Miastenia gravis - leczenie

Leczenie miastenii obejmuje terapię objawową inhibitorami acetylocholinoesterazy i terapię mającą na celu modyfikację naturalnego przebiegu choroby (tymektomia, immunosupresja kortykosteroidami, azatiopryną i/lub cyklosporyną, plazmafereza, dożylne immunoglobuliny). Chociaż wiedza na temat patogenezy miastenii niewątpliwie pomaga wyjaśnić korzystne efekty tych metod leczenia, niestety nie ma dużych, podwójnie ślepych, kontrolowanych badań, aby ustalić, które leczenie jest najbardziej odpowiednie dla konkretnego pacjenta w danym czasie. W rezultacie różni specjaliści zalecają różne schematy leczenia miastenii.

Leki antycholinesterazowe mogą zwiększać siłę mięśni poprzez wydłużenie okresu półtrwania AChR w złączu nerwowo-mięśniowym, zwiększając prawdopodobieństwo, że neuroprzekaźnik będzie w stanie przekroczyć poszerzoną szczelinę synaptyczną i oddziaływać ze zmniejszoną liczbą AChR na błonie mięśniowej. Pirydostygmina jest najszerzej stosowanym inhibitorem acetylocholinoesterazy. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 60 mg podawanej do 4 do 6 razy dziennie. Dostępna jest forma o przedłużonym uwalnianiu pirydostygminy zawierająca 180 mg, którą zwykle podaje się przed snem, aby utrzymać siłę mięśni wczesnym rankiem i umożliwić pacjentowi połknięcie porannej dawki. Działanie farmakologiczne dawki 60 mg rozpoczyna się po 30-60 minutach i osiąga szczyt po 2-3 godzinach, a następnie słabnie w ciągu 2-3 godzin. Wrażliwość mięśni na lek jest zmienna, dlatego w celu zwiększenia ich siły należy zwiększyć dawkę i częstość podawania leku. Jednak rzadko zdarza się konieczność przyjmowania leku w dawce przekraczającej 120 mg częściej niż co 3 godziny. Ważne jest, aby pamiętać, że wraz ze wzrostem dawki inhibitora acetylocholinoesterazy siła może wzrosnąć w niektórych mięśniach, podczas gdy w innych może się zmniejszyć. W okresie leczenia należy uważnie monitorować, czy poprawie funkcji niektórych grup mięśni nie towarzyszy pogorszenie funkcji oddechowych, co należy szczególnie uważnie monitorować. Do skutków ubocznych inhibitorów acetylocholinoesterazy należą biegunka, bolesne skurcze, zwiększone wydzielanie oskrzeli, z których większość łatwo ulega korekcie. Ponieważ inhibitory acetylocholinoesterazy zapewniają jedynie poprawę objawową, często są łączone z terapią immunosupresyjną, co wpływa na przebieg choroby.

Kortykosteroidy mają niewątpliwie pozytywny wpływ na miastenię, ale nie ma konsensusu wśród specjalistów co do optymalnego schematu ich stosowania. Działanie terapeutyczne kortykosteroidów jest prawdopodobnie związane z ich wpływem na procesy immunologiczne, ale konkretne mechanizmy ich działania w miastenii pozostają niejasne. Podobnie jak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych, rozpoczęcie leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów może osiągnąć szybszy efekt niż przepisanie mniejszych dawek. Działania niepożądane są głównym czynnikiem ograniczającym czas trwania terapii kortykosteroidami. Do działań niepożądanych należą cukrzyca, wrzód żołądka, nadciśnienie tętnicze, przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów, aseptyczna martwica kości, osteoporoza, zaćma. Obawy budzi również możliwość nawracających infekcji, które często występują przy stosowaniu dowolnego schematu leczenia. Jeśli pacjent ma jedną z tych chorób (na przykład cukrzycę, wrzód żołądka), kortykosteroidy są przeciwwskazane przed leczeniem.

Stosowanie kortykosteroidów w miastenii wiąże się ze szczególnym ryzykiem, ponieważ duże dawki mogą wywołać szybki wzrost osłabienia, zwłaszcza mięśni oddechowych. W zależności od dawki i drogi podania powikłanie to może wystąpić 4-7 dni po rozpoczęciu leczenia. Dlatego duże dawki kortykosteroidów należy przepisywać wyłącznie z możliwością dokładnego monitorowania stanu pacjenta. W przypadkach poważnego osłabienia mięśni ustno-gardłowych lub oddechowych zwykle wskazana jest hospitalizacja w celu zapewnienia monitorowania stanu neurologicznego, funkcji oddechowych i odpowiedzi na leczenie. W ciężkiej uogólnionej miastenii u pacjentów z zaburzeniami połykania i łagodną do umiarkowanej niewydolnością oddechową, w przypadku braku przeciwwskazań, można stosować duże dawki dożylnego metyloprednizolonu (1000 mg/dobę przez 5 dni) z dokładnym monitorowaniem poziomu cukru we krwi, ciśnienia krwi i funkcji oddechowych. Preparaty wapnia i antagoniści receptora H2 powinny być przepisywane w tym samym czasie. Jeśli funkcja oddechowa ulegnie pogorszeniu, pacjenta należy przenieść na oddział intensywnej terapii i rozważyć inne metody immunoterapii, takie jak plazmafereza i dożylna immunoglobulina. W miarę ustępowania objawów pacjentowi zmienia się leczenie na doustny prednizolon co drugi dzień. Niektóre ośrodki z powodzeniem podają dożylny metyloprednizolon, stosując nieco inne schematy leczenia.

W przypadku łagodnego osłabienia pacjenci mogą być leczeni ambulatoryjnie, początkowo prednizolon przepisywany jest w dawce 60 mg/dobę, a po kilku tygodniach lek jest stopniowo zmieniany na co drugi dzień. Następnie dawkę prednizolonu zmniejsza się o 10 mg miesięcznie do dawki minimalnej, która zapewnia utrzymanie efektu klinicznego. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi 15-20 mg co drugi dzień. Jednak nawet przy przyjmowaniu dawki 60 mg/dobę niektórzy pacjenci nagle odczuwają narastające osłabienie. W związku z tym niektórzy specjaliści rozpoczynają leczenie od dawki 20 mg/dobę, a następnie zwiększają dawkę o 10 mg tygodniowo, aż do osiągnięcia dawki 60 mg/dobę. Następnie stopniowo przechodzą na przyjmowanie leku co drugi dzień. Poprzez powolne zwiększanie dawki kortykosteroidu można uniknąć nagłego pogorszenia funkcji oddechowych, ale przy takim schemacie efekt terapeutyczny rozwija się wolniej, a prawdopodobieństwo wystąpienia innych działań niepożądanych nie maleje. Konieczność stopniowej redukcji dawki kortykosteroidów jest podyktowana chęcią zrównoważenia poprawy klinicznej w postaci zwiększonej siły mięśniowej ze wzrastającym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jednakże, jeśli dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona zbyt szybko, objawy miastenii mogą się nasilić.

Azatiopryna w dawce 2-3 mg/kg/dobę ma pozytywny wpływ u znacznej części (70-90%) pacjentów z miastenią. Jak pokazują badania kliniczne, skuteczność monoterapii prednizolonem lub azatiopryną, jak również ich skojarzenia, nie różni się znacząco. Jednak w ciężkich przypadkach oporności na prednizolon skuteczne może być skojarzenie prednizolonu i azatiopryny. Do wad azatiopryny należy powolny rozwój efektu klinicznego (występuje dopiero po 3-6 miesiącach). Leczenie azatiopryną zwykle rozpoczyna się od dawki 50 mg/dobę, a następnie zwiększa się ją o 50 mg co 3 dni, aż do osiągnięcia dawki dobowej 150-200 mg. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia powikłań hematologicznych i uszkodzenia wątroby. Działanie drażniące na przewód pokarmowy może być osłabione, jeśli azatioprynę przyjmuje się frakcyjnie po posiłkach. Możliwość działania mutagennego wyklucza stosowanie azatiopryny u kobiet płodnych. Stosowanie azatiopryny jest również ograniczone przez jej stosunkowo wysoki koszt.

Według niektórych danych cyklosporyna powoduje znaczną poprawę u pacjentów z miastenią, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami immunosupresyjnymi. Leczenie cyklosporyną rozpoczyna się od dawki 5 mg/kg/dobę, która jest przepisywana w 2 dawkach w odstępach 12-godzinnych pod kontrolą poziomu leku w surowicy. Stosowanie cyklosporyny jest ograniczone przez jej wysoki koszt i możliwe działania niepożądane, w tym toksyczne działanie na nerki i wątrobę, nadciśnienie tętnicze, które jednak można skorygować, zmniejszając dawkę leku. Jednak ze względu na wysoki koszt i ryzyko działań niepożądanych większość lekarzy nie uważa cyklosporyny za lek pierwszego wyboru w przypadku miastenii.

Plazmafereza jest wskazana głównie w przypadkach nagłego nasilenia objawów miastenii, gdy konieczne jest zwiększenie siły mięśniowej w przygotowaniu do zabiegu, gdy pojawiają się działania niepożądane kortykosteroidów oraz gdy inne metody leczenia są nieskuteczne. Plazmafereza powoduje poprawę, która może trwać tylko kilka dni, ale czasami utrzymuje się przez wiele tygodni. Najczęściej wykonuje się 6 sesji z wymianą 2 litrów w ciągu 9 dni. Po zabiegu przepisuje się 30 mg prednizolonu i 100 mg cyklofosfamidu dziennie, aby uniknąć nawrotu nasilenia objawów. Po zakończeniu cyklu plazmaferezy zmienia się schemat leczenia prednizolonem - pacjentowi naprzemiennie podaje się dawki 50 mg i 10 mg leku co drugi dzień, cyklofosfamid przepisuje się na 1 miesiąc, a następnie odstawia. Połączenie plazmaferezy z dwoma wskazanymi lekami immunosupresyjnymi pozwala wydłużyć jej zwykle ograniczony czasowo efekt o kilka miesięcy. W rezultacie wielu pacjentów leczonych tym schematem nie wymaga powtórnej plazmaferezy aż do 1 roku. Efekty uboczne tego schematu są zazwyczaj minimalne. Zastosowanie plazmaferezy jest ograniczone głównie przez wysokie koszty i możliwe powikłania, takie jak ból i infekcja, związane z umieszczeniem shuntu w celu zapewnienia dostępu do łożyska naczyniowego.

Dożylna immunoglobulina jest również z powodzeniem stosowana w miastenii. Średnio efekt immunoglobuliny pojawia się po kilku dniach i utrzymuje się przez kilka tygodni, ale reakcja jest bardzo zróżnicowana u poszczególnych pacjentów. Jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania kortykosteroidów i plazmaferezy, dożylne podanie immunoglobuliny może być metodą z wyboru. W miastenii immunoglobulinę przepisuje się w takiej samej dawce jak w innych chorobach nerwowo-mięśniowych, a mianowicie 2 g/kg. Podaje się ją dożylnie w kilku dawkach w ciągu 2-5 dni. Aby utrzymać efekt, stosuje się „terapię pulsacyjną” z dożylnym podaniem 600 mg/kg immunoglobuliny raz w miesiącu. Chociaż mechanizm działania immunoglobuliny w miastenii nie jest dokładnie znany, jest prawdopodobnie taki sam jak w innych chorobach: ze względu na obecność przeciwciał antyidiotypowych, które blokują składniki Fc przeciwciał, immunoglobulina zapobiega odkładaniu się dopełniacza, rozwojowi reakcji immunologicznej i produkcji cytokin. Działania niepożądane immunoglobuliny - dreszcze, ból głowy, gorączka - zostały opisane wcześniej. Głównym czynnikiem ograniczającym stosowanie dożylnej immunoglobuliny jest jej wysoki koszt. W niedawnym badaniu 87 pacjentów z miastenią z nasilonymi objawami zostało losowo przydzielonych do dwóch grup, które leczono trzema sesjami plazmaferezy lub dożylną immunoglobuliną (400 mg/kg) przez 3-5 dni. Efekt zauważono przy zastosowaniu obu metod, ale przy zastosowaniu immunoglobuliny działania niepożądane były nieco mniej powszechne. Wielkość próby w tym badaniu była stosunkowo mała i konieczne są większe, dobrze zaprojektowane, kontrolowane badania, które porównają skuteczność plazmaferezy i dożylnego podawania immunoglobuliny oraz określą optymalny schemat ich stosowania.

Tymektomia ma również niewątpliwie pozytywny wpływ na miastenię. Jej efekt utrzymuje się nawet 7-10 lat po operacji, a wskaźnik remisji wynosi około 50%. Poprawa jest obserwowana zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet i jest długotrwała. U kobiet z wczesnym początkiem choroby, przerostem grasicy, wysokim mianem przeciwciał przeciwko AChR efekt pojawia się wcześniej, ale nie zawsze jest bardziej znaczący. U pacjentów powyżej 60 roku życia funkcjonująca tkanka grasicy jest bardzo ograniczona pod względem wielkości, dlatego skuteczność tymektomii może być niższa. Optymalne przygotowanie do operacji u pacjentów z dużym osłabieniem może wymagać wstępnej plazmaferezy lub terapii immunosupresyjnej. W rękach doświadczonego chirurga dostęp przezmostkowo-klatkowy stwarza najlepsze warunki do maksymalnego usunięcia tkanki grasicy. Leczenie pooperacyjne, prowadzone na oddziale intensywnej terapii przez doświadczonych specjalistów, zapewnia dobry efekt końcowy. Obecność grasiczaka w śródpiersiu przednim, wykryta za pomocą tomografii komputerowej, wymaga interwencji chirurgicznej. W okresie pooperacyjnym u pacjentów gwałtownie wzrasta wrażliwość na inhibitory acetylocholinoesterazy, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tych leków w ciągu pierwszych 24–36 godzin po operacji.

Rozwój kryzysu miastenicznego z trudnościami w oddychaniu i połykaniu wymaga natychmiastowej hospitalizacji. Spadek pojemności życiowej płuc poniżej 2 l jest wskazaniem do przeniesienia na oddział intensywnej terapii doświadczony w leczeniu niewydolności oddechowej. Przy dalszym pogorszeniu funkcji oddechowych i spadku pojemności życiowej płuc poniżej 1 l lub 25% wartości oczekiwanej wskazana jest intubacja i sztuczna wentylacja. Szczególną uwagę należy również zwrócić na równowagę wodno-elektrolitową i możliwy rozwój infekcji. Na oddziale intensywnej terapii, przy braku infekcji, wskazana jest plazmafereza w celu przyspieszenia powrotu do zdrowia. W przypadku infekcji preferowane jest dożylne podawanie immunoglobuliny w połączeniu z odpowiednią terapią przeciwbakteryjną. Chociaż terapia immunosupresyjna może być również skuteczna, ważniejszym czynnikiem decydującym o wyniku kryzysu jest, jak się wydaje, odpowiednia terapia wspomagająca i przede wszystkim terapia oddechowa, prowadzona przez doświadczonych specjalistów. Obecnie rokowanie dla pacjentów cierpiących na miastenię znacznie się poprawiło. Ponad 90% z nich może powrócić do pełnego, produktywnego życia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]