Niedobór inhibitora C1.

Niedobór inhibitora Cl (С1И) prowadzi do rozwoju charakterystycznego zespołu klinicznego - dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE). Głównym objawem klinicznym dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego jest nawracający obrzęk, który może zagrażać życiu pacjenta, jeśli rozwija się w miejscach ważnych dla życia.

Patogeneza niedoboru inhibitora Cl

Niedobór jest spowodowany mutacją w genie inhibitora Cl, serynowej proteazy, która inaktywuje składniki dopełniacza C1r i Cls, a także układ kalikreina-kinina i aktywowane czynniki XI i XII kaskady krzepnięcia. Chociaż inhibitor C1 nie jest znaczącym inhibitorem plazminy, jest zużywany przez plazminę, a w jego nieobecności aktywacja plazminy jest jednym z najważniejszych czynników wyzwalających epizody obrzęku. Główną przyczyną zwiększonej przepuszczalności naczyń w HAE jest nadmiar bradykininy, który jest konsekwencją nadmiernej proteolizy kininogenu wielkocząsteczkowego przez kalikreinę.

Wrodzony niedobór C1I jest autosomalnym dominującym zaburzeniem o równym rozkładzie rasowym i płciowym i jest najczęstszym ze wszystkich defektów dopełniacza. U pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym rozróżnia się trzy główne typy defektów: w 85% przypadków występuje spadek lub brak inhibitora Cl z powodu upośledzonej transkrypcji; w obecności mutacji missense w centrum aktywnym stężenie inhibitora Cl może być prawidłowe lub nawet zwiększone, ale białko jest niefunkcjonalne. HAE typu III jest spowodowane obecnością autoprzeciwciał przeciwko inhibitorowi Cl.

Objawy niedoboru inhibitora Cl

Objawy choroby u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym obserwuje się głównie w pierwszych latach życia. W większości przypadków opisanych w literaturze, objawy choroby wystąpiły przed ukończeniem 18 roku życia, chociaż zdarzają się przypadki pierwotnego wykrycia choroby w wieku 52 lat. Klinicznie dziedziczny obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje się obrzękiem różnych części ciała. Obrzęk pojawia się szybko, osiąga maksimum w ciągu 1-2 dni i samoistnie ustępuje po 3-4 dniach. Obrzękowi zwykle nie towarzyszy wysypka, świąd, przebarwienie skóry, objawy bólowe. Jednak obrzęk ściany jelita może objawiać się silnym bólem brzucha. W związku z tym pacjenci z tego rodzaju objawami dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego są częstymi podmiotami interwencji chirurgicznych. U niektórych pacjentów utrata apetytu, wymioty i skurcze brzucha są jedynymi objawami klinicznymi dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, bez obrzęku podskórnego. Obrzęk krtani jest często śmiertelny, zwłaszcza u małych dzieci. Czynniki, które wywołują obrzęk, nie są określone, chociaż pacjenci często wiążą ataki ze stresem, niewielkim urazem, zwykle z obrzękiem kończyn. Obrzęk twarzy i dróg oddechowych może wystąpić po ekstrakcji zęba lub tonsilektomii.

Diagnostyka niedoboru inhibitora Cl

Normalny poziom Cl-I wynosi 0,15-0,33 g/l u dorosłych i 0,11-0,22 g/l u dzieci. Aktywność funkcjonalna Cl-I u dzieci w pierwszym roku życia wynosi 47-85% aktywności u dorosłych. Obniżenie stężenia C1I lub znaczne obniżenie aktywności funkcjonalnej C1I jest diagnostyczne. Podczas ostrego ataku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego występuje znaczne obniżenie miana hemolitycznego C4 i C2, a w przeciwieństwie do pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i innymi chorobami kompleksów immunologicznych, poziom C3 pozostaje prawidłowy. Ze względu na autosomalny dominujący typ dziedziczenia pacjenci z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym często mają pozytywny wywiad rodzinny.

Leczenie niedoboru inhibitora Cl

Do leczenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego zaproponowano różne rodzaje leków. Można je podzielić na następujące grupy:

Androgeny. W 1960 roku po raz pierwszy wykazano, że metylotestosteron ma uderzające działanie profilaktyczne na nasilenie i częstość ataków HAE. W 1963 roku uzyskano syntetyczny analog metynylotestosteronu, Danazol. Główne działania farmakologiczne leku to hamowanie gonadotropiny, supresja syntezy hormonów płciowych i konkurencyjne wiązanie z receptorami progesteronu i androgenów. Danazol jest stosowany w leczeniu endometriozy, ginekomastii, zwiększonej utraty krwi związanej z menstruacją, hemofilii A i B w celu zmniejszenia krwawienia oraz w idiopatycznej trombocytopenii, gdzie lek może pomóc zwiększyć liczbę płytek krwi. Wykazano, że danazol zwiększa stężenie Cl-I u większości pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Chociaż danazol jest jednym z najczęściej stosowanych środków w profilaktycznej terapii dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, mechanizm jego działania pozostaje nieznany. Niestety, przy długotrwałym stosowaniu profilaktycznym obserwuje się występowanie działań niepożądanych typowych dla leków typu androgenowego. Występuje tendencja do otyłości, braku miesiączki, spadku libido, wzrostu aminotransferaz i cholesterolu, skurczów mięśni, bólów mięśni, zwiększonego zmęczenia, bólów głowy. Stosowanie leku u dzieci i kobiet w ciąży jest szczególnie ograniczone.

Leki antyfibrynolityczne. Pierwsze skuteczne zastosowanie leków antyfibrynolitycznych w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym zostało opisane przez szwedzkich lekarzy. Kwas alfa-aminokapronowy, który jest inhibitorem plazminy, i kwas traneksamowy mogą być stosowane z częściowym powodzeniem w celu zapobiegania atakom dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, zwłaszcza gdy nie można stosować danazolu. W ostrych atakach dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego terapia tymi lekami jest nieskuteczna. Kwas alfa-aminokapronowy ma następujące działania niepożądane: nudności, bóle głowy, biegunka, zapalenie mięśni, skłonność do rozwoju zakrzepicy.

Transfuzje świeżej osocza i oczyszczonego Cl-I. Z reguły w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego transfuzja świeżo mrożonej osocza zmniejsza intensywność obrzęku w ciągu kilku minut. Jednak świeżo mrożona osocze zawierające Cl-I zawiera również wszystkie inne składniki dopełniacza, których obecność w przetaczanym preparacie może pogorszyć stan pacjenta. Ponadto świeżo mrożona osocze jest możliwym źródłem zakażeń wirusowych, takich jak HIV, zapalenie wątroby typu B i C. W ostatnich latach krioprecypitat Cl-I jest z powodzeniem stosowany w wielu krajach. Z wszystkich punktów widzenia Cl-I jest idealnym lekiem dla pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia obrzęku górnych dróg oddechowych oraz dla pacjentów, u których stosowanie Danazolu nie prowadzi do wzrostu stężeń Cl-I lub jest przeciwwskazane.

Podsumowując, należy wziąć pod uwagę trójfazowe podejście do leczenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego: długotrwałą terapię profilaktyczną, krótkotrwałą terapię profilaktyczną przed planowaną interwencją oraz terapię ostrych ataków dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Obecnie długotrwałą terapię profilaktyczną prowadzi się androgenami i lekami przeciwfibrynolitycznymi. Krótkotrwałą terapię profilaktyczną, głównie u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym poddawanych zabiegom stomatologicznym i chirurgicznym, a także terapię obrzęków zagrażających życiu, prowadzi się przy użyciu świeżo mrożonego osocza i, jeśli jest dostępny, kriokoncentratu C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]