Zaburzenia metabolizmu metioniny

Szereg defektów metabolizmu metioniny prowadzi do kumulacji homocysteiny (i jej dimeru, homocystyny), czego skutkiem ubocznym jest skłonność do zakrzepicy, zwichnięcia soczewki oraz zaburzeń układu nerwowego i szkieletowego.

Homocysteina jest pośrednim metabolitem metioniny; jest albo remetylowana, tworząc metioninę, albo łączona z seryną w kaskadzie transsulfuracji, tworząc cystationinę, a następnie cysteinę. Cysteina jest następnie metabolizowana do siarczynu, tauryny i glutationu. Różne defekty remetylacji lub transsulfuracji mogą prowadzić do akumulacji homocysteiny, która jest przyczyną choroby.

Pierwszym krokiem w metabolizmie metioniny jest jej konwersja do adenozylometioniny; wymaga to enzymu adenozylotransferazy metioninowej. Niedobór tego enzymu powoduje podwyższony poziom metioniny, który nie ma znaczenia klinicznego, poza tym, że powoduje fałszywie dodatnie wyniki badań przesiewowych noworodków na homocystynurię.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Klasyczna homocystynuria

Homocystynuria to choroba wynikająca z niedoboru beta-syntetazy cystationiny, która katalizuje powstawanie cystationu z homocysteiny i seryny, i jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Homocysteina kumuluje się i tworzy dimery, tworząc disiarczek homocysteiny, który jest wydalany z moczem. Ponieważ remetylacja nie jest upośledzona, część dodatkowej homocysteiny jest przekształcana w metioninę, która gromadzi się we krwi. Nadmiar homocysteiny predysponuje do zakrzepicy i ma negatywny wpływ na tkankę łączną (prawdopodobnie poprzez działanie na fibrylinę), zwłaszcza na oczy i szkielet; negatywny wpływ na układ nerwowy może wynikać z zakrzepicy i bezpośredniego narażenia.

Tętnicza i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może wystąpić w każdym wieku. Wiele osób cierpi na ektopię soczewki (podwichnięcie soczewki), upośledzenie umysłowe i osteoporozę. Pacjenci mogą mieć fenotyp podobny do zespołu Marfana, mimo że zazwyczaj nie są wysocy.

Diagnozę stawia się na podstawie badania przesiewowego noworodków w kierunku podwyższonego stężenia metioniny w surowicy; podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu potwierdza rozpoznanie. Stosuje się również testy enzymatyczne w fibroblastach skóry. Leczenie obejmuje dietę niskometioninową plus dużą dawkę pirydoksyny (kofaktora syntetazy cystationiny) 100–500 mg doustnie raz dziennie. Ponieważ około połowa pacjentów reaguje na dużą dawkę samej pirydoksyny, niektórzy lekarze nie ograniczają metioniny u tych pacjentów. Betaina (trimetyloglicyna), która nasila remetylację, może również pomóc obniżyć stężenie homocysteiny; dawka wynosi 100–120 mg/kg doustnie dwa razy dziennie. Podaje się również kwas foliowy 500–1000 mcg raz dziennie. Rozwój intelektualny jest prawidłowy lub prawie prawidłowy, gdy leczenie rozpoczyna się wcześnie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inne formy homocystynurii

Różne defekty w procesie remetylacji mogą prowadzić do homocystynurii. Defekty obejmują niedobory syntazy metioninowej (MS) i reduktazy MC (MCP), niewystarczające spożycie metylokobalaminy i adenozylokobalaminy oraz niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR, która jest wymagana do utworzenia 5-metylenotetrahydrofolianu, który jest niezbędny do działania syntazy metioninowej). Ponieważ metionina nie jest podwyższona w tych formach homocystynurii, nie są one wykrywane w badaniach przesiewowych noworodków.

Objawy są podobne do objawów innych form homocystynurii. Ponadto MS i niedobór MCP są związane z upośledzeniem neurologicznym i niedokrwistością megaloblastyczną. Objawy kliniczne niedoboru MTHFR są różne, obejmują upośledzenie umysłowe, psychozę, osłabienie, ataksję i spastyczność.

Rozpoznanie MS i niedoboru MSR sugeruje obecność homocystynurii i niedokrwistości megaloblastycznej i potwierdza się je badaniem DNA. W przypadku defektów kobalaminy stwierdza się niedokrwistość międzyregionalną i kwasicę metylomalonową. Niedobór MTHFR diagnozuje się badaniem DNA.

Leczenie zastępcze prowadzi się za pomocą hydroksykobalaminy 1 mg domięśniowo raz na dobę (u chorych z defektem SM, MCP i kobalaminy) oraz kwasu foliowego w dawkach jak w klasycznej homocystynurii.

Cystationinuria

Choroba ta jest spowodowana niedoborem cystationazy, która przekształca cystationinę w cystynę. Nagromadzenie cystationiny prowadzi do zwiększonego wydalania z moczem, ale nie występują żadne objawy kliniczne.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Niedobór oksydazy siarczynowej

Oksydaza siarczynowa przekształca siarczyn w siarczan w ostatnim etapie degradacji cysteiny i metioniny; wymaga to kofaktora molibdenu. Niedobór enzymu lub kofaktora powoduje podobne objawy kliniczne; oba są dziedziczone autosomalnie recesywnie. W najcięższych postaciach objawy kliniczne rozwijają się w okresie noworodkowym i obejmują drgawki, hipotonię i mioklonie, prowadzące do wczesnej śmierci. U pacjentów z łagodniejszymi postaciami mogą rozwinąć się objawy kliniczne przypominające mózgowe porażenie dziecięce i mogą występować ruchy pląsawicze. Diagnozę sugeruje podwyższony poziom siarczynu w moczu i potwierdza się ją poprzez pomiar poziomu enzymu w fibroblastach i poziomu kofaktora w tkance wątroby. Leczenie jest wspomagające.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]