Mikroangiopatia zakrzepowa - przyczyny i patogeneza

Przyczyny mikroangiopatii zakrzepowej są różne. Istnieją formy zakaźne zespołu hemolityczno-mocznicowego i te niezwiązane z zakażeniem, sporadyczne. Większość przypadków zakaźnego zespołu hemolityczno-mocznicowego (90% u dzieci i około 50% u dorosłych) ma prodrom jelitowy - typowy, związany z biegunką lub pobiegunkowym zespołem hemolityczno-mocznicowym. Najczęstszym patogenem w tej postaci zespołu hemolityczno-mocznicowego jest E. coli, która wytwarza werotoksynę (znaną również jako toksyna shiga-podobna ze względu na podobieństwo strukturalne i funkcjonalne do toksyny Shigella dysenteriae typu I, która również powoduje zespół hemolityczno-mocznicowy). Prawie 90% pacjentów z biegunką + zespołem hemolityczno-mocznicowym w krajach gospodarczo rozwiniętych jest zakażonych serotypem E. coli 0157: H, ale znanych jest co najmniej 10 innych serotypów tego patogenu związanych z rozwojem mikroangiopatii zakrzepowej. W krajach rozwijających się, oprócz E. coli, patogenem jest często Shigella dysenteriae typu I.

Zespół hemolityczno-mocznicowy po biegunce jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek u dzieci. Częstość występowania biegunki + zespołu hemolityczno-mocznicowego wynosi średnio 1,5-2,1 przypadków na 100 000 dzieci rocznie, przy czym najwyższa częstość występowania dotyczy dzieci poniżej 5 roku życia (6/100 000 rocznie). U osób dorosłych w wieku 20-49 lat częstość występowania spada do 1/100 000, osiągając minimum 0,5/100 000 u osób powyżej 50 roku życia. Zespół hemolityczno-mocznicowy po biegunce jest szeroko rozpowszechniony na całym świecie, a wybuchy choroby występują czasami w rozmiarach epidemii, najczęściej w placówkach dla dzieci i domach opieki. Częstość występowania charakteryzuje się sezonowymi wahaniami, a jej szczyt przypada na miesiące letnie. Zwierzęta gospodarskie są naturalnym rezerwuarem patogenów zespołu biegunki + hemolityczno-mocznicowego. Zanieczyszczenie bakteryjne produktów spożywczych, zwłaszcza mięsa i produktów mlecznych, a także wody, może prowadzić do rozwoju krwotocznego zapalenia jelit, które w 5-10% przypadków jest powikłane zespołem hemolityczno-mocznicowym. Najczęściej chorują dzieci w wieku od 9 miesięcy do 4 lat, z równym prawdopodobieństwem u chłopców i dziewcząt.

10% zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci i ponad 50% u dorosłych występuje bez biegunkowego prodromu (tzw. atypowy, niezwiązany z biegunką, D-HUS). Chociaż w niektórych przypadkach może mieć charakter zakaźny (rozwija się po infekcji wirusowej, infekcji wywołanej przez pneumokoki produkujące neuraminidazę, AIDS), zwykle ta postać zespołu hemolityczno-mocznicowego nie jest związana z infekcją. Większość przypadków D-HUS jest idiopatyczna, niektóre są dziedziczne.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa jest znacznie rzadsza niż zespół hemolityczno-mocznicowy (0,1-0,37 przypadków na 100 000), głównie u dorosłych kobiet. Szczyt zapadalności przypada na 3.-4. dekadę życia. Zakrzepowa plamica małopłytkowa może rozwinąć się de novo, bez wcześniejszych czynników (idiopatyczna lub klasyczna zakrzepowa plamica małopłytkowa), ale istnieje również rodzinna postać choroby. U większości pacjentów z tą postacią choroba staje się przewlekła i nawracająca z częstymi zaostrzeniami.

Oprócz zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej wyróżnia się wtórne postacie mikroangiopatii zakrzepowej. Zespół objawów podobny w objawach morfologicznych i klinicznych do HUS/TTP może rozwinąć się u kobiet w ciąży i po porodzie, ze złośliwym nadciśnieniem tętniczym i chorobami układowymi - toczniem rumieniowatym układowym i twardziną układową, AIDS. Pod koniec XX wieku jego występowanie wiązano również z zespołem antyfosfolipidowym. Rozwój mikroangiopatii zakrzepowej jest możliwy u chorych na nowotwory złośliwe (w 50% przypadków wykrywa się przerzutowego gruczolakoraka żołądka, rzadziej - raka jelita grubego, raka piersi, drobnokomórkowego raka płuc), u biorców przeszczepów szpiku kostnego, serca, wątroby, nerek. Ostatnio mikroangiopatię zakrzepową coraz częściej opisuje się przy stosowaniu leków, których lista stale się wydłuża. Do najczęstszych czynników powodujących rozwój HUS/TTP należą doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwnowotworowe (mitomycyna, bleomycyna, cisplatyna), inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), tyklopidyna, klopidogrel, interferon alfa i chinina.

Patogeneza mikroangiopatii zakrzepowej

Mikroangiopatia zakrzepowa jest stanem wspólnym dla wielu chorób o różnych mechanizmach patogenetycznych. Jednak niezależnie od tego, czy mikroangiopatia zakrzepowa rozwija się pierwotnie czy wtórnie, centralnym ogniwem patogenezy jest uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w narządach docelowych, głównie w nerkach. Jednocześnie mechanizmy wyzwalające aktywację komórek śródbłonka są różne: bakteryjne egzo- i endotoksyny w typowych postaciach zespołu hemolityczno-mocznicowego, wpływ przeciwciał lub kompleksów immunologicznych w chorobach układowych, leki.

Patogeneza zespołu hemolityczno-mocznicowego po biegunce została zbadana najdokładniej. W tej postaci choroby, której czynnikiem sprawczym jest Escherichia coli serotyp 0157:H7, w większości przypadków uszkodzenie śródbłonka naczyń włosowatych w nerce wywołuje werotoksynę. Werotoksyna składa się z podjednostki A, która ma działanie cytotoksyczne, oraz 5 podjednostek B, które wiążą się ze specyficznymi receptorami glikolipidowymi błony komórkowej, umożliwiając podjednostce A wniknięcie do komórki. Po internalizacji podjednostka A hamuje syntezę białek, co prowadzi do śmierci komórki. Receptory dla werotoksyny są zlokalizowane na błonach śródbłonka naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, głównie w dzieciństwie. Wraz z wiekiem ich liczba maleje, co tłumaczy dominującą częstość występowania zespołu hemolityczno-mocznicowego u dzieci. W przypadku dostania się do organizmu wraz z zanieczyszczoną żywnością lub wodą, szczepy E. coli wytwarzające werotoksynę wiążą się ze specyficznymi receptorami na błonie śluzowej jelita grubego, wytwarzają egzo- i endotoksyny, rozmnażają się i powodują uszkodzenia i obumieranie komórek, co prowadzi do rozwoju zapalenia jelita grubego, często krwotocznego. W przypadku dostania się do krwiobiegu systemowego werotoksyna powoduje uszkodzenie narządów docelowych, co w zdecydowanej większości przypadków objawia się objawami klinicznymi zespołu hemolityczno-mocznicowego, rzadziej - zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

Lipopolisacharyd bakteryjny (endotoksyna) może działać synergicznie z verotoksyną, nasilając uszkodzenia komórek śródbłonka poprzez indukowanie lokalnej syntezy prozapalnych cytokin - czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α), interleukiny 1β (IL-1p). Z kolei wzrost produkcji TNF-α przyczynia się do zwiększonego uszkodzenia śródbłonka poprzez stymulację aktywacji neutrofili w uszkodzonym obszarze naczynia z późniejszym uwolnieniem mediatorów toksycznych dla ściany naczynia. Synergistyczny wpływ verotoksyny i endotoksyny bakteryjnej na lokalne wzmocnienie nerkowe syntezy TNF-α, wykazany w eksperymencie, częściowo wyjaśnia ciężkość uszkodzenia nerek w typowym zespole hemolityczno-mocznicowym.

Za kluczowe ogniwo w patogenezie zakrzepowej plamicy małopłytkowej uważa się obecnie obecność we krwi super-dużych multimerów czynnika von Willebranda (v. W.), którego masowe uwalnianie z komórek śródbłonka podczas mikroangiopatii zakrzepowej uważa się za ważny mechanizm zwiększonej agregacji płytek krwi, ponieważ te super-duże multimery wiążą receptory na błonie płytek krwi skuteczniej niż normalne, co prowadzi do szybkiego tworzenia się skrzepu w łożysku mikrokrążenia. Super-duże multimery v. W. są wykrywane we krwi pacjentów z zakrzepową plamicą małopłytkową i zanikają po wyzdrowieniu, prawdopodobnie w wyniku tego, że ich nadmiar w ostrym okresie choroby przekracza możliwości proteolizy. Utrzymywanie się super-dużych multimerów v. W. w zakrzepowej plamicy małopłytkowej jest związane z niedoborem proteazy, która je rozkłada. W przypadkach rodzinnego występowania choroby defekt ten jest dziedziczny i trwały; w nabytych postaciach plamicy małopłytkowej zakrzepowej ma charakter przejściowy, spowodowany obecnością przeciwciał hamujących.

Konsekwencją uszkodzenia śródbłonka, niezależnie od przyczyny, jest utrata jego naturalnej tromborezystancji, która jest utrzymywana przez szereg biologicznie aktywnych substancji wytwarzanych przez nienaruszone komórki śródbłonka (trombomodulina, tkankowy aktywator plazminogenu, prostacyklina, tlenek azotu). Ich działanie zapobiega agregacji płytek krwi i tworzeniu skrzepów fibrynowych. Aktywowany śródbłonek natomiast produkuje mediatory, które mają wyraźne działanie prokoagulacyjne i proagregacyjne: czynnik von Willebranda, inhibitor aktywatora plazminogenu, czynnik tkankowy. W odpowiedzi na uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w mikroangiopatii zakrzepowej, oprócz nadmiernego uwalniania f. V., następuje spadek produkcji prostacykliny i tlenku azotu, które są silnymi środkami antyagregacyjnymi, co również przyczynia się do tworzenia zakrzepów. Oprócz wzmocnienia funkcji płytek krwi, patogeneza mikroangiopatii zakrzepowej jest w dużym stopniu dotknięta zaburzeniem połączenia osocza krzepnięcia i fibrynolizy. Jest to spowodowane zwiększoną ekspresją czynnika tkankowego na powierzchni komórek śródbłonka, a następnie lokalną aktywacją krzepnięcia w obszarach uszkodzenia śródbłonka ze zwiększonym tworzeniem i odkładaniem się fibryny. Procesy tworzenia fibryny są również ułatwione przez zmniejszoną produkcję inhibitora czynnika tkankowego, endogennego białka przeciwzakrzepowego należącego do rodziny serynowych proteaz. Ponadto mikroangiopatia zakrzepowa charakteryzuje się lokalnym zahamowaniem fibrynolizy w obszarach uszkodzenia mikronaczyniowego z powodu zwiększonej produkcji inhibitora aktywatora plazminogenu. Tak więc uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w mikroangiopatii zakrzepowej prowadzi do wyraźnej nierównowagi między mechanizmami przeciwzakrzepowymi i prozakrzepowymi z przewagą tych ostatnich, co skutkuje zwiększonym tworzeniem się zakrzepów w łożysku mikrokrążenia różnych narządów, ale głównie nerek i ośrodkowego układu nerwowego.

Patogeneza D-HUS jest mniej znana. Większość przypadków jest związana z działaniem leków lub innych czynników, które uszkadzają śródbłonek lub nasilają mikrozakrzepicę naczyniową. W rodzinnych postaciach choroby w osoczu krwi stwierdza się niskie poziomy składnika dopełniacza C3, co jest konsekwencją niedoboru czynnika H, białka regulującego alternatywną ścieżkę aktywacji dopełniacza. Ten defekt jest spowodowany wieloma mutacjami w genie czynnika H. W wyniku utraty regulacyjnego wpływu czynnika H następuje stała aktywacja dopełniacza, prowadząca do uszkodzenia śródbłonka i mikrozakrzepicy.

Główne objawy HUS/TTP: trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność nerek - są bezpośrednio związane z powstawaniem wewnątrznaczyniowych skrzepów. Trombocytopenia jest konsekwencją aktywacji z następowym zużyciem płytek krwi w obszarach uszkodzonego śródbłonka naczyniowego, niedokrwistość hemolityczna jest uszkodzeniem erytrocytów w wyniku kontaktu z skrzepami wypełniającymi łożysko mikrokrążenia. Zaburzona funkcja nerek jest związana z ich niedokrwiennym uszkodzeniem spowodowanym zmniejszeniem perfuzji z powodu zakrzepowej okluzji naczyń wewnątrznerkowych.

Patomorfologia mikroangiopatii zakrzepowej

Niezależnie od przyczyny i głównych mechanizmów patogenetycznych obraz morfologiczny jest taki sam dla wszystkich postaci mikroangiopatii zakrzepowej. Patologia naczyniowa nerek, charakterystyczna dla mikroangiopatii zakrzepowej, charakteryzuje się uszkodzeniem śródbłonka i zakrzepicą naczyń małego kalibru, przeważającym uszkodzeniem tętniczek i niedokrwieniem kłębuszków nerkowych. Głównymi objawami morfologicznymi mikroangiopatii zakrzepowej są obrzęk komórek śródbłonka z ich oderwaniem od błony podstawnej, poszerzenie przestrzeni podśródbłonkowej z gromadzeniem się w niej nowo utworzonego materiału przypominającego błonę. Mikroangiopatia zakrzepowa jest szczególnym rodzajem uszkodzenia naczyń, w którym zakrzepicy i martwicy tętnic nerkowych i tętniczek nie towarzyszy naciek komórkowy ściany naczyniowej.

Obraz histologiczny zespołu hemolityczno-mocznicowego zależy od jego postaci i wieku pacjentów. Istnieją 2 główne typy patologii, które mogą się na siebie nakładać. D + HUS u dzieci poniżej 2 roku życia charakteryzuje się głównie uszkodzeniem kłębuszków nerkowych. We wczesnej fazie choroby dominują zakrzepy w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych bez lub z minimalnym uszkodzeniem tętniczek. Po kilku miesiącach zmiany praktycznie zanikają w większości kłębuszków nerkowych, ale niektóre kłębuszki stają się sklerotyczne. W najcięższych klinicznie przypadkach obserwuje się ogniskową martwicę korową. Rozlana martwica korowa, opisana w 1955 roku przez S. Gassera, jest obecnie niezwykle rzadka.

U starszych dzieci, dorosłych i w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym rozwija się głównie uszkodzenie typu tętniczego z najczęstszą lokalizacją procesu mikroangiopatycznego w tętniczkach doprowadzających. W ostrym uszkodzeniu tętniczek obserwuje się obrzęk i proliferację komórek miointimalnych, co prowadzi do zwężenia lub obliteracji światła naczynia. Możliwa jest martwica segmentowa ściany naczynia lub zakrzepica tętniczek z odkładaniem się fibryny w miejscach uszkodzenia. Przewlekły przebieg procesu charakteryzuje się gromadzeniem włókien kolagenowych w ścianie naczynia, rozciąganiem i hiperplazją komórek miointimalnych, nabierających swoistego koncentrycznego układu przypominającego „łupinkę cebuli”, co powoduje włókniste zamknięcie światła naczynia. Zmiany te prowadzą do wtórnego niedokrwienia kłębuszkowego z zapadnięciem kłębuszkowym, objawiającym się cofaniem pętli naczyń włosowatych, pogrubieniem i marszczeniem ściany naczyń włosowatych. Przy całkowitym zarośnięciu światła tętniczek rozwija się martwica kłębuszków nerkowych. Ciężkie niedokrwienne uszkodzenie kłębuszków może prowadzić do ogniskowej martwicy korowej. Morfologiczne objawy niedokrwienia kłębuszków nerkowych zwykle łączą się u pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym z zakrzepicą naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Przy typie uszkodzenia tętniczego zmiany rozwijają się również w tętnicach łukowatych i międzypłatowych.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa charakteryzuje się uszkodzeniem łożyska mikrokrążenia nie tylko nerek, ale także mózgu, serca, trzustki i nadnerczy. Zmiany morfologiczne w nerkach w zakrzepowej plamicy małopłytkowej są podobne do tych w typie tętniczkowym uszkodzenia w zespole hemolityczno-mocznicowym.

We wszystkich postaciach mikroangiopatii zakrzepowej zmiany kłębuszkowe są ogniskowe i z reguły dotyczą tylko pojedynczych segmentów kłębuszków. Ważnymi objawami mikroangiopatii zakrzepowej są pogrubienie i podwójny kontur błon podstawnych kłębuszków nerkowych, co może imitować obraz mezangiokapilarnego kłębuszkowego zapalenia nerek. Mezangioliza i tętniakowate rozszerzenie naczyń włosowatych i tętniczek kłębuszkowych są obserwowane w biopsjach nerek u niewielkiej liczby pacjentów z mikroangiopatią zakrzepową. Badanie immunohistochemiczne we wszystkich typach mikroangiopatii zakrzepowej ujawnia złogi fibryny w naczyniach włosowatych i tętniczkach kłębuszkowych; w zakrzepowej plamicy małopłytkowej można wykryć złogi IgG, a w zespole hemolityczno-mocznicowym IgM i C3 wzdłuż ściany naczyń włosowatych. Po wystąpieniu ostrej mikroangiopatii zakrzepowej może rozwinąć się ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych, które zwykle wykrywa się u pacjentów z długotrwałym nadciśnieniem tętniczym.

Klasyfikacja mikroangiopatii zakrzepowych

I. Formy podstawowe:

• Zespół hemolityczno-mocznicowy
  • Typowy
  • Nietypowy
  • Dziedziczny
• Plamica małopłytkowa zakrzepowa
  • Ostry
  • Przewlekłe nawracające
  • Dziedziczny

II. Formy wtórne związane z: ciążą i porodem (stan przedrzucawkowy-rzucawka, zespół HELLP)

• nadciśnienie tętnicze złośliwe
• choroby układowe (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa)
• zespół antyfosfolipidowy
• nowotwory złośliwe
• przeszczepianie narządów i tkanek
• Zakażenie wirusem HIV
• terapia lekowa
• inne choroby i schorzenia (zapalenie trzustki, kłębuszkowe zapalenie nerek,
• pomostowanie tętnic wieńcowych, sztuczne zastawki serca)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]