Leki i wątroba

Interakcję pomiędzy lekami a wątrobą można podzielić na trzy aspekty:

1. wpływ choroby wątroby na metabolizm leków,
2. toksyczne działanie leków na wątrobę i
3. metabolizm leków w wątrobie. Liczba możliwych interakcji jest ogromna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wpływ choroby wątroby na metabolizm leków

Choroba wątroby może mieć złożony wpływ na eliminację, biotransformację i farmakokinetykę leków. Efekty te obejmują szereg czynników patogenetycznych: wchłanianie jelitowe, wiązanie białek osocza, szybkość eliminacji wątrobowej, wewnątrzwątrobowy przepływ krwi i przetokę wrotno-systemową, wydzielanie żółci, krążenie wątrobowo-jelitowe i klirens nerkowy. Ostateczny efekt leku jest nieprzewidywalny i nie koreluje z charakterem uszkodzenia wątroby, jego ciężkością ani wynikami badań laboratoryjnych wątroby. Dlatego nie ma ogólnych zasad regulujących zmiany dawkowania leków u pacjentów z chorobą wątroby.

Efekt kliniczny może być zmieniony niezależnie od biodostępności leku, zwłaszcza w przypadku przewlekłej choroby wątroby; na przykład wrażliwość mózgu na opiaty i środki uspokajające jest często zwiększona u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby; w związku z tym stosunkowo niskie dawki tych leków mogą przyspieszyć rozwój encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby. Mechanizm tego efektu może wynikać ze zmian w receptorach leku w mózgu.

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami

Mechanizmy leżące u podstaw uszkodzenia wątroby wywołanego lekami są złożone i często słabo poznane. Niektóre leki są bezpośrednio toksyczne, często powodują toksyczne efekty, zaczynają działać w ciągu kilku godzin od podania i mają toksyczność zależną od dawki. Inne leki rzadko powodują problemy i tylko u podatnych osób; uszkodzenie wątroby zwykle występuje w ciągu kilku tygodni od podania, ale czasami może być opóźnione o kilka miesięcy. Te uszkodzenia są niezależne od dawkowania. Takie reakcje rzadko mają charakter alergiczny; są one dokładniej uważane za idiosynkratyczne. Rozróżnienie między toksycznością bezpośrednią a idiosynkrazją może nie zawsze być jasne; na przykład niektóre leki, których toksyczne efekty są początkowo przypisywane nadwrażliwości, mogą uszkadzać błony komórkowe poprzez bezpośrednie toksyczne działanie pośrednich metabolitów.

Chociaż obecnie nie ma systemu klasyfikacji uszkodzeń wątroby wywołanych lekami, można wyróżnić ostre reakcje (martwicę hepatocytów), cholestazę (z zapaleniem lub bez) i reakcje mieszane. Niektóre leki mogą powodować przewlekłe uszkodzenia, które w rzadkich przypadkach prowadzą do wzrostu guza.

Typowe reakcje na leki hepatotoksyczne

Przygotowanie	Reakcja
Paracetamol	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna; toksyczność przewlekła
Allopurynol	Różne ostre reakcje
Muchomor biały (Amanita)	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna
Kwas aminosalicylowy	Różne ostre reakcje
Amiodaron	Toksyczność przewlekła
Antybiotyki	Różne ostre reakcje
Leki przeciwnowotworowe	Mieszane ostre reakcje
Pochodne arsenu	Toksyczność przewlekła
Aspiryna	Różne ostre reakcje
Steroidy C-17-alkilowane	Ostra cholestaza, typ steroidowy
Chloropropamid	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Diklofenak	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna
Estolan erytromycyny	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Halotan (środek znieczulający)	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna
Leki przeciwnowotworowe na wątrobę do podawania dotętniczego	Toksyczność przewlekła
Inhibitory reduktazy HMGCoA	Różne ostre reakcje
Węglowodory	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna
Indometacyna	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna
Żelazo	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna
Izoniazyd	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna; toksyczność przewlekła
Metotreksat	Toksyczność przewlekła
Metylodopa	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna; toksyczność przewlekła
Metylotestosteron	Ostra cholestaza, typ steroidowy
Inhibitory monoaminooksydazy	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna; toksyczność przewlekła
Kwas nikotynowy	Toksyczność przewlekła
Nitrofurantoina	Toksyczność przewlekła
Fenotiazyny (np. chloropromazyna)	Ostra cholestaza, typ fenotiazynowy; toksyczność przewlekła
Fenylbutazon	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Fenytoina	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna
Fosfor	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna
Propylotiouracyl	Ostra idiosynkratyczna toksyczność hepatocytarna
Chinidyna	Mieszane ostre reakcje
Sulfonamidy	Mieszane ostre reakcje
Tetracyklina, duże dawki IV	Ostra bezpośrednia toksyczność hepatocytarna
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne	Ostra cholestaza typu fenotiazynowego
Walproinian	Różne ostre reakcje
Witamina A	Toksyczność przewlekła
Środki antykoncepcyjne doustne	Ostra cholestaza, typ steroidowy

Martwica komórek wątroby

Zgodnie z mechanizmem rozwoju martwica hepatocytów może być związana z bezpośrednim działaniem toksycznym i idiosynkrazją, chociaż to rozróżnienie jest nieco sztuczne. Głównym objawem jest wzrost poziomu aminotransferaz, często do ekstremalnie wysokich wartości. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną martwicą hepatocytów mogą rozwinąć się kliniczne objawy zapalenia wątroby (np. żółtaczka, złe samopoczucie). Ciężka martwica może wystąpić jako piorunujące zapalenie wątroby (np. niewydolność wątroby, encefalopatia wrotno-systemowa).

Toksyczność bezpośrednia. Większość leków o bezpośrednim działaniu hepatotoksycznym powoduje martwicę wątroby zależną od dawki; inne narządy (np. nerki) są często również dotknięte.

Bezpośredniej hepatotoksyczności leków na receptę można zapobiec lub ją zminimalizować, ściśle przestrzegając zaleceń dotyczących maksymalnej dawki i monitorując stan pacjenta. Zatrucie bezpośrednimi hepatotoksynami (np. paracetamolem, preparatami żelaza, muchomorem sromotnikowym) często powoduje zapalenie żołądka i jelit w ciągu kilku godzin. Jednak uszkodzenie wątroby może nie ujawnić się aż do 1-4 dni później. Używanie kokainy czasami powoduje ostrą martwicę komórek wątroby, prawdopodobnie z powodu rozwoju niedokrwienia komórek wątroby.

Idiosynkrazja. Leki mogą powodować ostrą martwicę hepatocytów, którą trudno odróżnić od wirusowego zapalenia wątroby, nawet histologicznie. Mechanizmy jej rozwoju nie są do końca jasne i prawdopodobnie różnią się w zależności od leku. Izoniazyd i halotan zostały zbadane najdokładniej.

Mechanizm rzadkiego zapalenia wątroby wywołanego halotanem jest niejasny, ale może obejmować powstawanie reaktywnych produktów pośrednich, niedotlenienie komórkowe, peroksydację lipidów i uszkodzenia autoimmunologiczne. Czynniki ryzyka obejmują otyłość (prawdopodobnie z powodu odkładania się metabolitów halotanu w tkance tłuszczowej) i powtarzane znieczulenia przez stosunkowo krótkie okresy czasu. Zapalenie wątroby zwykle rozwija się kilka dni (do 2 tygodni) po podaniu leku, objawia się gorączką i często jest ciężkie. Czasami obserwuje się eozynofilię lub wysypkę skórną. Współczynniki śmiertelności sięgają 20-40%, jeśli rozwinie się ciężka żółtaczka, ale osoby, które przeżyły, zwykle całkowicie wracają do zdrowia. Metoksyfluran i enfluran, środki znieczulające podobne do halotanu, mogą powodować ten sam zespół.

Cholestaza

Wiele leków wywołuje przede wszystkim reakcję cholestatyczną. Patogeneza nie jest w pełni poznana, ale przynajmniej klinicznie i histologicznie rozróżnia się dwie formy cholestazy - fenotiazynową i sterydową. Badanie diagnostyczne zwykle obejmuje nieinwazyjne badanie instrumentalne w celu wykluczenia niedrożności dróg żółciowych. Dalsze badanie (np. cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego, ERCP, biopsja wątroby) jest konieczne tylko wtedy, gdy cholestaza utrzymuje się pomimo odstawienia leku.

Cholestaza typu fenotiazynowego jest reakcją zapalną okołowrotną. Mechanizmy immunologiczne są wspierane przez zmiany takie jak okresowa eozynofilia lub inne objawy nadwrażliwości, ale możliwe jest również toksyczne uszkodzenie przewodów wątrobowych. Ten typ cholestazy występuje u około 1% pacjentów przyjmujących chloropromazynę i rzadziej inne fenotiazyny. Cholestaza jest zwykle ostra i towarzyszy jej gorączka oraz wysoki poziom aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej. Diagnostyka różnicowa cholestazy i niedrożności zewnątrzwątrobowej może być trudna, nawet na podstawie biopsji wątroby. Odstawienie leku zwykle prowadzi do całkowitego ustąpienia procesu, chociaż w rzadkich przypadkach możliwy jest postęp przewlekłej cholestazy z włóknieniem. Cholestaza o podobnych objawach klinicznych jest wywoływana przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, chloropropamid, fenylobutazon, estolat erytromycyny i wiele innych; Jednakże możliwość wystąpienia przewlekłego uszkodzenia wątroby nie została w pełni potwierdzona.

Cholestaza typu steroidowego wynika ze wzmocnienia fizjologicznego działania hormonów płciowych na wytwarzanie żółci, a nie z wrażliwości immunologicznej lub cytotoksycznego wpływu na błony komórkowe. Mogą być zaangażowane uszkodzenia przewodów wydalniczych, dysfunkcja mikrofilamentów, zmieniona płynność błony i czynniki genetyczne. Zapalenie wątrobowokomórkowe może być łagodne lub nieobecne. Częstość występowania różni się w zależności od kraju, ale wynosi średnio 1–2% u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne. Początek cholestazy jest stopniowy i bezobjawowy. Poziomy fosfatazy alkalicznej są podwyższone, ale poziomy aminotransferaz zwykle nie są bardzo wysokie, a biopsja wątroby wykazuje tylko centralny zastój żółci z niewielkim udziałem wrotnym lub hepatocytarnym. W większości przypadków całkowite odwrócenie cholestazy następuje po odstawieniu leku, ale możliwy jest dłuższy przebieg.

Cholestaza w ciąży jest ściśle związana z cholestazą wywołaną sterydami. U kobiet z cholestazą w ciąży może rozwinąć się cholestaza podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i odwrotnie.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Różne ostre reakcje

Niektóre leki powodują mieszane formy dysfunkcji wątroby, reakcje ziarniniakowe (np. chinidyna, allopurinol, sulfonamidy) lub różne rodzaje uszkodzeń wątroby, które są trudne do sklasyfikowania. Inhibitory reduktazy HMGCoA (statyny) powodują subkliniczne podwyższenie aminotransferaz u 1% do 2% pacjentów, chociaż klinicznie istotne uszkodzenie wątroby jest rzadkie. Wiele środków przeciwnowotworowych również powoduje uszkodzenie wątroby; mechanizmy uszkodzenia wątroby są różne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Przewlekłe choroby wątroby

Niektóre leki mogą powodować przewlekłą chorobę wątroby. Izoniazyd, metylodopa i nitrofurantoina mogą powodować przewlekłe zapalenie wątroby. W przypadku braku włóknienia zwykle następuje odwrócenie. Choroba może rozpocząć się ostro lub podstępnie. Może przejść w marskość wątroby. Rzadko, obraz histologiczny podobny do przewlekłego zapalenia wątroby ze stwardnieniem odnotowano u pacjentów przyjmujących paracetamol przez długi czas w małych dawkach, np. 3 g dziennie, chociaż zwykle stosuje się większe dawki. Osoby nadużywające alkoholu są bardziej podatne na przewlekłą chorobę wątroby, której możliwość należy wziąć pod uwagę, gdy nietypowo wysokie poziomy aminotransferaz, zwłaszcza AST, są wykrywane przypadkowo (podniesione do ponad 300 IU w obecności samego alkoholowego zapalenia wątroby). Amiodaron czasami powoduje przewlekłą chorobę wątroby z ciałami Mallory'ego i cechami histologicznymi przypominającymi alkoholową chorobę wątroby; patogeneza opiera się na fosfolipidozie błon komórkowych.

Zespół przypominający stwardniające zapalenie dróg żółciowych może rozwinąć się w wyniku wewnątrztętniczej chemioterapii wątrobowej, zwłaszcza z zastosowaniem floksurydyny. U pacjentów otrzymujących długotrwale metotreksat (zwykle w przypadku łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów) może podstępnie rozwinąć się postępujące włóknienie wątroby, szczególnie w przypadku nadużywania alkoholu lub codziennego podawania leków; badania czynności wątroby są często bez nieprawidłowości i konieczna jest biopsja wątroby. Chociaż włóknienie wywołane metotreksatem rzadko jest klinicznie widoczne, większość autorów zaleca biopsję wątroby, gdy całkowita dawka leku osiągnie 1,5–2 g, a czasami po zakończeniu leczenia pierwotnego schorzenia. Niemarskościowe włóknienie wątroby, które może prowadzić do nadciśnienia wrotnego, może być wynikiem stosowania leków zawierających arsen, nadmiernych dawek witaminy A (np. ponad 15 000 IU/dzień przez kilka miesięcy) lub niacyny. Uważa się, że w wielu krajach tropikalnych i subtropikalnych przewlekła choroba wątroby i rak wątrobowokomórkowy są spowodowane spożywaniem żywności zawierającej aflatoksyny.

Oprócz powodowania cholestazy, doustne środki antykoncepcyjne mogą również czasami powodować powstawanie łagodnych gruczolaków wątroby; bardzo rzadko występuje rak wątrobowokomórkowy. Gruczolaki są zwykle subkliniczne, ale mogą być powikłane nagłym pęknięciem wewnątrzotrzewnowym i krwawieniem, wymagającym pilnej laparotomii. Większość gruczolaków jest bezobjawowa i jest diagnozowana przypadkowo podczas badania instrumentalnego. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne powodują nadkrzepliwość, zwiększają ryzyko zakrzepicy żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego). Stosowanie tych leków zwiększa również ryzyko kamieni żółciowych, ponieważ zwiększa się litogeniczność żółci.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnostyka i leczenie wpływu leków na wątrobę

Hepatotoksyczność polekowa może być podejrzewana, jeśli u pacjenta występują nietypowe objawy kliniczne choroby wątroby (np. mieszane lub nietypowe objawy cholestazy i zapalenia wątroby); jeśli zapalenie wątroby lub cholestaza występują, gdy wykluczono przyczyny leżące u podłoża; jeśli pacjent jest leczony lekiem, o którym wiadomo, że jest hepatotoksyczny, nawet przy braku objawów lub oznak; lub jeśli biopsja wątroby ujawnia zmiany histologiczne sugerujące etiologię polekową. Rozwój żółtaczki hemolitycznej polekowej może wskazywać na hepatotoksyczność, ale w takich przypadkach występuje hiperbilirubinemia z powodu pośredniej bilirubiny, a inne testy czynności wątroby są prawidłowe.

Żadne testy diagnostyczne nie mogą potwierdzić, że uszkodzenie wątroby jest spowodowane przez lek. Diagnoza wymaga wykluczenia innych możliwych przyczyn (np. badania instrumentalnego w celu wykluczenia niedrożności dróg żółciowych w przypadku objawów cholestazy; diagnostyki serologicznej w przypadku zapalenia wątroby) i związku czasowego między przyjmowaniem leku a rozwojem hepatotoksyczności. Nawrót objawów klinicznych hepatotoksyczności po wznowieniu przyjmowania leku jest najważniejszym potwierdzeniem, ale ze względu na ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby lek zazwyczaj nie jest ponownie podawany, gdy podejrzewa się hepatotoksyczność. Czasami konieczna jest biopsja w celu wykluczenia innych uleczalnych schorzeń. Jeśli diagnoza pozostaje niejasna po badaniu, lek można odstawić, co ułatwi diagnozę i zapewni efekt terapeutyczny.

W przypadku niektórych leków, które są bezpośrednio hepatotoksyczne (np. paracetamol), można zmierzyć poziom leku we krwi, aby ocenić prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby. Jednak jeśli testy nie zostaną wykonane szybko, poziom leku może być niski. Liczne produkty ziołowe dostępne bez recepty są powiązane z toksycznością wątroby; u pacjentów z niewyjaśnionym uszkodzeniem wątroby należy uzyskać historię stosowania takich leków.

Leczenie polekowego uszkodzenia wątroby polega głównie na odstawieniu leku i zastosowaniu środków podtrzymujących.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]