Leczenie młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów

Wskazania do konsultacji z innymi specjalistami

• Konsultacja okulistyczna jest zalecana wszystkim pacjentom z uszkodzeniami stawów i pogorszeniem ostrości wzroku.
• Konsultacja endokrynologa wskazana jest w przypadku zespołu Cushinga i zaburzeń wzrostu.
• Konsultacja u laryngologa wskazana jest w przypadku obecności ognisk przewlekłego zapalenia w nosogardzieli.
• Konsultacja ze stomatologiem lub ortodontą jest zalecana w przypadku próchnicy, zaburzeń wzrostu szczęki, zębów i zgryzu.
• Konsultacja z lekarzem-fizjoterapeutą jest wskazana w przypadku dodatniej reakcji Mantoux i limfadenopatii.
• Konsultacja hematologa lub onkologa jest wskazana w przypadku bólu stawów, przewlekłego bólu stawów, ciężkiego stanu ogólnego przy współistniejącym zapaleniu nielicznych stawów, ciężkich objawów układowych z zaburzeniami hematologicznymi.
• Konsultacja u ortopedy wskazana jest w przypadku niewydolności funkcjonalnej stawów, zaburzeń przyrostu kości na długość, podwichnięć oraz w celu opracowania środków rehabilitacyjnych.
• Konsultacja genetyczna jest wskazana w przypadku licznych drobnych anomalii rozwojowych i zespołu dysplazji tkanki łącznej.

Wskazania do hospitalizacji

Wskazania do hospitalizacji przedstawiono poniżej:

• rozwój objawów układowych (gorączka, uszkodzenie serca i płuc);
• ciężkie zaostrzenie zespołu stawowego;
• dobór leków immunosupresyjnych;
• brak efektu w leczeniu ambulatoryjnym zaostrzeń;
• dodanie zakażenia współistniejącego;
• istnienie wątpliwości co do prawidłowości postawionej diagnozy;
• prowadzenie zabiegów rehabilitacyjnych w okresach zaostrzenia zespołu stawowego (szczególnie w przypadkach uszkodzeń stawów biodrowych).

Potwierdzenie rozpoznania i wybór taktyki leczenia przeprowadzane są w specjalistycznym oddziale reumatologii dziecięcej.

Cele leczenia młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów

• Hamowanie aktywności zapalnej i immunologicznej procesu.
• Łagodzenie objawów ogólnych i zespołu stawowego.
• Utrzymanie sprawności funkcjonalnej stawów.
• Zapobieganie lub spowalnianie niszczenia stawów i niepełnosprawności pacjenta.
• Osiągnięcie remisji.
• Poprawa jakości życia pacjentów.
• Minimalizowanie skutków ubocznych terapii.

Leczenie bez leków młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów

W okresach zaostrzenia młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów należy ograniczyć reżim ruchowy dziecka. Całkowite unieruchomienie stawów z zastosowaniem szyn jest przeciwwskazane, ponieważ przyczynia się do rozwoju przykurczów, zaniku mięśni, pogorszenia osteoporozy i szybkiego rozwoju zesztywnienia. Ćwiczenia fizyczne pomagają utrzymać funkcjonalną aktywność stawów. Przydatne są jazda na rowerze, pływanie i spacery. Niepożądane są bieganie, skakanie i aktywne gry. Zaleca się zachowanie prostej postawy podczas chodzenia i siedzenia oraz spanie na twardym materacu i cienkiej poduszce. Unikaj stresu psychoemocjonalnego i ekspozycji na słońce.

U pacjentów z zespołem Cushinga wskazane jest ograniczenie spożycia węglowodanów i tłuszczów, preferowana jest dieta białkowa. Zaleca się spożywanie produktów o wysokiej zawartości wapnia i witaminy D w celu zapobiegania osteoporozie.

Fizjoterapia jest najważniejszym elementem leczenia młodzieńczego zapalenia stawów. Codzienne ćwiczenia są niezbędne, aby zwiększyć zakres ruchu w stawach, wyeliminować przykurcze zgięciowe i przywrócić masę mięśniową. W przypadku uszkodzenia stawów biodrowych zaleca się zabiegi trakcyjne na dotkniętą kończynę po wstępnej konsultacji z ortopedą i chodzenie o kulach. W okresie rozwoju zapalenia stawu biodrowego i martwicy aseptycznej stawów biodrowych przeciwwskazane jest poruszanie się pacjenta bez kul. Fizjoterapię należy prowadzić zgodnie z indywidualnymi możliwościami pacjenta.

Stosuje się ortezy statyczne (szyny, longuety, wkładki) i sekcje dynamiczne (lekkie wyjmowane urządzenia). Ortezy statyczne wymagają okresowego unieruchomienia: należy je nosić lub zakładać w czasie wolnym i zdejmować w ciągu dnia, aby stymulować układ mięśniowy podczas ćwiczeń fizycznych, zajęć, terapii zajęciowej i toalety. W przypadku ciężkiej osteoporozy kręgosłupa piersiowego i lędźwiowego zaleca się noszenie gorsetu lub systemu odchylanego; w przypadku uszkodzeń stawów kręgosłupa szyjnego - podpórki pod głowę (miękkiej lub twardej).

Leczenie farmakologiczne młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów

W leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów stosuje się kilka grup leków: NLPZ, kortykosteroidy, leki immunosupresyjne i genetycznie modyfikowane środki biologiczne. Stosowanie NLPZ i glikokortykosteroidów pomaga szybko zmniejszyć ból i stan zapalny stawów, poprawić funkcjonowanie, ale nie zapobiega postępowi destrukcji stawów. Terapia immunosupresyjna i biologiczna zatrzymuje rozwój destrukcji i niepełnosprawności.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Leczenie układowego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów

W przypadku wystąpienia zagrażających życiu objawów układowych stosuje się terapię pulsacyjną metyloprednizolonem w dawce 10-15 mg/kg, a w razie konieczności 20-30 mg/kg na jedno podanie przez 3 kolejne dni.

Terapia pulsacyjna metyloprednizolonem jest łączona z podawaniem leków immunosupresyjnych. We wczesnym młodzieńczym zapaleniu stawów o początku układowym (czas trwania krótszy niż 2 lata) terapia pulsacyjna metotreksatem jest podawana w dawce 50 mg/m2 ^powierzchni ciała raz w tygodniu w postaci wlewów dożylnych przez 8 tygodni. Następnie metotreksat jest podawany podskórnie lub domięśniowo w dawce 20-25 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień. Z reguły ciężkie objawy układowe ustępują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia skojarzonego stosowania metotreksatu z metyloprednizolonem, dlatego większość pacjentów nie wymaga doustnego prednizolonu. Jeśli objawy układowe utrzymują się, wysokie wskaźniki laboratoryjne aktywności choroby po 4-tygodniowym cyklu leczenia, do terapii można dodać cyklosporynę w dawce 4,5-5,0 mg/kg na dobę doustnie.

Aby ograniczyć skutki uboczne metotreksatu, kwas foliowy należy podawać w dawce 1–5 mg w dni przerwy w przyjmowaniu leku.

W przypadku długotrwałego, ciągle nawracającego przebiegu choroby, uogólnionego zespołu stawowego, dużej aktywności, uzależnienia hormonalnego, po zakończeniu 8-tygodniowego cyklu terapii pulsacyjnej metotreksatem, natychmiast ^{przepisuje się} leczenie skojarzone metotreksatem w dawce 20-25 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień (podskórnie lub domięśniowo) i cyklosporyną w dawce 4,5-5 mg/kg na dobę.

W zapaleniu jelita grubego z martwicą aseptyczną lub bez niej stosuje się leczenie skojarzone: metotreksat w dawce 20-25 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień (podskórnie lub domięśniowo) i cyklosporyna w dawce 4,5-5,0 mg/kg na dobę.

Jeśli metotreksat w dawce 20-25 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień (podskórnie lub domięśniowo) przez 3 miesiące jest nieskuteczny, wskazane ^jest prowadzenie terapii skojarzonej metotreksatem i cyklosporyną. Metotreksat przepisuje się w dawce 20-25 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień (podskórnie lub domięśniowo), cyklosporynę - 4,5-5,0 mg/kg na dobę.

Jeśli standardowa terapia immunosupresyjna i kortykosteroidami jest nieskuteczna, wskazane jest leczenie lekiem biologicznym, rytuksymabem, które powinno być wykonywane w specjalistycznym oddziale reumatologii. Pojedyncza dawka leku wynosi 375 mg/m2 ^powierzchni ciała. Rytuksymab podaje się dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Zaleca się premedykację kortykosteroidami (metyloprednizolon w dawce 100 mg dożylnie), lekami przeciwbólowymi i lekami przeciwhistaminowymi (np. paracetamolem i difenhydraminą) na 30–60 minut przed każdą infuzją. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, rytuksymab podaje się za pomocą pompy infuzyjnej.

Jeżeli leczenie immunosupresyjne, pozajelitowe podawanie kortykosteroidów i leków biologicznych okaże się nieskuteczne, przepisuje się kortykosteroidy doustnie w dawce 0,2–0,5 mg/kg na dobę w skojarzeniu z powyższymi metodami leczenia.

Wskazaniem do stosowania normalnej ludzkiej immunoglobuliny jest obecność współistniejącej infekcji. Preferowane jest stosowanie immunoglobuliny zawierającej przeciwciała klasy IgG, IgA i IgM. Dawki i schemat podawania: 0,3-0,5 g/kg na cykl. Lek podaje się dożylnie codziennie, nie więcej niż 5 g na wlew. Jeśli jest to wskazane, normalną ludzką immunoglobulinę można stosować równolegle z terapią pulsacyjną metyloprednizolonem i metotreksatem lub bezpośrednio po niej.

Wskazania do wdrożenia terapii przeciwbakteryjnej: zakażenie bakteryjne, posocznica, ogólna reakcja zapalna (gorączka, leukocytoza z przesunięciem neutrofilowym wzoru leukocytarnego w lewo, niewydolność wielonarządowa), której towarzyszy wątpliwa (0,5-2 ng/ml) lub dodatnia (>2 ng/ml) wartość odczynu prokalcytoninowego nawet bez potwierdzonego metodami bakteriologicznymi i/lub serologicznymi ogniska zakażenia.

Konieczne jest przepisywanie leków o szerokim spektrum działania (aminoglikozydy trzeciej i czwartej generacji, cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji, karbapenemy itp.). W przypadku oczywistych objawów sepsy wskazane jest łączne stosowanie 2-3 antybiotyków z różnych grup w celu zahamowania aktywności flory Gram-dodatniej, Gram-ujemnej, beztlenowej i grzybiczej.

Leki podaje się dożylnie lub domięśniowo. Czas trwania kuracji wynosi 7-14 dni. W razie potrzeby antybiotyki są zastępowane, a kuracja wydłużana.

Wskazaniami do podawania leków przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych i aktywatorów fibrynolizy są zmiany w koagulogramie wskazujące na tendencję do zakrzepicy lub koagulopatii ze zużycia.

Celem terapii jest korekta parametrów układu hemostazy naczyniowo-płytkowego.

Należy przepisać leczenie skojarzone lekami przeciwzakrzepowymi (heparyna sodowa lub nadroparyna wapniowa), lekami przeciwpłytkowymi (pentoksyfilina, dipirydamol) i aktywatorami fibrynolizy (kwas nikotynowy).

Heparynę sodową podaje się dożylnie lub podskórnie (4 razy dziennie) w dawce 100–150 U/kg pod kontrolą wartości APTT. Nadroparynę wapniową podaje się podskórnie raz dziennie w dawce 80–150 U anty-Xa/kg. Czas trwania leczenia bezpośrednimi antykoagulantami wynosi 21–24 dni, po czym następuje podawanie pośrednich antykoagulantów (warfaryny).

Pentoksyfilinę podaje się dożylnie w dawce 20 mg/kg, 2 razy dziennie przez 21–30 dni.

Dipirydamol przepisuje się doustnie w dawce 5-7 mg/kg na dobę, podzielonej na 4 dawki. Czas trwania podawania wynosi co najmniej 3 miesiące.

Kwas nikotynowy podaje się dożylnie w dawce dobowej 5-10 mg, w 2 dawkach podzielonych.

Kolejność podawania leków w terapii infuzyjnej:

• metyloprednizolon rozpuszcza się w 200 ml 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu (czas podawania 30-40 minut);
• antybiotyki podaje się według ogólnie przyjętych zasad dla każdego leku;
• leczenie objawowe (detoksykacyjne, kardiotropowe) w zależności od wskazań;
• pentoksyfilinę rozpuszcza się w 0,9% roztworze chlorku sodu (dawkę dobową dzieli się na 2 dawki);
• normalną immunoglobulinę ludzką podaje się dożylnie zgodnie z instrukcją stosowania;
• heparynę sodową podaje się dożylnie (całą dobę) lub podskórnie 4 razy na dobę, wstrzyknięcia podskórne nadroparyny wapniowej podaje się raz na dobę;
• Kwas nikotynowy w dawce dobowej 5-10 mg rozpuszcza się w 0,9% roztworze chlorku sodu i podaje dożylnie 2 razy dziennie.

W przypadku dużego wysięku w stawach wykonuje się dostawowe iniekcje kortykosteroidów (metyloprednizolonu, betametazonu, triamcynolonu).

Dawki glikokortykoidów do podawania dostawowego

Stawy	Lek i jego dawkowanie
Duży (kolano, ramię, kostka)	Metyprednizolon (1,0 ml - 40 mg); betametazon (1,0 ml - 7 mg)
Środek (łokieć, nadgarstek)	Metyloprednizolon (0,5-0,7 ml - 20-28 mg); betametazon (0,5-0,7 ml - 3,5-4,9 mg)
Małe (międzypaliczkowe, śródręczno-paliczkowe)	Metyloprednizolon (0,1-0,2 ml - 4-8 mg); betametazon (0,1-0,2 ml - 0,7-1,4 mg)

Wskazania do stosowania miejscowej terapii glikokortykosteroidami w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów

Wskazania i warunki stosowania	Warunki przepisywania metyloprednizolonu	Warunki przepisywania betametazonu
Zapalenie błony maziowej z przewagą wysięku	Małe, średnie, duże stawy	Zapalenie stawów dużych i średnich; zapalenie ścięgien i pochwy; zapalenie kaletki maziowej
Zapalenie błony maziowej i objawy ogólne	Limfadenopatia, hepatosplenomegalia, niska gorączka, wysypka	Gorączka, gorączka gorączkowa, wysypka, zapalenie serca, zapalenie wielosurowicze
Zapalenie błony maziowej, zespół Cushinga przy równoczesnym leczeniu prednizolonem	Wskazany (nie zwiększa niewydolności nadnerczy)	Niepożądane (zwiększa niewydolność nadnerczy)
Typ konstytucji	Wyświetlane dla wszystkich typów konstytucji	Nie zaleca się w przypadku konstytucji limfatyczno-hipoplastycznej
Zespół bólu stawów z przewagą proliferacji	Wskazane (nie powoduje zaniku tkanek miękkich)	Niepożądane (powoduje zanik tkanek miękkich)

Spośród NLPZ diklofenak najczęściej stosuje się w dawce 2-3 mg/kg na dobę. W przypadku ciężkich objawów ogólnoustrojowych należy unikać NLPZ, ponieważ mogą one wywołać rozwój zespołu aktywacji makrofagów.

Dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowane w praktyce reumatologii dziecięcej

Przygotowanie	Dawka, mg/kg na dzień	Maksymalna dawka, mg/dzień	Liczba przyjęć
Diklofenak	2-3	100	2-3
Indometacyna	1-2	100	2-3
Naproksen	15-20	750	2
Piroksykam	0,3-0,6	20	2
Kwas acetylosalicylowy	75-90	4000	3-4
Ibuprofen	35-40	800-1200	2-4
Nimesulid	5	250	2-3
Meloksykam	0,3-0,5	15	1
Sulindak	4-6	300	2-3
Tolmetin	25-30	1200	2-3
Surgam	-	450	1-4
Flugalina	4	200	2-4

Leczenie objawowe polega na podawaniu leków normalizujących pracę układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, leków przeciwnadciśnieniowych itp.

Leczenie młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów (seropozytywnego i seronegatywnego)

Spośród NLPZ preferowanym zastosowaniem jest diklofenak w dawce 2-3 mg/kg, selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 - nimesulid w dawce 5-10 mg/kg na dobę, meloksykam u dzieci powyżej 12 roku życia w dawce 7,5-15 mg na dobę.

Dostawowe podanie PS wykonuje się w przypadku znacznego wysięku w stawach.

Leczenie immunosupresyjne: wskazane jest wczesne podanie metotreksatu (w ciągu pierwszych 3 miesięcy choroby) w dawce 12-15 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień, podskórnie lub domięśniowo.

Jeżeli metotreksat stosowany w zalecanej dawce przez okres 3–6 miesięcy nie jest wystarczająco skuteczny, wskazane jest zwiększenie jego dawki do 20–25 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień, jeżeli jest dobrze tolerowany.

Jeśli wysoka dawka metotreksatu jest nieskuteczna przez 3-6 miesięcy i/lub pojawią się działania niepożądane, stosuje się skojarzone leczenie immunosupresyjne leflunomidem. Leflunomid przepisuje się według następującego schematu:

• dla dzieci o masie ciała >30 kg - 100 mg raz na dobę przez 3 dni, następnie w dawce 20 mg raz na dobę;
• dla dzieci o masie ciała <30 kg - 50 mg na dobę przez 3 dni, następnie nie więcej niż 10 mg na dobę.

Leczenie leflunomidem można stosować bez dawki nasycającej podawanej przez 3 dni w dawce 0,6 mg/kg na dobę, a także w monoterapii leflunomidem w przypadku nietolerancji metotreksatu i wystąpienia działań niepożądanych.

Jeśli terapia skojarzona jest nieskuteczna przez 3-6 miesięcy, wskazane jest zastosowanie leku biologicznego - infliksymabu. Lek podaje się dożylnie według następującego schematu: 0, 2, 6 tydzień, a następnie co 8 tygodni w dawce 3-20 mg/kg na podanie. Średnia skuteczna dawka infliksymabu wynosi 6 mg/kg. W przypadku niewystarczającej skuteczności infliksimab można podawać według powyższego schematu, ale dawkę leku można zwiększyć i/lub odstęp między wlewami można skrócić do 4-5 tygodni. Leczenie infliksimabem prowadzi się w skojarzeniu z metotreksatem w dawce 7,5-15 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień.

Jeżeli leczenie immunosupresyjne i biologiczne okaże się nieskuteczne, możliwe jest pozajelitowe podawanie kortykosteroidów doustnie w dawce nie większej niż 0,25 mg/kg na dobę w skojarzeniu z metodami leczenia wymienionymi powyżej.

Leczenie młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów nieligostawowych (niestawowych).

Spośród NLPZ preferowanym zastosowaniem jest diklofenak w dawce 2-3 mg/kg, selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 - nimesulid w dawce 5-10 mg/kg na dobę, meloksykam u dzieci powyżej 12 roku życia w dawce 7,5-15 mg na dobę.

W przypadku dużego wysięku w stawach podaje się dostawowe iniekcje kortykosteroidów: metyloprednizolonu, betametazonu, triamcynolonu.

Leczenie immunosupresyjne zależy od podtypu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów obejmującego niewiele stawów.

W przypadku podtypu o wczesnym początku zaleca się wczesne podanie metotreksatu (w ciągu pierwszych 3 miesięcy choroby) w dawce 7,5–10 mg/m2 ^{powierzchni ciała na tydzień.}

Jeżeli standardowe dawki metotreksatu okażą się nieskuteczne, można zwiększyć jego dawkę do 15 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień lub przepisać infliksimab w skojarzeniu z metotreksatem według schematu opisanego powyżej.

W przypadku wystąpienia zapalenia błony naczyniowej oka wskazane jest stosowanie cyklosporyny w dawce 3,5-5 mg/kg na dobę.

W przypadku utrzymywania się aktywności zespołu stawowego i rozwoju remisji zapalenia błony naczyniowej oka na tle leczenia cyklosporyną wskazane jest zastosowanie skojarzonej terapii immunosupresyjnej metotreksatem i cyklosporyną. Metotreksat przepisuje się w dawce 10-15 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień (podskórnie lub domięśniowo), cyklosporynę - 4,5-5,0 mg/kg na dobę.

Jeśli terapia skojarzona jest nieskuteczna, a zapalenie błony naczyniowej oka jest wysoce aktywne, wskazany jest infliksimab plus metotreksat lub cyklosporyna. Infliksimab podaje się dożylnie według następującego schematu: w 0, 2, 6 tygodniu, a następnie co 8 tygodni w dawce 3-20 mg/kg na podanie. Średnia skuteczna dawka infliksymabu wynosi 6 mg/kg. Jeśli jest nieskuteczna, infliksimab można kontynuować według powyższego schematu, ale dawkę leku można zwiększyć i/lub odstęp między wlewami można skrócić do 4-5 tygodni. Leczenie infliksimabem wykonuje się w skojarzeniu z metotreksatem w dawce 7,5-15 mg/m2 ^powierzchni ciała na tydzień lub cyklosporyną w dawce 4,5 mg/kg.

W podtypie o późnym początku wskazane jest wczesne podanie (w ciągu pierwszych 3 miesięcy choroby) sulfasalazyny w dawce 30-40 mg/kg na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 125-250 mg na dobę (w zależności od masy ciała dziecka). Dawkę sulfasalazyny zwiększa się do obliczonej dawki o 125 mg raz na 5-7 dni pod kontrolą parametrów klinicznych i laboratoryjnych (kliniczne badanie krwi, poziom mocznika, kreatynina, aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi).

Jeżeli sulfasalazyna jest nieskuteczna, stosuje się terapię lekiem biologicznym – infliksimabem, która trwa od 3 do 6 miesięcy.

W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka stosuje się krople z deksametazonem i betametazonem, miejscowo, podspojówkowo i pozagałkowo, a także krople z lekami przeciwzapalnymi i rozszerzającymi źrenice (leczenie zapalenia błony naczyniowej oka powinien prowadzić okulista).

Leczenie operacyjne młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów

Główne rodzaje leczenia chirurgicznego to wymiana stawu, tenotomia i kapsulotomia.

Wskazania do leczenia operacyjnego młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów:

• poważne deformacje stawów, znaczne ograniczenie ruchomości stawów;
• ankyloza stawów (wykonywane są protezy stawów);
• rozwój martwicy aseptycznej główek kości udowych (wykonywane są zabiegi endoprotezoplastyki stawu biodrowego);
• poważne przykurcze stawów niereagujące na leki i zachowawcze leczenie ortopedyczne (wykonywane są tenotomie i kapsulotomie).