Nadwrażliwość na leki: przyczyny, objawy, rozpoznanie, leczenie

Nadwrażliwość na leki jest odpowiedzią immunologiczną. Objawy obejmują od łagodnego do ciężkiego i obejmują wysypki skórne, anafilaksję i chorobę posurowiczą. Diagnoza jest klinicznie; pouczające są testy skórne. Leczenie polega na zaprzestaniu przyjmowania leków, przepisywaniu leków przeciwhistaminowych (zgodnie z wskazaniami) i czasami odczulaniu.

Nadwrażliwość na leki należy odróżnić od toksycznych i działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas przyjmowania pojedynczych leków lub ich kombinacji.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogeneza

Niektóre białka i większość leków polipeptydowych (takich jak insulina, przeciwciała terapeutyczne) mogą bezpośrednio stymulować produkcję przeciwciał. Jednak większość leki działają jako hapteny, kowalencyjnie związany z surowicy lub białka komórkowe, w tym białka, które składają się z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej MHC. Takie wiązanie powoduje, że białka te są immunogenne poprzez stymulowanie wytwarzania przeciwciał przeciwko lekom, odpowiedź limfocytów T przeciwko lekowi lub oba. Hapteny mogą także wiązać się bezpośrednio z cząsteczkami MHC klasy II, bezpośrednio aktywując limfocyty T. Propageny stają się haptami podczas przebiegu reakcji metabolicznych; na przykład, sama penicyliny nie jest antygenem, ale jego głównym produktem degradacji benzilpenitsilloiko-wai kwasu, mogą być połączone z białkami tkanki, w celu wytworzenia benzilpenitsilloila (BPO) - główne determinanty antygenowej. Niektóre leki bezpośrednio wiążą się i stymulują receptory komórek T (TCR, receptory komórek T-T); kliniczne znaczenie wiązania neaptenów z TCR nie zostało jeszcze ustalone.

Nie jest jasne, jak początkowa uczulające i jak początkowo angażować siły odporności wrodzonej, ale jeśli jeden lek do stymulacji odpowiedzi immunologicznej, należy zauważyć reakcję krzyżową na leki w ramach i pomiędzy tą grupą leków. Na przykład, bardzo duże prawdopodobieństwo, że u pacjentów uczulonych na penicyliny mają reakcję półsyntetyczne penicyliny (na przykład, amoksycylinę, karbenicylinę, tikarcylinę) i około 10% z tych pacjentów będzie miała podobną reakcję cefalosporyny o strukturze beta-laktamowych. Jednak niektóre widoczna reakcja reakcji krzyżowej (na przykład między sulfonamidy i antybiotyków) jest głównie wynikiem skłonności do reakcji alergicznych niż konsekwencją specyficznej immunologicznej reakcji krzyżowej. Zatem nie każda widoczna reakcja jest alergiczna; na przykład amoksycylina jest przyczyną wysypki, ale to nie jest immunnooposredovannoy i nie uniemożliwia powołanie leku w przyszłości.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Objawy nadwrażliwość na leki

Objawy i oznaki są bardzo zróżnicowane w zależności od pacjenta i leku, a te same leki mogą powodować różne reakcje u różnych pacjentów. Najpoważniejszą manifestacją jest anafilaksja; częściej występują wysypka, pokrzywka i gorączka. Silne reakcje na leki są rzadkie.

Istnieją inne charakterystyczne zespoły kliniczne. Choroba posurowicza rozpoczyna się zazwyczaj w 7 do 10 dniu po kontakcie z lekiem i objawia się gorączką, bólami stawów i wysypką. Mechanizm rozwoju obejmuje tworzenie kompleksów lek-przeciwciało i aktywację dopełniacza. U niektórych pacjentów występuje ciężkie zapalenie stawów, obrzęk lub objawy przewodu żołądkowo-jelitowego. Objawy zatrzymują się same, ich czas trwania wynosi od 1 do 2 tygodni. Antybiotyki beta-laktamowe i preparaty sulfonamidowe, żelazo dekstran i karbamazepina najczęściej powodują ten stan.

Niedokrwistość hemolityczna występuje w przypadku, gdy uformowany komórek przeciwciało-lek-czerwone lub gdy leki (na przykład metylodopa) modyfikuje błony erytrocytów, odsłaniając antygeny indukują wytwarzanie autoprzeciwciał. Niektóre leki powodują uszkodzenie płuc. Tubulo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest częstą reakcją alergiczną z nerek; Metycylina, środki przeciwdrobnoustrojowe, cymetydyna często powodują ten stan. Hydralazyna i procainamid mogą prowadzić do rozwoju zespołu podobnego do SLE. Zespół ten występuje stosunkowo korzystnie, oszczędzając nerki i centralny układ nerwowy; test na przeciwciała przeciwjądrowe jest pozytywny. Penicylamina może powodować SLE i inne choroby autoimmunologiczne (np. Myasthenia gravis).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Diagnostyka nadwrażliwość na leki

Diagnoza jest wykonywana, gdy reakcja na lek rozwija się w krótkim czasie: od kilku minut do godzin po przyjęciu leku. Jednak wielu pacjentów zauważa późną reakcję o niepewnej naturze. W niektórych przypadkach, gdy nie można znaleźć zastępczego odpowiednika (na przykład penicyliny w leczeniu kiły), należy wykonać testy skórne.

Testy skórne. Testy skórne w przypadku nadwrażliwości typu natychmiastowego (LGE pośredniczy) reakcji ułatwia w diagnostyce antybiotyki beta-laktamowe, heterologicznego (ksenogenicznych) surowicy, niektóre szczepionki i hormony polipeptydowe. Jednak zwykle tylko 10-20% pacjentów, u których występuje reakcja na penicylinę, ma pozytywne testy skórne. Dla wielu leków (w tym cefalosporyny) testy są nierzetelne, a ponieważ są one diagnozowane tylko LGE-zależnej alergii, nie potrafią przewidzieć rozwój wysypka odropodobna, niedokrwistość hemolityczna, czy jade.

Testy na penicylinę są konieczne u pacjentów z nadwrażliwością w wywiadzie, którzy muszą przepisać penicylinę. Koniugat VPO-polilizyna i penicylina G stosuje się z histaminą i solą fizjologiczną jako kontrolą. Najpierw stosuje się technikę kłucia (prik-test). Jeśli u pacjenta wystąpiły ciężkie gwałtowne reakcje, w przypadku próbki pierwotnej konieczne jest 100-krotne rozcieńczenie odczynników. Jeśli wynik testu jest ujemny, możesz przeprowadzić śródskórny test. Jeśli wynik testu skórnego jest dodatni, leczenie pacjenta penicyliną może wywołać reakcję anafilaktyczną. Jeżeli wyniki testów są negatywne, poważna reakcja jest mało prawdopodobna, ale nie wykluczona. Chociaż testy skórne na penicylinach nie wywołują nadwrażliwości de novo , pacjenci przechodzą badania bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia penicyliną.

Podczas przeprowadzania testów skórnych na surowicę kseno-genową, pacjenci, którzy nie mieli atopii w wywiadzie i którzy wcześniej nie otrzymywali preparatów z surowicy końskiej, otrzymywali najpierw kutasa za pomocą rozcieńczenia 1:10; jeśli wynik testu jest ujemny, 0,02 ml w rozcieńczeniu 1: 1000 podaje się śródskórnie. U wrażliwych pacjentów blister o średnicy większej niż 0,5 cm tworzy się w ciągu 15 minut. Wszyscy pacjenci, którzy byli w stanie otrzymać wcześniejsze preparaty w surowicy - niezależnie od tego, czy mieli reakcję, czy nie - oraz z domniemaną alergią w wywiadzie, pierwsza próbka została rozcieńczona 1: 1000. Wyniki negatywne wykluczają możliwość anafilaksji, ale nie pozwalają przewidzieć wystąpienia choroby posurowiczej w przyszłości.

Inne testy. Do przeprowadzania próbek prowokacyjnych leczniczych, leki, które mogą powodować reakcje nadwrażliwości, stosuje się w rosnących dawkach przed pojawieniem się reakcji. Test taki wydaje się być bezpieczny i skuteczny, jeśli jest przeprowadzany pod kontrolą. Próbki leków hematologicznych obejmują bezpośrednie i pośrednie testy antyglobulinowe. Próbki leków, które powodują inne rodzaje nadwrażliwości (np. RAST, uwalnianie histaminy, degranulacja komórek tucznych lub bazofili, transformacja limfocytów) są niewiarygodne lub znajdują się na etapie eksperymentalnego rozwoju.

[22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostyka różnicowa

Nadwrażliwość na leki należy odróżnić od toksycznych i działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas przyjmowania pojedynczych leków lub ich kombinacji.

Leczenie nadwrażliwość na leki

Leczenie polega na odmowie przyjęcia preparatów powodujących reakcję; Większość objawów i dolegliwości stają się bardziej jasne w ciągu kilku dni po zatrzymaniu leku. Podtrzymujące leczenie ostrych reakcji obejmuje podawanie leków przeciwhistaminowych do łagodzenia swędzenie, bóle stawów NLPZ, glikokortykoidy dla bardziej poważnych działań niepożądanych (np eksfoliativ th zapalenie skóry, zwężenie oskrzeli) i adrenaliny anafilaksji. Warunki takie jak gorączka polekowa, wysypka skórna nezudyaschaya światła odpowiedzi ze strony innych narządów i układów, które nie wymagają leczenia (leczenie konkretnych odpowiedzi klinicznych cm, w innych rozdziałach tej publikacji).

Odczulanie. Szybka odczulanie może być konieczne w przypadku precyzyjnie określonej wrażliwości i, jeśli to konieczne, leczenia tym lekiem przy braku alternatywnych opcji. Jeśli to możliwe, odczulanie najlepiej wykonywać we współpracy z alergologiem. Zabieg nie jest wykonywany u pacjentów z zespołem Stevensa-Johnsona. Przed przeprowadzeniem odczulania należy zawsze przygotować 0 ₂, adrenalinę i inny sprzęt do reanimacji w przypadku wstrząsu anafilaktycznego.

Odczulanie polega na stopniowym zwiększaniu dawki alergenu podawanego co 30 minut, zaczynając od minimalnej dawki indukującej subkliniczną anafilaksję, powodując ekspozycję na dawkę terapeutyczną. Działanie tej procedury opiera się na stałej obecności leku w surowicy krwi i nie należy przerywać jej podawania; następnie odczulanie, a następnie pełna dawka terapeutyczna. Reakcja nadwrażliwości jest zwykle obserwowana 24-48 godzin po zaprzestaniu podawania leku. W trakcie desensytyzacji często obserwuje się reakcje minimalne (np. Świąd, wysypka).

W przypadku penicyliny można stosować doustną lub dożylną drogę podawania; nie zaleca się podawania podskórnego lub domięśniowego. Z dodatnią próbką śródskórną, 100 jednostek (lub μg / ml) wstrzykuje się dożylnie w balonie 50 ml (w sumie 5000 jednostek) bardzo powoli. Jeśli nie zaobserwujesz żadnych objawów, szybkość podawania stopniowo zwiększa się, aż balon zostanie całkowicie opróżniony w ciągu 20-30 minut. Następnie procedurę powtarza się w stężeniu 1000 lub 10 000 U / ml, a następnie wprowadza się pełną dawkę terapeutyczną. Jeśli w trakcie zabiegu pojawią się objawy alergiczne, należy zmniejszyć częstość podawania i poddać pacjenta odpowiedniej terapii lekowej. Jeśli wynik testu jest ostry w stosunku do penicyliny pozytywnej lub jeśli u pacjenta wystąpiły ciężkie reakcje alergiczne, początkowa dawka powinna być niższa.

Po odczuleniu per os dawka zaczyna się od 100 jednostek (μg); Dawka podwaja się co 15 minut do 400 000 jednostek (dawka 13). Następnie lek wstrzykuje się pozajelitowo, a jeśli pojawią się objawy alergiczne, zostają one zatrzymane przez odpowiednie leki anafilaktyczne.

W przypadku trimetoprimu-sulfametoksazolu i wankomycyny stosuje się tę samą procedurę, co w przypadku penicyliny.

Dla ksenogenicznej surowicy. Jeśli wynik testu skórnego dla ksenogenicznej surowicy jest dodatni, ryzyko wstrząsu anafilaktycznego jest bardzo wysokie. Jeśli konieczne jest leczenie surowicą, należy je poprzedzić desensytyzacją. Aby określić odpowiednią dawkę początkową do odczulania, stosuje się testy skórne i dobiera się minimalną dawkę uzyskaną w wyniku serii rozcieńczeń (stężenie, przy którym nie występuje reakcja lub jest ona bardzo słaba). 0,1 ml tego roztworu podaje się podskórnie lub powoli dożylnie; Dożylna droga podawania, choć niekonwencjonalna, wymaga kontroli medycznej do osiągnięcia terapeutycznego stężenia i szybkości podawania. Jeśli reakcja nie zajdzie w ciągu 15 minut, dawka podwaja się 15 minut przed osiągnięciem 1 ml nierozcieńczonej surowicy. Podawanie tej dawki powtarza się domięśniowo, a jeśli w ciągu kolejnych 15 minut nie zaobserwuje się reakcji, podaje się pełną dawkę. Jeśli pojawiła się reakcja, leczenie może być nadal możliwe; dawka jest zmniejszona, leki przeciwhistaminowe są przepisywane, tak jak w ostrej pokrzywce, a następnie dawka wzrasta bardzo nieznacznie.

Prognoza

Z czasem nadwrażliwość jest zmniejszona. IgE występuje u 90% pacjentów w ciągu roku po reakcji alergicznej, a jedynie w 20-30% w ciągu 10 lat. U pacjentów z anafilaksja w historii przeciwciał do leku przetrwać dłużej. Pacjenci z alergią na leki powinni pamiętać o konieczności unikania przyjmowania leków i noszenia bransoletki identyfikacyjnej lub "lękowej"; na mapach medycznych zawsze powinny być oznaczone odpowiednie znaki.

[27], [28], [29], [30]