Nadwrażliwość na leki: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Nadwrażliwość na leki jest reakcją immunologiczną. Objawy wahają się od łagodnych do ciężkich i obejmują wysypkę skórną, anafilaksję i chorobę posurowiczą. Diagnoza jest kliniczna; testy skórne są pouczające. Leczenie obejmuje przerwanie przyjmowania leku, podanie leków przeciwhistaminowych (jeśli wskazane), a czasami odczulanie.

Nadwrażliwość na lek należy odróżnić od działań toksycznych i niepożądanych, które mogą wystąpić podczas przyjmowania pojedynczych leków lub ich skojarzenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Niektóre białka i większość leków polipeptydowych (np. insulina, przeciwciała terapeutyczne) mogą bezpośrednio stymulować produkcję przeciwciał. Jednak większość leków działa jako hapteny, które wiążą się kowalencyjnie z białkami surowicy lub komórek, w tym tymi, które składają się na cząsteczki głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). To wiązanie sprawia, że białka te są immunogenne, stymulując produkcję przeciwciał przeciwlekowych, odpowiedź komórek T na lek lub oba te zjawiska. Hapteny mogą również wiązać się bezpośrednio z cząsteczkami MHC klasy II, bezpośrednio aktywując komórki T. Prohapteny stają się haptenami poprzez reakcje metaboliczne; na przykład sama penicylina nie jest antygenem, ale jej główny produkt degradacji, kwas benzylopenicylowy, może łączyć się z białkami tkankowymi, tworząc benzylopenicyloil (BPO), główny determinant antygenowy. Niektóre leki wiążą się bezpośrednio z receptorami komórek T (TCR) i stymulują je; kliniczne znaczenie wiązania nonhaptenów z TCR pozostaje do ustalenia.

Nie jest jasne, w jaki sposób zachodzi pierwotna sensytyzacja i jak początkowo zaangażowane są wrodzone mechanizmy odpornościowe, ale gdy lek pobudzi odpowiedź immunologiczną, obserwuje się reaktywność krzyżową na leki w obrębie i między lekami z tej klasy. Na przykład pacjenci uczuleni na penicylinę bardzo prawdopodobnie zareagują na półsyntetyczne penicyliny (np. amoksycylinę, karbenicylinę, tykarcylinę), a około 10% takich pacjentów zareaguje na cefalosporyny, które mają podobną strukturę beta-laktamową. Jednak pewna pozorna reaktywność krzyżowa (np. między antybiotykami sulfonamidowymi i nieantybiotykami) jest bardziej prawdopodobnie spowodowana predyspozycją do reakcji alergicznych niż swoistą reaktywnością krzyżową układu odpornościowego. Tak więc nie każda pozorna reakcja jest alergiczna; na przykład amoksycylina powoduje wysypkę, ale wysypka nie jest immunologicznie zależna i nie wyklucza przyszłego stosowania leku.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Objawy nadwrażliwość na leki

Objawy i oznaki różnią się znacznie w zależności od pacjenta i leku, a te same leki mogą powodować różne reakcje u różnych pacjentów. Najpoważniejszym objawem jest anafilaksja; częstsze są wysypka, pokrzywka i gorączka. Trwałe reakcje na leki są rzadkie.

Istnieją inne charakterystyczne zespoły kliniczne. Choroba posurowicza zwykle zaczyna się 7 do 10 dni po narażeniu na lek i charakteryzuje się gorączką, bólem stawów i wysypką. Mechanizm rozwoju obejmuje tworzenie kompleksów lek-przeciwciało i aktywację dopełniacza. U niektórych pacjentów rozwija się ciężkie zapalenie stawów, obrzęk lub objawy żołądkowo-jelitowe. Objawy są samoistnie ograniczone i trwają od 1 do 2 tygodni. Najczęstszymi czynnikami sprawczymi są antybiotyki beta-laktamowe i sulfonamidy, dekstran żelaza i karbamazepina.

Niedokrwistość hemolityczna występuje, gdy tworzy się kompleks przeciwciało-lek-erytrocyt lub gdy lek (np. metyldopa) zmienia błonę czerwonych krwinek, ujawniając antygeny, które indukują produkcję autoprzeciwciał. Niektóre leki powodują uszkodzenie płuc. Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest powszechną reakcją alergiczną nerek; częstymi przyczynami są metycylina, środki przeciwdrobnoustrojowe i cymetydyna. Hydralazyna i prokainamid mogą powodować zespół podobny do SLE. Zespół ten jest stosunkowo łagodny, oszczędzając nerki i ośrodkowy układ nerwowy; test przeciwciał przeciwjądrowych jest pozytywny. Penicylamina może powodować SLE i inne choroby autoimmunologiczne (np. miastenię).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostyka nadwrażliwość na leki

Diagnozę stawia się, gdy reakcja na lek rozwija się w krótkim czasie: od kilku minut do godzin po zażyciu leku. Jednak wielu pacjentów zgłasza późną reakcję o niepewnym pochodzeniu. W niektórych przypadkach, gdy nie można znaleźć równoważnego zamiennika (np. penicyliny w leczeniu kiły), konieczne jest przeprowadzenie testów skórnych.

Testy skórne. Testy skórne w przypadku nadwrażliwości typu natychmiastowego (IgE-zależnej) pomagają w diagnozowaniu reakcji na antybiotyki beta-laktamowe, obce (ksenogeniczne) serum, niektóre szczepionki i hormony polipeptydowe. Jednak tylko 10-20% pacjentów, którzy reagują na penicylinę, ma zwykle dodatnie wyniki testów skórnych. W przypadku wielu leków (w tym cefalosporyn) testy są zawodne i ponieważ diagnozują tylko alergię IgE-zależną, nie przewidują rozwoju wysypki odropodobnej, niedokrwistości hemolitycznej lub zapalenia nerek.

Test skórny z penicyliną jest konieczny u pacjentów z historią natychmiastowej nadwrażliwości, którzy mają być leczeni penicyliną. Konjugat BPO-polilizyny i penicylina G są stosowane z histaminą i solą fizjologiczną jako kontrole. Najpierw stosuje się test punktowy. Jeśli u pacjenta występują poważne gwałtowne reakcje, odczynniki należy rozcieńczyć 100-krotnie w celu wykonania pierwszego testu. Jeśli test punktowy jest ujemny, można wykonać test śródskórny. Jeśli test skórny jest dodatni, leczenie pacjenta penicyliną może spowodować reakcję anafilaktyczną. Jeśli test jest ujemny, poważna reakcja jest mało prawdopodobna, ale nie jest wykluczona. Chociaż test skórny z penicyliną nie wywołuje nadwrażliwości de novo, pacjentów bada się bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii penicyliną.

W przypadku testów skórnych na obecność ksenogenicznej surowicy, u pacjentów bez historii atopii i którzy nie otrzymywali wcześniej preparatów surowicy końskiej, wykonuje się najpierw test punktowy przy użyciu rozcieńczenia 1:10; jeśli wynik testu jest ujemny, 0,02 ml rozcieńczenia 1:1000 wstrzykuje się śródskórnie. U pacjentów wrażliwych w ciągu 15 minut utworzy się bąbel o średnicy większej niż 0,5 cm. U wszystkich pacjentów, którzy mogli wcześniej otrzymać preparaty surowicy, niezależnie od tego, czy zareagowali, czy nie, i z podejrzeniem alergii w wywiadzie, wykonuje się najpierw test przy użyciu rozcieńczenia 1:1000. Wyniki ujemne wykluczają możliwość wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego, ale nie przewidują przyszłego wystąpienia choroby posurowiczej.

Inne testy. Testy prowokacji lekowej wykorzystują leki, które mogą powodować reakcje nadwrażliwości w rosnących dawkach, aż do wystąpienia reakcji. Ten test wydaje się być bezpieczny i skuteczny, gdy jest wykonywany pod nadzorem. Testy leków hematologicznych obejmują bezpośrednie i pośrednie testy antyglobulinowe. Testy leków, które powodują inne rodzaje nadwrażliwości (np. RAST, uwalnianie histaminy, degranulacja komórek tucznych lub bazofili, transformacja limfocytów) są niewiarygodne lub eksperymentalne.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostyka różnicowa

Nadwrażliwość na lek należy odróżnić od działań toksycznych i niepożądanych, które mogą wystąpić podczas przyjmowania pojedynczych leków lub ich skojarzenia.

Leczenie nadwrażliwość na leki

Leczenie polega na odstawieniu leku wywołującego reakcję; większość objawów i dolegliwości ustępuje w ciągu kilku dni po odstawieniu leku. Terapia wspomagająca w przypadku ostrych reakcji obejmuje leki przeciwhistaminowe na świąd, NLPZ na artralgię, glikokortykosteroidy na cięższe reakcje (np. złuszczające zapalenie skóry, skurcz oskrzeli) i adrenalinę na anafilaksję. Stany takie jak gorączka polekowa, nieswędzące wysypki skórne i łagodne reakcje z innych układów narządów nie wymagają leczenia (leczenie konkretnych reakcji klinicznych opisano w innych rozdziałach tej publikacji).

Odczulanie. Szybkie odczulanie może być konieczne w przypadkach precyzyjnie ustalonej wrażliwości i gdy leczenie tym lekiem jest konieczne w przypadku braku alternatyw. Jeśli to możliwe, odczulanie najlepiej przeprowadzać we współpracy z alergologiem. Zabiegu nie wykonuje się u pacjentów z zespołem Stevensa-Johnsona. Przed odczulaniem zawsze powinny być dostępne 0 ₂, adrenalina i inny sprzęt do resuscytacji w przypadku anafilaksji.

Desensytyzacja opiera się na stopniowym zwiększaniu dawki alergenu podawanego co 30 minut, zaczynając od dawki minimalnej wywołującej subkliniczną anafilaksję, doprowadzając ekspozycję do dawki terapeutycznej. Efekt tej procedury opiera się na stałej obecności leku w surowicy krwi i jego podawania nie należy przerywać; po desensytyzacji następuje pełna dawka terapeutyczna. Reakcja nadwrażliwości jest zwykle obserwowana 24-48 godzin po zaprzestaniu podawania leku. Podczas desensytyzacji często obserwuje się minimalne reakcje (np. świąd, wysypkę).

W przypadku penicyliny można stosować drogę doustną lub dożylną; nie zaleca się podawania podskórnego lub domięśniowego. Jeśli test śródskórny jest pozytywny, 100 jednostek (lub mcg)/ml wstrzykuje się dożylnie do 50 ml balonu (łącznie 5000 jednostek) bardzo powoli po raz pierwszy. Jeśli nie wystąpią żadne objawy, szybkość podawania jest stopniowo zwiększana, aż balon zostanie całkowicie opróżniony w ciągu 20 do 30 minut. Następnie procedurę powtarza się z koncentracją 1000 lub 10 000 jednostek/ml, a następnie podaje się pełną dawkę terapeutyczną. Jeśli podczas procedury wystąpią jakiekolwiek objawy alergiczne, należy zmniejszyć szybkość podawania i podać pacjentowi odpowiednią terapię lekową. Jeśli test punktowy na penicylinę jest pozytywny lub jeśli u pacjenta wystąpiły ciężkie reakcje alergiczne, początkowa dawka powinna być niższa.

W przypadku odczulania per os dawka zaczyna się od 100 jednostek (mcg); dawka jest podwajana co 15 minut do 400 000 jednostek (dawka 13). Następnie lek jest podawany pozajelitowo, a jeśli pojawią się objawy alergiczne, są one leczone odpowiednimi lekami przeciwanafilaktycznymi.

W przypadku trimetoprimu-sulfametoksazolu i wankomycyny stosuje się taką samą technikę jak w przypadku penicyliny.

W przypadku surowicy ksenogenicznej. Jeśli test skórny na surowicę ksenogeniczną jest pozytywny, ryzyko anafilaksji jest bardzo wysokie. Jeśli leczenie surowicą jest konieczne, musi być poprzedzone odczulaniem. Testy skórne służą do określenia odpowiedniej dawki początkowej do odczulania, a najniższa dawka uzyskana z serii rozcieńczeń (stężenie, przy którym nie występuje reakcja lub jest ona bardzo niewielka) jest wybierana. 0,1 ml tego roztworu wstrzykuje się podskórnie lub powoli dożylnie; droga dożylna, chociaż niekonwencjonalna, wymaga nadzoru lekarskiego do momentu osiągnięcia stężenia terapeutycznego i szybkości podawania. Jeśli w ciągu 15 minut nie wystąpi żadna reakcja, dawka jest podwajana po 15 minutach, aby osiągnąć 1 ml nierozcieńczonej surowicy. Tę dawkę powtarza się domięśniowo, a jeśli w ciągu kolejnych 15 minut nie wystąpi żadna reakcja, podaje się pełną dawkę. Jeśli reakcja wystąpi, leczenie może być nadal możliwe; zmniejsza się dawkę, przepisuje się leki przeciwhistaminowe, jak w przypadku pokrzywki ostrej, a następnie dawkę zwiększa się bardzo nieznacznie.

Prognoza

Z czasem nadwrażliwość maleje. IgE występuje u 90% pacjentów w ciągu roku od wystąpienia reakcji alergicznej, a tylko u 20-30% po 10 latach. U pacjentów z historią anafilaksji przeciwciała na lek utrzymują się dłużej. Pacjentom z alergią na lek należy przypominać o unikaniu przyjmowania leku i noszeniu bransoletki identyfikacyjnej lub „alert”; dokumentacja medyczna powinna być zawsze odpowiednio oznaczona.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]