Metoda przygotowania endometrium do implantacji u kobiet z niepłodnością endokrynologiczną

Jedną z głównych funkcji endometrium jest zapewnienie implantacji i nidacji zarodka. Ważną rolę w tym procesie odgrywa dojrzałość endometrium, jego synchronizacja z tłem hormonalnym w całym cyklu miesiączkowym. Głównym kryterium diagnostycznym oceny stanu endometrium pod kątem implantacji jest jego grubość, której optymalne parametry dla początku ciąży wynoszą 9-12 mm. Zaburzenia w dojrzewaniu endometrium są związane głównie ze stanami dyshormonalnymi, zmianami w ukrwieniu macicy i jej hipoplazją, urazem endometrium w wyniku nadmiernie aktywnego łyżeczkowania itp. Apoptoza, która odpowiada za utrzymanie homeostazy w tkankach organizmu, odgrywa ważną rolę w procesie wzrostu i różnicowania endometrium.

Rehabilitacja endometrium rozumiana jest jako terapia mająca na celu przywrócenie jego funkcji. W celu zwiększenia proliferacji we wszystkich strukturach endometrium obecnie stosuje się cykliczną terapię hormonalną naturalnymi estrogenami w połączeniu z gestagenami w zwiększonych dawkach. W piśmiennictwie można znaleźć dane o wysokiej skuteczności stosowania egzogennego tlenku azotu (NO) w kompleksowym leczeniu niepłodności endokrynologicznej. Efekt terapeutyczny NO w leczeniu zaburzeń hormonalnych opiera się na tym, że przysadka mózgowa otrzymuje szeroko rozgałęzione unerwienie NO-ergiczne z podwzgórza i moduluje wydzielanie głównych hormonów przysadkowych, które oddziałują na jajniki i zapewniają wzrost i rozwój pęcherzyków oraz endometrium.

Biorąc pod uwagę istotną rolę NO w regulacji syntezy hormonalnej, korygowaniu zaburzeń relaksacji śródbłonka, a także pozytywny wpływ NO na stan centralnej hemodynamiki, może być on stosowany w celu poprawy dojrzewania i trofizmu endometrium.

W badaniu wzięło udział 75 kobiet w wieku rozrodczym podzielonych na 2 grupy. Grupę kontrolną (Grupa 1) stanowiło 15 zdrowych, potencjalnie płodnych kobiet. Grupę główną (Grupa 2) stanowiło 60 kobiet z niepłodnością endokrynologiczną trwającą od 2 do 5 lat. Przyczyną niepłodności u badanych pacjentek było upośledzone dojrzewanie endometrium na tle bezowulacyjnego cyklu miesiączkowego (MC) i niedoboru fazy lutealnej, potwierdzone badaniami ultrasonograficznymi, dynamiką zmian stężeń hormonów w surowicy w różnych fazach cyklu miesiączkowego oraz badaniami diagnostyki czynnościowej (FDT). Rozpoznanie ustalono po wykluczeniu czynników immunologicznych i męskich niepłodności (szczegółowy spermogram męża), braku zmian anatomicznych w macicy i jajowodach oraz czynnika jajowodowo-otrzewnowego niepłodności (według histerosalpingografii). Do objawów klinicznych „nieodpowiedniego” endometrium zaliczają się różne zaburzenia cyklu miesiączkowego (brak miesiączki, skąpe miesiączki, krwotok miesiączkowy), poronienia, nieudane próby zapłodnienia in vitro, brak ciąży po laparoskopii z powodu zespołu policystycznych jajników (PCOS), mięśniaki macicy itp.

Badanie kobiet przeprowadzano planowo przez okres 3-5 miesięcy zgodnie z jednolitym protokołem zatwierdzonym rozporządzeniem Ministerstwa Zdrowia Ukrainy z dnia 28.12.2002 r. nr 503 „O polepszeniu opieki położniczo-ginekologicznej na Ukrainie”.

Stan endometrium w różnych fazach cyklu miesiączkowego u pacjentek z niepłodnością endokrynną określano za pomocą echa przezbrzusznego przy użyciu aparatu Medison 128 BW, stosując standardową technikę. Ze względu na zastosowaną metodę terapii pacjentki z grupy 2 podzielono na trzy podgrupy: podgrupa 2-a - 20 kobiet z niepłodnością endokrynną, u których wykonano korekcję dojrzewania endometrium (EMC) przy użyciu duphastonu (dydrogesteronu); podgrupa 2-6 - 20 kobiet z niepłodnością endokrynną, u których wykonano EMC przy użyciu NO; podgrupa 2-b - 20 kobiet z niepłodnością endokrynną, u których wykonano EMC przy użyciu kombinacji duphastonu i NO.

Lek duphaston jest unikalnym gestagenem, którego struktura molekularna jest niemal identyczna z naturalnym progesteronem. Duphaston przepisywany był od 12. do 25. dnia cyklu menstruacyjnego w dawce dziennej 60 mg.

Badanie ekspozycji na NO przeprowadzono przy użyciu urządzenia Plazon (certyfikat rejestracyjny na Ukrainie nr 5392/2006 z dnia 04.08.2006), które generuje egzogenny gazowy NO z powietrza atmosferycznego. Irygację pochwy gazowym NO wykonywano w 5., 7., 9., 11. dniu cyklu menstruacyjnego przy użyciu specjalnej końcówki dopochwowej połączonej z urządzeniem, którą wprowadzono do pochwy prostopadle do powierzchni tylnego sklepienia na 10 min.
Poziomy hormonów oznaczano metodą radioimmunologiczną przy użyciu zestawów testowych odczynników (Węgry). Poziom hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH), estradiolu oznaczano w 8.-10. dniu cyklu, progesteronu - w 20.-21. dniu.

U zdrowych kobiet z grupy kontrolnej w 14-15 dniu cyklu grubość endometrium proliferacyjnego w średnicy zwiększa się o 2-3 mm, zachowując jednocześnie jego trójwarstwową strukturę, osiągając 9-10 mm przed owulacją. Jednocześnie zwiększa się gęstość warstwy czynnościowej nabłonka, zwłaszcza na granicy z warstwą podstawną, ogólna struktura błony śluzowej pozostaje trójwarstwowa. W 15-17 dniu cyklu grubość endometrium osiągnęła 10,5±0,85 mm, zachowując trójwarstwową strukturę. Po owulacji u zdrowych kobiet grubość endometrium osiąga 11-13 mm. Gęstość echa endometrium zwiększa się równomiernie, a na początku środkowego etapu wydzielania błona śluzowa macicy jest jednorodną tkanką o średniej gęstości echa. W środkowym etapie wydzielania (20-26 dzień cyklu) średnica błony śluzowej macicy osiąga 12-15 mm. W późnym etapie wydzielania (27-30 dzień cyklu) ogólna gęstość echa endometrium nieznacznie spada. W strukturze widoczne są pojedyncze małe obszary zmniejszonej gęstości echa. Wokół błony śluzowej pojawia się echo-ujemny brzeg odrzucenia.

U kobiet z grupy 2. zahamowanie wzrostu pęcherzyka, krótkotrwała reakcja polimikrofolikularna, opóźnione pojawienie się pęcherzyka dominującego (DF), skrócenie fazy lutealnej cyklu miesiączkowego obserwowano u 49 (54,4%), co jest typowe dla niedoboru fazy lutealnej (LPD). U 34 (37,8%) nie wystąpiła owulacja, co pośrednio potwierdza obecność lub predyspozycję tej kategorii pacjentek do PCOS.

Gęstość echa błony śluzowej wzrastała równomiernie wraz z zanikiem struktury trójwarstwowej, a na początku etapu średniego wydzielania endometrium u 39 (43,3%) pacjentek stanowiło jednorodną tkankę o średniej gęstości echa - endometrium wydzielnicze. Po leczeniu duphastonem (podgrupa 2-a) grubość endometrium istotnie (p < 0,05) wzrosła: przed leczeniem w okresie okołoowulacyjnym wynosiła 5,5 ± 0,42 mm, po leczeniu - 6,4 ± 0,54 mm. W etapie średniego wydzielania - 7,0 ± 0,5 mm i 7,2 ± 0,62 mm (odpowiednio) z zachowaniem 3-liniowego M-echa w 93,3% obserwacji. W podgrupie 2-a zwiększenie grubości endometrium w połowie fazy wydzielania może wskazywać na pozytywny wpływ duphastonu na stan endometrium.

W podgrupach 2-6 i 2-b, na tle stosowania NO, grubość endometrium w okresie okołoowulacyjnym wynosiła 9,0±0,4 mm i 9,25±0,72 mm (odpowiednio) i była istotnie większa (p < 0,05) w porównaniu do grupy 2 (pacjentki przed leczeniem) - 5,5±0,42 mm i podgrupy 2-a - 6,4±0,54 mm, a także nie różniła się istotnie w porównaniu do grupy kontrolnej (10,5±0,85 mm).

W połowie etapu wydzielania grubość endometrium w podgrupach 2-6 i 2-c wynosiła odpowiednio 10,0+0,16 mm i 10,5±0,32 mm (Tabela 1). Wartości grubości endometrium w tych podgrupach nie różniły się istotnie, ale były istotnie niższe (p < 0,05) w porównaniu do grupy kontrolnej kobiet (12,0±0,23 mm). Zastosowanie NO przyczyniło się do przekształcenia 3-liniowego endometrium M-echo w fazie środkowego wydzielania w jednorodne, echo-pozytywne M-echo w 13,4±3,2% przypadków w podgrupie 2-6 i w 26,7±1,7% przypadków w podgrupie 2-c.

Zatem proponowana złożona metoda leczenia duphastonem i NO w większym odsetku przypadków (p < 0,05) sprzyja przemianom wydzielniczym endometrium (26,7±1,7%) według danych ultrasonograficznych niż izolowane zastosowanie NO (13,4±3,2%) i duphastonu (6,6±2,2%).

Dane profilu hormonalnego badanych pacjentek przedstawiono w tabeli 2, zgodnie z którą poziom FSH nie różnił się istotnie. U pacjentek z niepłodnością endokrynną (grupa 2) w cyklu naturalnym zawartość LH (5,8±0,3 IU/ml) była istotnie (p < 0,05) niższa w porównaniu do pacjentek z grupy 1 (kontrolnej) (11,6+0,5 IU/ml). Stymulacja wzrostu endometrium duphastonem przyczyniła się do istotnego (p < 0,05) wzrostu LH u pacjentek z podgrupy 2-a (6,9±0,3 IU/ml) w porównaniu do grupy 2 (5,8±0,3 IU/ml), jednak w porównaniu do pacjentek z grupy 1 (11,6+0,5 IU/ml) wskaźnik ten był istotnie (p < 0,05) niższy.

Poziom LH spowodowany stosowaniem NO u pacjentów z podgrupy 2-6 (10,9±0,6 IU/ml) zbliżył się do wskaźników grupy 1, w wyniku czego stał się niezawodnie (p < 0,05) wyższy w porównaniu z grupą 2 przed leczeniem (5,8±0,3 IU/ml) i pacjentami z podgrupy 2-a (6,9±0,3 IU/ml). Zawartość LH u pacjentów z podgrupy 2-b (14,4±0,4 IU/ml) była niezawodnie (p < 0,05) wyższa w porównaniu z pacjentami z grup 1, 2 i podgrup 2-a, 2-6.

Zawartość estradiolu istotnie (p < 0,05) różniła się we wszystkich badanych grupach i podgrupach i miała charakter wielokierunkowy: w grupie II (76±5,4 nmol/l) i w podgrupach 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) stężenie estradiolu było niższe, w podgrupach 2-a (149±14 nmol/l) i 2-b (172,0±2,3 nmol/l) było wyższe w porównaniu z grupą I (116+7,2 nmol/l).

Analizując zmiany zawartości estradiolu w zależności od zastosowanej stymulacji owulacyjnej, można stwierdzić, że na tle NO (podgrupa 2-6) poziom estradiolu (98,0±2,3 nmol/l) był istotnie (p < 0,05) niższy w porównaniu z podgrupami 2-a i 2-b, a na tle stymulacji duphastonem w skojarzeniu z NO (podgrupa 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, który jest istotnie (p < 0,05) wyższy w porównaniu z izolowaną stymulacją duphastonem u pacjentek z podgrupy 2-a - 149±14 nmol/l.

U kobiet z grupy II z niepłodnością endokrynologiczną przed leczeniem (6,7+1,1 ng/ml), jak i u kobiet z podgrupy 2-a (8,3±0,6 ng/ml) ze stymulacją wzrostu endometrium duphastonem, zawartość progesteronu była istotnie (p < 0,05) niższa w porównaniu z grupą I (17,3+1,2 ng/ml).

Zastosowanie NO u kobiet z podgrup 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) i 2-b (26,3±4,8 ng/ml) przyczyniło się do wiarygodnego (p < 0,05) wzrostu stężenia progesteronu w porównaniu do 2. grupy przed leczeniem (6,7+1,1 ng/ml) i podgrupy 2-a (8,3±0,6 ng/ml). U pacjentek z podgrupy 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) i grupy 1 (7,3±1,2 ng/ml) wskaźniki te nie różniły się istotnie. Proponowana złożona metoda stymulacji wzrostu endometrium przyczyniła się w większym stopniu do produkcji progesteronu, co objawiło się wiarygodnym wzrostem poziomu progesteronu w podgrupie 2-b w porównaniu do podgrupy 2-6, gdzie stosowano sam NO.

Tak więc, zastosowanie NO na tle stymulacji wzrostu endometrium duphastonem (podgrupa 2-c) przyczyniło się do korekty stanu hormonalnego u pacjentek z niepłodnością endokrynologiczną i objawiło się normalizacją poziomu FSH, wiarygodnym (p < 0,05) wzrostem zawartości LH, progesteronu, estradiolu w porównaniu ze wskaźnikami grupy kontrolnej. Proponowana kompleksowa metoda stymulacji wzrostu endometrium duphastonem łącznie z NO przyczyniła się do bardziej znaczącej korekty tła hormonalnego w porównaniu z izolowaną stymulacją duphastonem i NO, co objawiło się istotnie większym (p < 0,05) wzrostem poziomu LH, estradiolu i progesteronu.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Metoda przygotowania endometrium do implantacji u kobiet z niepłodnością endokrynną // International Medical Journal No. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]