Miejscowa terapia glikokortykoidami w leczeniu astmy oskrzelowej

Obecnie astmę oskrzelową uważa się za przewlekły proces zapalny w oskrzelach, prowadzący do nadreaktywności i niedrożności oskrzeli. W związku z tym głównym kierunkiem leczenia astmy oskrzelowej jest terapia przeciwzapalna (podstawowa). Leki przeciwzapalne stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej obejmują glikokortykosteroidy (formy wziewne) i stabilizatory komórek tucznych (intal, lomudal, nedocromil, tayled, ditek).

Terapia przeciwzapalna z zastosowaniem wziewnych glikokortykosteroidów jest zalecana jako pierwszy krok w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej astmy oskrzelowej, z dodatkowymi agonistami receptorów beta2-adrenergicznych, jeśli to konieczne.

W leczeniu chorych z łagodną, przewlekłą astmą oskrzelową, w przypadku braku efektu doraźnego stosowania agonistów receptorów beta-adrenergicznych, zaleca się regularne stosowanie inhalacji glikokortykosteroidowych.

W przypadku ciężkiej astmy oskrzelowej zależnej od kortykosteroidów, po osiągnięciu remisji przy stosowaniu doustnych glikokortykosteroidów, zaleca się przejście na wziewne glikokortykosteroidy stosowane w dużych dawkach.

Przyjmowanie glikokortykoidów wziewnie jest najważniejszym krokiem w leczeniu astmy oskrzelowej, ponieważ wziewne glikokortykoidy mają aktywne miejscowe działanie przeciwzapalne, a ogólnoustrojowe działania niepożądane praktycznie nie występują.

Mechanizm działania przeciwzapalnego wziewnych glikokortykosteroidów:

• leki te wykazują duże powinowactwo do receptorów glikokortykoidowych komórek biorących udział w zapaleniu i wchodzą w interakcje z tymi receptorami;
• powstały kompleks bezpośrednio wpływa na transkrypcję genu poprzez interakcję z cząsteczką DNA. W tym przypadku funkcja mRNA odpowiedzialna za syntezę białek zapalnych jest hamowana, a powstaje nowa cząsteczka mRNA, odpowiedzialna za syntezę białek przeciwzapalnych (lipokortyny lub lipomoduliny, neutralnej peptydazy itp.). Nowo zsyntetyzowane peptydy bezpośrednio hamują fosfolipazę A2, odpowiedzialną za produkcję prozapalnych prostaglandyn, leukotrienów i czynnika agregacji płytek krwi.

Istnieją dwie generacje glikokortykosteroidów do inhalacji:

• Leki I generacji: becotide, beclomet, becodisk;
• leki drugiej generacji: budezonid, flunizol, dipropionian flutikazonu.

Glikokortykosteroidy wziewne pierwszej generacji

Dipropionian beklometazonu (beclomethasone dipropionate, becotide) to 9-alfa-chloro-16-beta-metyloprednizolon-17,21-dipropionian. Lek jest dostępny w następujących postaciach dawkowania:

• mikroaerozol w dawce dozowanej zawierający 50-100 mcg w jednej dawce;
• zawiesina do stosowania w nebulizatorze (50 mcg w 1 ml);
• postaci krążków (dyski 100 i 200 mcg), wdychanych przy użyciu inhalatora krążkowego „Diskhyler”.

Dipropionian beklometazonu jest „prolekiem”. Jest metabolizowany do bardziej aktywnego metabolitu monopropionianu beklometazonu w wielu tkankach, w tym w płucach i wątrobie.

Gdy dipropionian beklometazonu jest wdychany, 30% dostaje się do płuc i jest tam metabolizowane, około 70% jest deponowane w jamie ustnej, gardle, połykane i aktywowane w wątrobie do monopropionianu beklometazonu. Przy stosowaniu dużych dawek beklometazonu możliwe są ogólnoustrojowe działania niepożądane.

Becotide (beclomete) w postaci aerozolu do inhalacji przeznaczony jest do długotrwałego regularnego stosowania. Lek nie jest stosowany w celu łagodzenia ataków astmy oskrzelowej, jego działanie terapeutyczne ujawnia się dopiero po kilku dniach od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci, którym wcześniej przepisano ogólnoustrojową terapię kortykosteroidową, powinni ją kontynuować jeszcze przez tydzień po rozpoczęciu stosowania becotide, następnie można spróbować stopniowo zmniejszać jego dawkę.

Zwykła dawka terapeutyczna becotide wynosi 400 mcg na dobę, podzielona na 2-4 dawki pojedyncze (2-4 inhalacje). W ciężkich przypadkach astmy oskrzelowej dawkę dzienną można zwiększyć do 1000-1500 mcg, a nawet 2000 mcg. Dawka ta jest skuteczna i nie powoduje ogólnoustrojowych działań niepożądanych, nie hamuje kory nadnerczy. W przypadku konieczności stosowania dużych dawek becotide zaleca się stosowanie becotide-250 (1-2 inhalacje 2-3 razy dziennie).

Dawka podtrzymująca leku wynosi 200-400 mcg na dobę przy dwukrotnym stosowaniu (rano i wieczorem). Dawkę zmniejsza się stopniowo do dawki podtrzymującej (o 1 inhalację co 3-7 dni).

Podczas leczenia becotidem (beclometem) lek może osadzać się na błonie śluzowej jamy ustnej, co przyczynia się do rozwoju kandydozy i zapalenia gardła. Aby zapobiec kandydozie jamy ustnej, inhalacje becotidem wykonuje się za pomocą specjalnego dozownika spacer, który zakłada się na inhalator, w wyniku czego cząsteczki leku, które osadzają się w jamie ustnej, zostają zatrzymane w komorze spacer. Po inhalacji becotidem wskazane jest przepłukanie ust. Podczas stosowania dozownika spacer zwiększa się ilość leku docierającego do płuc.

Wdychany bekotyd może częściowo zastąpić dawkę glikokortykosteroidów przyjmowanych doustnie i zmniejszyć zależność od kortykosteroidów (400 µg bekotydu odpowiada 6 mg prednizolonu).

Bekodisk - zawiera 100 i 200 mcg bekotydu w jednorazowej dawce, w postaci suchej substancji, inhaluje się go w dawce dobowej 800-1200 mcg (czyli 1-2 inhalacje 4 razy dziennie) za pomocą specjalnego inhalatora.

Dipropionian beklometazonu jest dostępny jako lek beclocort w 2 formach: Mite i forte. Beclocort-mite jest stosowany w takich samych dawkach jak becotide. Beclocort-forte, którego 1 dawka zawiera 250 mcg dipropionianu beklometazonu, ma dłuższe działanie niż beclocort-mite, należy go stosować 1-2 inhalacje 2-3 razy dziennie.

Dipropionian beklometazonu jest również dostępny jako lek Aldecin. Jest wskazany w leczeniu pacjentów z astmą oskrzelową połączoną z alergicznym nieżytem nosa i polipami nosa. Opakowanie leku zawiera wymienną dyszę do inhalacji donosowej beklometazonu, a także dyszę do inhalacji przez usta. Aldecin stosuje się 1 inhalację (50 mcg) do każdego kanału nosowego 4 razy dziennie lub przez ustną dyszę wdycha się przez usta (1-2 inhalacje 4 razy dziennie).

Ventide to łączony aerozol dozowany zawierający glikokortykoidy i agonisty beta2-adrenergiczne (Ventolin). Wdychany 1-2 wdechy 3-4 razy dziennie.

Glikokortykosteroidy wziewne drugiej generacji

Wdychane glikokortykoidy drugiej generacji mają większe powinowactwo do receptorów glikokortykoidowych w układzie oskrzelowo-płucnym. Leki te są uważane za skuteczniejsze niż becotide i działają dłużej.

Budesonid (Goracort) - aerozol (200 dawek po 160 mcg) - lek o przedłużonym uwalnianiu w kapsułkach, działa przez około 12 godzin, wziewnie 2 razy po 200 mcg, w ciężkich przypadkach astmy oskrzelowej dawkę dobową zwiększa się do 1600 mcg.

Flunizol (Ingacort) jest dostępny w postaci aerozolu do inhalacji.

Jedna dawka aerozolu zawiera 250 mcg flunizolidu. Początkowa dawka leku to 2 inhalacje rano i wieczorem, co odpowiada 1000 mcg flunizolidu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 4 inhalacji 2 razy dziennie (2000 mcg na dobę).

Po inhalacji flunisolidu do krwiobiegu ogólnego przedostaje się jedynie 39% podanej dawki. Jednocześnie ponad 90% leku, który uległ resorpcji w płucach, jest przekształcane w wątrobie w prawie nieaktywny metabolit – 6β-hydroksyflunisolid. Jego aktywność jest 100 razy niższa od aktywności leku pierwotnego.

W przeciwieństwie do dipropionianu beklometazonu, flunizol jest początkowo biologicznie aktywny, nie jest metabolizowany w płucach, nie działa depresyjnie na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza w dawce 2000 mcg na dobę i nie ma systemowych działań niepożądanych. Pojemnik z flunizolem jest wyposażony w specjalnie zaprojektowany rozpieracz, który ułatwia skuteczniejszą i głębszą penetrację leku do oskrzeli, zmniejsza jego depozycję w jamie ustnej, a w konsekwencji częstość powikłań ze strony jamy ustnej, gardła (kandydomykoza, chrypka, gorycz w ustach, kaszel).

Propionian flutikazonu (flixomide) jest dostępny jako aerozol dozowany zawierający 25, 50, 125 lub 250 mcg leku na dawkę. Inhalacje stosuje się w dawce od 100 do 1000 mcg 2 razy dziennie, w zależności od ciężkości stanu pacjenta. Dawka podtrzymująca wynosi 100-500 mcg 2 razy dziennie. Lek praktycznie nie ma ogólnoustrojowych skutków ubocznych i jest najskuteczniejszym i najbezpieczniejszym wziewnym glikokortykosteroidem.

Flutikazon wykazuje dużą aktywność miejscową, jego powinowactwo do receptorów glikokortykoidowych jest 18 razy większe niż deksametazonu i 3 razy większe niż budezonidu.

Podczas wdychania flutakazonu połykane jest 70-80% leku, ale wchłania się nie więcej niż 1%. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę następuje prawie całkowita biotransformacja leku z utworzeniem nieaktywnego metabolitu - pochodnej kwasu 17-karboksylowego.

Wszystkie trzy leki (dipropionian beklometazonu, flunizolid, propionian flutikazonu) zmniejszają liczbę ataków astmy w ciągu dnia i nocy, potrzebę stosowania sympatykomimetyków i częstość nawrotów. Jednak wyżej wymienione pozytywne efekty są bardziej widoczne i występują szybciej podczas stosowania flutikazonu, podczas gdy ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów jest praktycznie zerowe.

W łagodnych i umiarkowanych postaciach astmy oskrzelowej można stosować wszelkie wziewne glikokortykosteroidy w dawkach 400–800 mcg/dobę. W cięższych przypadkach choroby, wymagających dużych dawek wziewnych glikokortykosteroidów (1500–2000 mcg/dobę lub więcej), należy preferować propionian flutikazonu.

Skutki uboczne terapii wziewnymi glikokortykosteroidami

1. Rozwój zapalenia gardła, dysfonia z powodu zaniku mięśni krtani, kandydoza błony śluzowej jamy ustnej. Aby zapobiec temu efektowi ubocznemu, spowodowanemu odkładaniem się cząstek glikokortykoidów na błonie śluzowej jamy ustnej podczas inhalacji, należy przepłukać usta po inhalacji, a także użyć spencera.
2. Działania niepożądane o charakterze systemowym. Rozwój działań niepożądanych o charakterze systemowym jest spowodowany częściowym wchłanianiem wziewnych glikokortykosteroidów przez błonę śluzową układu oskrzelowo-płucnego, przewód pokarmowy (część leku jest połykana przez pacjenta) i przedostaniem się do krwiobiegu.

Wchłanianie wdychanego glikokortykoidu przez układ oskrzelowo-płucny zależy od stopnia zapalenia oskrzeli, intensywności metabolizmu glikokortykoidów w drogach oddechowych oraz ilości leku dostającego się do dróg oddechowych podczas inhalacji.

Ogólnoustrojowe działania niepożądane występują przy stosowaniu dużych dawek wziewnych glikokortykosteroidów (ponad 2000 mcg becotide na dobę) i mogą objawiać się rozwojem zespołu Cushinga, zahamowaniem układu przysadkowo-nadnerczowego, zmniejszeniem intensywności procesów kościotwórczych i rozwojem osteoporozy. Zwykłe dawki terapeutyczne wziewnych glikokortykosteroidów nie powodują ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Flunizolid (ingocort) i dipropionian flukazonu mają znacznie mniej ogólnoustrojowych działań niepożądanych w porównaniu z becotydem.

Stosowanie wziewnych form glikokortykosteroidów jest zatem nowoczesną i aktywną metodą leczenia astmy oskrzelowej, pozwalającą na zmniejszenie zapotrzebowania na doustne glikokortykosteroidy, a także agonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Wskazane jest łączenie inhalacji glikokortykosteroidów i leków rozszerzających oskrzela według schematu: najpierw inhalacja sympatykomimetyku (berotek, salbutamol), a po 15-20 minutach - inhalacja glikokortykosteroidu. Łączone stosowanie wziewnego glikokortykosteroidu z innym wziewnym lekiem przeciwzapalnym (intal, tayled) pozwala wielu pacjentom na zmniejszenie dawki terapeutycznej leku glikokortykosteroidowego.