Metaboliczne zaburzenia metabolizmu

Szereg wad metabolizmu metioniny prowadzi do akumulacji homocysteiny (i jego dimeru homocystine), co ma negatywne skutki, w tym skłonność do zakrzepicy, przemieszczenie soczewki i zaburzeń układu nerwowego i kośćca.

Homocysteina jest pośrednim metabolitem metioniny; jest albo ponownie metylowany, aby utworzyć metioninę, albo łączy się z seryną w kaskadzie reakcji transsulfuracji, tworząc cystationinę, a następnie cysteinę. Cysteina jest następnie metabolizowana do siarczynu, tauryny i glutationu. Różne defekty remetylacji lub transsulfuracji mogą prowadzić do akumulacji homocysteiny, co prowadzi do choroby.

Pierwszym krokiem w metabolizmie metioniny jest jej konwersja do adenozylometioniny; w tym celu wymagany jest enzym enzymatyczny oksydazy metionowej. Niedobór tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu metioniny, który nie ma znaczenia klinicznego, z tym wyjątkiem, że prowadzi do fałszywie dodatnich wyników w badaniach przesiewowych noworodków pod kątem homocystynurii.

[1], [2], [3], [4], [5],

Klasyczna homocystynuria

Homocystynuria - choroba jest konsekwencją deficytu cystationiny-beta-syntazy, która katalizuje tworzenie się tsistationa z homocysteiny i seryny jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny sposób. Homocysteina gromadzi się i dimeryzuje tworząc dwusiarczek homocysteiny, wydalany z moczem. Ponieważ remylacja nie jest zakłócona, część dodatkowej homocysteiny ulega konwersji do metioniny, która gromadzi się we krwi. Nadmiar homocysteiny predysponuje do zakrzepicy i ma negatywny wpływ na tkankę łączną (prawdopodobnie działając na fibrylinę), szczególnie na oczy i szkielet; Negatywny wpływ na układ nerwowy może być skutkiem zakrzepicy i bezpośredniego narażenia.

Tętnicza i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może rozwinąć się w każdym wieku. Wiele osób ma ektopię soczewki (podwichnięcie soczewki), upośledzenie umysłowe i osteoporozę. Pacjenci mogą mieć fenotyp podobny do marfanu, mimo że zazwyczaj nie są wysokie.

Rozpoznanie opiera się na badaniach przesiewowych noworodków pod kątem podwyższonego poziomu metioniny w surowicy; potwierdza diagnozę podwyższonego poziomu homocysteiny w osoczu. Stosowane jest również zastosowanie enzymów w fibroblastach skóry. Leczenie obejmuje dietę o niskiej zawartości metioniny w połączeniu z wysokimi dawkami pirydoksyny (kofaktor syntetazy cystationowej) 100-500 mg doustnie raz dziennie. Ponieważ około połowa pacjentów ma wpływ na wyznaczenie tylko wysokich dawek pirydoksyny, niektórzy lekarze nie ograniczają przyjmowania metioniny u takich pacjentów. Betaina (trimetyloglicyna), która wzmaga remetylację, może również pomóc w obniżeniu poziomów homocysteiny; Dawka wynosi 100-120 mg / kg doustnie dwa razy dziennie. Również przepisywany kwas foliowy wynosi 500-1000 mcg raz dziennie. Na wczesnym początku leczenia rozwój intelektualny jest normalny lub prawie normalny.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inne formy homocystynurii

Defektów remetylacji proces można prowadzić na homocystynurię. Wady te obejmują brak syntazę metioninową (MS) i reduktaza MS (MCP), niedostatecznej ilości metylokobalamina i adenozylo kobalaminy niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR, które są niezbędne dla tworzenia 5metilentetragidrofolata wymagane dla działania syntazy metioniny). Ponieważ wzrost metioniny w tych formach homocystynurię nie zaznaczono, że nie można wykryć w noworodków.

Objawy są podobne do objawów innych postaci homocystynurii. Ponadto niedobór MS i MSR towarzyszą zaburzenia neurologiczne i niedokrwistość megaloblastyczna. Objawy kliniczne niedoboru MTHFR są różne, w tym upośledzenie umysłowe, psychoza, osłabienie, ataksja i spastyczność.

Rozpoznanie niedoboru MS i MCP sugeruje obecność homocystynurii i niedokrwistości megaloblastycznej potwierdzonej badaniami DNA. W przypadku ubytków kobalaminy odnotowano anemię międzyregionalną i kwasicę metylmalonową. Niedobór MTHFR diagnozuje się za pomocą testów DNA.

Przeprowadzić substytucję hydroksy-kobalaminą 1 mg domięśniowo raz na dobę (u pacjentów z MS, MCP i niedoborem kobalaminy) i kwas foliowy w dawkach jak w klasycznej homocystynurii.

Cistatinionuria

Choroba ta jest spowodowana niedoborem cystationiny, która przekształca cystationinę w cystynę. Gromadzenie cystationiny prowadzi do zwiększonego wydalania jej z moczem, ale nie ma objawów klinicznych.

[11], [12], [13], [14]

Niedobór oksydazy siarczanowej

Oksydaza siarczkowa przekształca siarczyn w siarczan w ostatnim etapie degradacji cysteiny i metioniny; wymaga to obecności kofaktora - molibdenu. Niedobór enzymu i kofaktora powoduje podobne objawy kliniczne; typ dziedziczenia w obu wariantach jest autosomalny recesywny. W najcięższych postaciach objawy kliniczne rozwijają się w okresie noworodkowym i obejmują drgawki, niedociśnienie i mioklonie, postępujące aż do przedwczesnej śmierci dziecka. Pacjenci z lżejszymi postaciami mogą mieć objawy kliniczne podobne do dziecięcego porażenia mózgowego i mogą wystąpić ruchy przypominające pląsawicę. Rozpoznanie opiera się na zwiększeniu ilości siarczynów w moczu i jest potwierdzone przez określenie poziomu enzymu w fibroblastach, a także poziomu kofaktora w tkance wątroby. Leczenie jest pomocne.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]