Myasthenia gravis: leczenie

Miastenia Leczenie obejmuje leczenie objawowe inhibitorów acetylocholinoesterazy, jak również stosowanie w celu zmiany na naturalny przebieg choroby (tymektomię immunosupresję z kortykosteroidami, azatiopryna, i / lub cyklosporynę, plazmafereza, immunoglobulinę dożylnie). Mimo wiedzy o patogenezie miastenii, z pewnością pomaga wyjaśnić pozytywne efekty tych zabiegów niestety nie przeprowadzonych dużych podwójnie ślepe kontrolowane badania, wyniki, które pomagają określić, jakie leczenie jest najlepsza u danego pacjenta w danym czasie. W rezultacie, różni specjaliści zalecają nierówne traktowanie w miastenii.

Antycholinesterazy leki mogą zwiększyć siłę mięśni, wydłużając okres półtrwania AChRs w połączeniach nerwowo-mięśniowych, co zwiększa prawdopodobieństwo, że neuroprzekaźnik w stanie przezwyciężyć zwiększoną synaptycznej i wykorzystywać AChRs na błonę mięśniową, których liczba jest obniżona. Spośród inhibitorów acetylocholinoesterazy najszerzej stosuje się pirydostygminę. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 60 mg, która jest przepisywana do 4-6 razy dziennie. Dostępne pirydostygmina postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego 180 mg leku jest zwykle określona przed snem - utrzymanie siły mięśni wczesnych godzin porannych i umożliwienia pacjentowi połknięcia dawkę rano. Farmakologiczne dawki 60 mg zaczyna się w ciągu 30-60 minut i osiąga maksimum w ciągu 2-3 godzin, a następnie tłumiony przez 2-3 godzin. Czułość mięśni na lekarstwo jest zróżnicowana, w związku z tym, w celu zwiększenia ich wytrzymałości i częstość podawania dawki leku konieczne jest zwiększenie. Jednak rzadko trzeba przyjmować lek w dawce przekraczającej 120 mg, częściej niż co 3 godziny. Ważne jest, aby pamiętać, że przy zwiększaniu dawki inhibitora acetylocholinesterazy w niektórych mięśniach siła może wzrosnąć, podczas gdy w innych może się zmniejszyć. W okresie leczenia należy zadbać o to, aby poprawie funkcji niektórych grup mięśni nie towarzyszyło pogorszenie funkcji oddychania, które powinno być szczególnie dokładnie monitorowane. Efekty uboczne inhibitorów acetylocholinoesterazy obejmują biegunkę, bolesne skurcze, zwiększone wydzielanie oskrzeli, z których większość jest łatwa do korekcji. Ponieważ inhibitory acetylocholinoesterazy zapewniają jedynie poprawę objawów, często łączy się je z terapią immunosupresyjną, która wpływa na przebieg choroby.

Kortykosteroidy niewątpliwie mają pozytywny wpływ na myasthenia gravis, ale eksperci nie zgadzają się co do optymalnego schematu ich stosowania. Efekt terapeutyczny kortykosteroidów jest prawdopodobnie związany z ich wpływem na procesy odpornościowe, ale specyficzne mechanizmy ich działania w miastenii są niejasne. Podobnie jak w przypadku innych chorób autoimmunologicznych, rozpoczynających leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów, można uzyskać szybszy efekt niż przepisywanie mniejszych dawek. Skutki uboczne są głównym czynnikiem ograniczającym czas leczenia kortykosteroidami. Te działania niepożądane obejmują cukrzycę, wrzód żołądka, nadciśnienie, zwiększenie masy ciała, zatrzymanie płynów, aseptyczną martwicę kości, osteoporozę, kataraktę. Obawy wywołują również nawracające infekcje, które często występują podczas stosowania jakiegokolwiek schematu leczenia. Jeśli pacjent już przed leczeniem ujawnia jeden z tych stanów (na przykład cukrzyca, choroba wrzodowa), wówczas kortykosteroidy są przeciwwskazane.

Stosowanie kortykosteroidów u niemowląt wiąże się ze szczególnym ryzykiem z powodu ich wysokich dawkach może wywołać gwałtowny wzrost słabości, szczególnie mięśni oddechowych. W zależności od dawki i trybu podawania leku, powikłanie to może wystąpić 4-7 dni po rozpoczęciu leczenia. W związku z tym stosowanie dużych dawek kortykosteroidów może być stosowany tylko wtedy, gdy możliwość starannego monitorowania stanu pacjenta. W ciężkiej słabości mięśni oddechowych lub jamy ustnej i gardła zwykle hospitalizacji w celu zapewnienia kontroli nad stanem neurologicznym, funkcji układu oddechowego, a odpowiedzią na leczenie. W ciężkich uogólnione miastenia gravis u pacjentów z zaburzeniami połykania i łagodną do umiarkowanej niewydolność oddechową w nie ma przeciwwskazań, można odwołać się do podawania dożylnego, metyloprednizolon wysokiej dawki (1000 mg / dzień przez 5 dni) za pomocą starannego monitorowania glukozy we krwi, ciśnienia krwi, czynności układu oddechowego. Jednocześnie należy przepisywać preparaty wapnia i antagonistów receptorów H2. Z pogorszeniem funkcji oddechowych pacjenta, powinny być przesyłane do oddziału intensywnej opieki i rozważyć inne metody immunoterapii, takie jak plazmaferezy i / w podawaniu immunoglobuliny. W miarę zmniejszania się objawów pacjent jest przenoszony na prednizolon, podawany doustnie co drugi dzień. W niektórych ośrodkach metyloprednizolon jest z powodzeniem podawany iv w nieco inny sposób.

Przy łagodnym osłabieniu pacjenci mogą być leczeni ambulatoryjnie, początkowo prednizolon jest przepisywany w dawce 60 mg / dobę dziennie, a po kilku tygodniach stopniowo przechodzą na przyjmowanie leku co drugi dzień. Następnie dawka prednizolonu jest zmniejszana o 10 mg na miesiąc do dawki minimalnej, która utrzymuje efekt kliniczny. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi 15-20 mg co drugi dzień. Jednak nawet przy przyjęciu dawki 60 mg / dobę u niektórych pacjentów nagle rośnie w osłabieniu. W związku z tym niektórzy specjaliści rozpoczynają leczenie dawką 20 mg / dobę, a następnie co tydzień zwiększają dawkę o 10 mg, aby uzyskać dawkę 60 mg / dobę. Potem stopniowo przechodzą na przyjmowanie leku co drugi dzień. Powoli zwiększając dawkę kortykosteroidu, można uniknąć nagłego pogorszenia czynności układu oddechowego, ale stosując ten schemat, działanie terapeutyczne rozwija się wolniej, a prawdopodobieństwo wystąpienia innych działań niepożądanych nie zmniejsza się. Konieczność stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu jest podyktowana chęcią zrównoważenia poprawy klinicznej w postaci zwiększonej siły mięśni wraz ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jednak przy zbyt gwałtownym zmniejszeniu dawki kortykosteroidów mogą nasilić się objawy myasthenia gravis.

Azatiopryna w dawce 2-3 mg / kg / dobę ma pozytywny wpływ w znacznej części (70-90%) pacjentów z myasthenia gravis. Badania kliniczne wykazały, że skuteczność monoterapii z prednizolonem lub azatiopryną, jak również ich połączenie, nie różni się znacząco. Jednak w ciężkich przypadkach oporności na prednizolon efekt może przynieść połączenie prednizolonu i azatiopryny. Niedociągnięcia azatiopryny obejmują powolny rozwój efektu klinicznego (pojawia się dopiero po 3-6 miesiącach). Leczenie azatiopryną zwykle rozpoczyna się od dawki 50 mg / dobę, następnie jest zwiększane o 50 mg co 3 dni, aby osiągnąć dzienną dawkę 150-200 mg. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia powikłań hematologicznych i uszkodzenia wątroby. Działanie drażniące na przewód pokarmowy może zostać osłabione w przypadku frakcji ubocznej azatiopryny po posiłkach. Możliwość działania mutagennego wyklucza stosowanie azatiopryny u płodnych kobiet. Zastosowanie azatiopryny ogranicza również jej stosunkowo wysoki koszt.

Według niektórych danych cyklosporyna powoduje znaczną poprawę u pacjentów z myasthenia gravis, wcześniej nieleczonych środkami immunosupresyjnymi. Leczenie cyklosporyną rozpoczyna się od dawki 5 mg / kg mc./dobę, która jest przepisywana w 2 podzielonych dawkach w 12-godzinnych odstępach pod kontrolą poziomów leku w surowicy. Stosowanie cyklosporyny ogranicza jej wysokie koszty i możliwe działania niepożądane, w tym toksyczne działanie na nerki i wątrobę, nadciśnienie tętnicze, które jednak można skorygować poprzez obniżenie dawki leku. Jednak ze względu na wysokie koszty i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych większość klinicystów nie uważa, że cyklosporyna jest lekiem z wyboru w przypadku myasthenia gravis.

Plazmaferezy jest pokazany głównie nagłym narastanie objawów miastenii, jeśli to konieczne, zwiększyć siłę mięśni w przygotowaniu do zabiegu, rozwój działań niepożądanych kortykosteroidów, jak również nieskuteczności innych metod leczenia. Plazmafereza powoduje poprawę, która może trwać tylko kilka dni, ale czasami trwa wiele tygodni. Najczęściej odbywa się 6 sesji z wymianą 2 litrów na 9 dni. Po zabiegu codziennie przepisywano 30 mg prednizolonu i 100 mg cyklofosfamidu, aby uniknąć rykowotnego nasilenia objawów. Po zakończeniu przebiegu plazmaferezy schemat przyjmowania prednizolonu ulega zmianie - pacjentka zmienia co 50 mg na 10 mg leku co drugi dzień, cyklofosfamid jest przepisywany przez 1 miesiąc, a następnie anulowany. Połączenie plazmaferezy z dwoma wskazanymi środkami immunosupresyjnymi pozwala wydłużyć jej zwykle ograniczony czas działania o kilka miesięcy. W rezultacie u wielu pacjentów leczonych zgodnie z tym schematem potrzeba powtórzenia plazmaferezy pojawia się nie wcześniej niż za 1 rok. Działania niepożądane w tym schemacie są zwykle minimalne. Zastosowanie plazmaferezy głównie ogranicza wysokie koszty i możliwe komplikacje, takie jak ból i infekcje związane z nałożeniem zastawki w celu zapewnienia dostępu do łożyska naczyniowego.

Gdy myasthenia gravis jest z powodzeniem stosowana i dożylna immunoglobulina. Średnio działanie immunoglobuliny pojawia się po kilku dniach i utrzymuje się przez kilka tygodni, ale reakcja u różnych pacjentów jest bardzo zmienna. W przypadku przeciwwskazań do stosowania kortykosteroidów i plazmaferezy, zastrzyk iv immunoglobuliny może być metodą z wyboru. Immunoglobulinę podaje się w tej samej dawce, co w przypadku innych chorób nerwowo-mięśniowych, mianowicie 2 g / kg. Jest podawany dożylnie w kilku dawkach przez 2-5 dni. Aby utrzymać ten efekt, należy stosować "terapię impulsową" raz na miesiąc dożylnie w dawce 600 mg / kg immunoglobuliny. Chociaż mechanizm działania immunoglobuliny w miastenii nie jest dokładnie znane, jak widać, jest taka sama jak w innych chorobach: ze względu na obecność przeciwciał anty-idiotypowe, które blokują immunoglobulina przeciwciało Fc składnik zapobiega osadzaniu dopełniacza rozwój produkcji immunologicznej odpowiedzi i cytokin. Skutki uboczne immunoglobulin - dreszcze, ból głowy, gorączka - opisano wcześniej. Głównym czynnikiem ograniczającym stosowanie immunoglobuliny IV jest wysoki koszt. W ostatnim badaniu, 87 pacjentów z objawami miastenię ciężką pogarszania przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących odpowiednio trzy sesje plazmaferezy i / lub immunoglobuliny (400 mg / kg) w ciągu 3-5 dni. Efekt odnotowano w przypadku zastosowania obu metod, ale przy zastosowaniu immunoglobulin skutki uboczne były obserwowane rzadziej. Próbka była dość mała w tym badaniu, w związku z potrzebą więcej dużych, dobrze zorganizowany, kontrolowane badania, aby porównać skuteczność plazmaferezy i / immunoglobuliny oraz w celu określenia optymalnego schematu ich stosowania.

Timektomia niewątpliwie ma również pozytywny wpływ na myasthenia gravis. Jego działanie nadal rośnie nawet po 7-10 latach od operacji, a odsetek remisji wynosi około 50%. Ulepszenie obserwuje się zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet i jest przedłużane. U kobiet z wczesnym początkiem choroby, hiperplazją grasicy, wysokim mianem przeciwciał przeciwko AChR, efekt objawia się wcześniej, ale nie zawsze jest bardziej znaczący. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat funkcjonująca tkanka grasicy ma bardzo ograniczony rozmiar, dlatego skuteczność tymektomii może być mniejsza. Optymalne przygotowanie do operacji u pacjentów z ciężkim osłabieniem może wymagać wstępnej plazmaferezy lub wyboru terapii immunosupresyjnej. W rękach doświadczonego chirurga, przezskórny dostęp przezklamowy stwarza najlepsze warunki do maksymalnego usunięcia tkanki grasicy. Leczenie pooperacyjne, prowadzone przez doświadczonych specjalistów na oddziale intensywnej terapii, zapewnia dobry wynik końcowy. Obecność grasicy w przedniej części śródpiersia, wykryta w tomografii komputerowej, wymaga interwencji chirurgicznej. W okresie pooperacyjnym wrażliwość pacjentów na inhibitory acetylocholinesterazy gwałtownie wzrasta, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tych leków w ciągu pierwszych 24-36 godzin po operacji.

Rozwój kryzysu miastenicznego z naruszeniem oddychania i połykania wymaga natychmiastowej hospitalizacji. Obniżenie pojemności życiowej płuc poniżej 2 litrów jest wskazaniem do przeniesienia na oddział intensywnej terapii z doświadczeniem w leczeniu niewydolności oddechowej. Przy dalszym pogorszeniu funkcji oddychania i zmniejszeniu pojemności życiowej płuc poniżej 1 L lub 25% właściwej wartości, wskazana jest intubacja i sztuczna wentylacja. Szczególną uwagę należy zwrócić na równowagę wodno-elektrolitową i możliwy rozwój infekcji. Na oddziale intensywnej opieki medycznej w przypadku braku zakażenia wykazano, że zastosowanie plazmaferezy przyspiesza powrót do zdrowia. W przypadku infekcji preferowane jest stosowanie immunoglobuliny iv w połączeniu z odpowiednią antybiotykoterapią. Chociaż terapia immunosupresyjna może być również skuteczna, ważniejszym czynnikiem decydującym o wyniku kryzysu jest najwyraźniej odpowiednie wsparcie, a przede wszystkim terapia oddechowa prowadzona przez doświadczonych specjalistów. Obecnie prognozy dla pacjentów z miastenią znacznie się poprawiły, a ponad 90% z nich jest w stanie powrócić do pełnego życia produkcyjnego.

[1], [2], [3], [4], [5]