Nieswoiste zapalenia jelit u dorosłych

Choroby zapalne jelit, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, są chorobami nawrotowymi z okresami remisji. Charakteryzują się przewlekłym stanem zapalnym różnych części przewodu pokarmowego, prowadzącym do biegunki i bólu brzucha.

Zapalenie jest wynikiem odpowiedzi immunologicznej pośredniczonej przez komórki w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Dokładna etiologia jest nieznana; niektóre badania sugerują, że normalna flora jelitowa wyzwala reakcję immunologiczną u pacjentów z wieloczynnikową predyspozycją genetyczną (możliwe upośledzenie bariery nabłonkowej i odpornościowej obrony śluzówki). Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych przyczyn środowiskowych, dietetycznych ani zakaźnych. Reakcja immunologiczna obejmuje uwalnianie mediatorów zapalnych, w tym cytokin, interleukin i czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Chociaż objawy choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego są podobne, w większości przypadków można je odróżnić. Około 10% przypadków zapalenia jelita grubego uważa się za niespecyficzne. Termin „zapalenie jelita grubego” odnosi się wyłącznie do chorób zapalnych jelita grubego (np. wrzodziejące, ziarniniakowe, niedokrwienne, popromienne, zakaźne). Termin „spastyczne (śluzowe) zapalenie jelita grubego” jest czasami używany niepoprawnie, ponieważ odnosi się nie do zapalnej, ale do czynnościowej choroby jelit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologia chorób zapalnych jelit

Choroba zapalna jelit dotyka ludzi w każdym wieku, ale zwykle ujawnia się przed 30 rokiem życia, a szczyt zapadalności przypada na 14–24 rok życia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego może mieć drugi, ale mniejszy szczyt zapadalności przypadający na 50–70 rok życia; jednak ten późniejszy szczyt zapadalności może obejmować niektóre przypadki niedokrwiennego zapalenia jelita grubego.

Choroba zapalna jelit u dorosłych występuje najczęściej u osób pochodzenia północnoeuropejskiego i anglosaskiego, a kilkakrotnie częściej u Żydów. Częstość występowania choroby zapalnej jelit jest niższa w Europie Środkowej i Południowej, a niższa w Ameryce Południowej, Azji i Afryce. Jednak częstość występowania jest wyższa u osób czarnoskórych i Latynosów mieszkających w Ameryce Północnej. Obie płcie są dotknięte w równym stopniu. U krewnych pierwszego pokolenia pacjentów z chorobą zapalną jelit ryzyko zachorowania wzrasta od 4 do 20 razy; bezwzględne ryzyko zachorowania może być większe niż 7%. Historia rodzinna jest znacznie wyższa w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna niż w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Jakie są przyczyny zapalnej choroby jelit u dorosłych?

Zidentyfikowano konkretną mutację genu, która determinuje wysokie ryzyko zachorowania na chorobę Leśniowskiego-Crohna (ale nie na wrzodziejące zapalenie jelita grubego).

Palenie może przyczyniać się do rozwoju lub pogorszenia choroby Leśniowskiego-Crohna, ale zmniejsza ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mogą pogarszać chorobę zapalną jelit.

Objawy zapalnej choroby jelit

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego dotyczą narządów innych niż jelito. Większość objawów pozajelitowych występuje częściej w przypadku UC i zapalenia jelita grubego Leśniowskiego-Crohna niż w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna ograniczonej do jelita cienkiego. Objawy pozajelitowe zapalnej choroby jelit dzielą się na trzy kategorie:

1. Zaburzenia, które zazwyczaj współwystępują (tj. narastają i zanikają) z zaostrzeniami zapalnej choroby jelit. Należą do nich: zapalenie stawów obwodowych, zapalenie nadtwardówki, aftowe zapalenie jamy ustnej, rumień guzowaty i piodermia zgorzelinowa. Zapalenie stawów jest zwykle migrujące, przejściowe i obejmuje duże stawy. Jedno lub więcej z tych współwystępujących zaburzeń rozwija się u ponad jednej trzeciej pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalnej choroby jelit.
2. Zaburzenia, które prawdopodobnie są wtórne do zapalnej choroby jelit, ale występują niezależnie od zaostrzeń zapalnej choroby jelit. Należą do nich zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zapalenie błony naczyniowej oka i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa występuje częściej u pacjentów z zapalną chorobą jelit i antygenem HLA-B27. Większość pacjentów z chorobą kręgosłupa lub stawów krzyżowo-biodrowych ma cechy zapalenia błony naczyniowej oka i odwrotnie. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych jest czynnikiem ryzyka raka dróg żółciowych, który może wystąpić nawet 20 lat po kolektomii. Choroby wątroby (np. stłuszczenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie okołochrzęstne, marskość wątroby) występują u 3% do 5% pacjentów, chociaż łagodne nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby są częstsze. Niektóre z tych zaburzeń (np. pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych) mogą poprzedzać zapalną chorobę jelit i, jeśli zostaną zdiagnozowane, należy je ocenić pod kątem możliwości postępu zapalnej choroby jelit.
3. Zaburzenia wynikające ze zmian destrukcyjnych w jelicie. Rozwijają się głównie w ciężkiej chorobie Leśniowskiego-Crohna jelita cienkiego. Złe wchłanianie może być wynikiem rozległej resekcji jelita krętego i powodować niedobory witaminy B12 _i minerałów, co prowadzi do anemii, hipokalcemii, hipomagnezemii, zaburzeń krzepnięcia krwi, demineralizacji kości, a u dzieci do opóźnień wzrostu i rozwoju. Inne zaburzenia obejmują kamienie nerkowe z powodu nadmiernego wchłaniania szczawianów, wodniak moczowodu i wodonercze z powodu ucisku moczowodu, zapalną chorobę jelit, kamicę żółciową z powodu upośledzonego wchłaniania zwrotnego soli żółciowych w jelicie krętym i amyloidozę z powodu długotrwałego procesu ropno-zapalnego.

U wszystkich trzech grup choroba zakrzepowo-zatorowa może rozwinąć się na skutek działania różnych czynników.

Leczenie choroby zapalnej jelit

Kilka klas leków jest skutecznych w leczeniu zapalnej choroby jelit. Szczegóły ich wyboru i stosowania omówiono dla każdego schorzenia.

Kwas 5-aminosalicylowy

(5-ASA, mesalamina). 5-ASA blokuje produkcję prostaglandyn i leukotrienów i ma inne korzystne działanie na kaskadę zapalną. Ponieważ 5-ASA jest aktywny tylko wewnątrz światła i jest szybko wchłaniany w proksymalnym jelicie cienkim, należy to wziąć pod uwagę, tworząc warunki opóźnionego wchłaniania po podaniu doustnym. Sulfasalazyna, oryginalny lek w tej klasie, opóźnia wchłanianie kompleksu 5-ASA z grupą sulfonową sulfapirydyny. Kompleks jest rozszczepiany przez florę bakteryjną w końcowym odcinku jelita krętego i okrężnicy, uwalniając 5-ASA. Grupa sulfonowa powoduje jednak liczne działania niepożądane (np. nudności, niestrawność, ból głowy), upośledza wchłanianie kwasu foliowego i czasami powoduje ciężkie działania niepożądane (np. niedokrwistość hemolityczną i agranulocytozę, a rzadko zapalenie wątroby lub zapalenie płuc).

Odwracalny spadek liczby i ruchliwości plemników występuje u 80% mężczyzn. Gdy stosuje się sulfasalazynę, należy ją przyjmować z jedzeniem, początkowo w małej dawce (np. 0,5 g doustnie dwa razy dziennie), a następnie stopniowo zwiększać dawkę przez kilka dni do 1-2 g 2-3 razy dziennie. Pacjenci powinni dodatkowo przyjmować 1 mg kwasu foliowego doustnie dziennie i co 6-12 miesięcy wykonywać pełną morfologię krwi i testy czynności wątroby.

Nowsze preparaty łączące 5-ASA z innymi transporterami są również skuteczne, ale mają mniej działań niepożądanych. Olsalazyna (dimer 5-ASA) i balsalazyna (5-ASA sprzężona z nieaktywnym składnikiem) są rozkładane przez bakteryjną azoreduktazę (podobnie jak sulfasalazyna). Preparaty te są aktywowane głównie w okrężnicy i są mniej skuteczne w proksymalnych zmianach jelita cienkiego. Dawkowanie olsalazyny wynosi 500-1500 mg dwa razy dziennie, a balsalazyny 2,25 g trzy razy dziennie. Olsalazyna czasami powoduje biegunkę, szczególnie u pacjentów z zapaleniem jelita grubego. Problem ten jest minimalizowany poprzez stopniowe zwiększanie dawki i przyjmowanie preparatu z jedzeniem.

Inne formulacje 5-ASA zawierają powłoki opóźniające uwalnianie leku. Asacol (zwykła dawka 800-1200 mg 3 razy dziennie) to 5-ASA powlekane polimerem akrylowym, którego rozpuszczalność w pH opóźnia uwalnianie leku do dystalnego odcinka jelita krętego i okrężnicy. Pentasa (1 g 4 razy dziennie) to 5-ASA zamknięte w mikrogranulkach etylocelulozy, a tylko 35% leku uwalnia się w jelicie cienkim. Wtórne ostre śródmiąższowe zapalenie nerek spowodowane mesalaminą jest rzadkie; okresowe monitorowanie czynności nerek jest pożądane, ponieważ większość przypadków jest odwracalna, jeśli powikłania zostaną wcześnie rozpoznane.

W przypadku zapalenia odbytnicy i zmian chorobowych lewej połowy okrężnicy 5-ASA można stosować w postaci czopków (500 mg 2-3 razy dziennie) lub w postaci lewatywy (4 g przed snem lub 2 razy dziennie). Doodbytnicze stosowanie leku jest skuteczne w ostrym przebiegu choroby i długotrwałym stosowaniu i może być wskazane w połączeniu z doustnym przyjmowaniem 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glikokortykoidy

Glikokortykoidy są wskazane w ostrych przypadkach większości postaci zapalnej choroby jelit, jeśli preparaty 5-ASA są niewystarczające, ale nie są przeznaczone do leczenia podtrzymującego. W ciężkich przypadkach stosuje się dożylny hydrokortyzon 300 mg/dobę lub metyloprednizolon 60-80 mg/dobę w sposób ciągły w kroplówce lub w dawkach podzielonych; w umiarkowanych przypadkach można stosować doustny prednizolon lub prednizolon 40-60 mg raz na dobę. Leczenie zapalnej choroby jelit trwa do ustąpienia objawów (zwykle 7-28 dni), a dawkę stopniowo zmniejsza się z 5 do 10 mg tygodniowo do 20 mg raz na dobę, a następnie zmniejsza się z 2,5 do 5 mg tygodniowo z wyznaczeniem terapii podtrzymującej 5-ASA lub immunomodulatorami. Działania niepożądane krótkoterminowej terapii glikokortykoidami w dużych dawkach obejmują hiperglikemię, nadciśnienie, bezsenność, zwiększoną aktywność i ostre epizody zaburzeń psychotycznych.

W przypadku zapalenia odbytnicy i zmian w lewym boku okrężnicy można stosować lewatywy lub irygacje hydrokortyzonem; 100 mg preparatu w 60 ml izotonicznego roztworu podaje się w postaci lewatywy 1-2 razy dziennie. Taką kompozycję należy zatrzymać w jelicie jak najdłużej; wlewy przed snem u pacjenta leżącego na lewym boku z udami podciągniętymi do brzucha wydłużają czas zatrzymania roztworu i zwiększają obszar działania. W przypadku skuteczności należy przedłużyć codzienne leczenie na około 2-4 tygodnie, następnie co drugi dzień przez 1-2 tygodnie, a następnie stopniowo odstawiać przez ponad 1-2 tygodnie.

Budesonid jest glikokortykosteroidem o wysokim (>90%) metabolizmie wątrobowym w pierwszym cyklu; w związku z tym doustne podawanie może mieć znaczący wpływ na chorobę przewodu pokarmowego, ale minimalną supresję nadnerczy. Doustny budesonid ma mniej działań niepożądanych niż prednizon, ale nie jest tak skuteczny i jest ogólnie stosowany w mniej ciężkich przypadkach. Jego dawkowanie wynosi 9 mg raz na dobę. Jest również dostępny poza Stanami Zjednoczonymi jako lewatywa. Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, budesonid nie jest zalecany do długotrwałego stosowania.

Leki immunomodulacyjne

Azatiopryna i jej metabolit 6-merkaptopuryna hamują funkcję komórek T. Są skuteczne w dłuższej perspektywie i mogą zmniejszyć zapotrzebowanie na glikokortykosteroidy oraz utrzymać remisję przez wiele lat. Leczenie tymi lekami przez 1-3 miesiące jest często konieczne, aby osiągnąć efekt kliniczny, dlatego glikokortykosteroidów nie można wstrzymać przez co najmniej 2 miesiące. Zwykła dawka azatiopryny wynosi 2,5-3,0 mg/kg doustnie raz dziennie, a 6-merkaptopuryny 1,5-2,5 mg/kg doustnie raz dziennie, ale indywidualne dawkowanie może się różnić w zależności od metabolizmu. Dowody supresji szpiku kostnego należy regularnie monitorować za pomocą liczby białych krwinek (co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu, a następnie co 1-2 miesiące). Zapalenie trzustki lub wysoka gorączka występują u około 3-5% pacjentów; każdy z nich jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do wielokrotnego stosowania. Hepatotoksyczność występuje rzadziej i można ją monitorować za pomocą biochemicznych badań krwi co 6–12 miesięcy.

U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na glikokortykosteroidy, metotreksat 15–25 mg doustnie, domięśniowo lub podskórnie może być skutecznie podawany, nawet u pacjentów, którzy nie reagują na azatioprynę lub 6-merkaptopurynę. Nudności, wymioty i bezobjawowe zmiany w testach czynności wątroby są powszechne. Doustny kwas foliowy 1 mg raz dziennie może zmniejszyć niektóre działania niepożądane. Spożywanie alkoholu, otyłość i cukrzyca są czynnikami ryzyka hepatotoksyczności. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka należy wykonać biopsję wątroby po podaniu pełnej dawki 1,5 g.

Cyklosporyna, która blokuje aktywację limfocytów, może być skuteczna u pacjentów z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, które jest oporne na glikokortykoidy i wymaga kolektomii. Jej stosowanie jest absolutnie wskazane u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i nieuleczalnymi przetokami lub ropnym zapaleniem skóry.

Dawka początkowa wynosi 4 mg/kg dożylnie raz dziennie; jeśli jest skuteczna, pacjenci są przestawiani na dawkę 6-8 mg/kg doustnie raz dziennie, a następnie szybko przestawiani na azatioprynę lub 6-merkaptopurynę. Liczne działania niepożądane (np. toksyczność nerkowa, drgawki, zakażenia oportunistyczne) są przeciwwskazaniem do długotrwałego stosowania (> 6 miesięcy). Zasadniczo pacjentom nie oferuje się cyklosporyny, chyba że istnieje powód, aby uniknąć bezpieczniejszego leczenia niż kolektomia. Podczas stosowania leku jego stężenie we krwi powinno utrzymywać się w zakresie 200-400 ng/ml i należy go rozważyć w profilaktyce przeciwko Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii). Takrolimus, lek immunosupresyjny stosowany w transplantologii, jest równie skuteczny jak cyklosporyna.

Leki antycytokinowe

Infliksimab, CDP571, CDP870 i adalimumab to przeciwciała anty-TNF. Natalizumab to przeciwciało przeciwko cząsteczkom adhezji leukocytów. Te środki mogą być skuteczne w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale ich skuteczność w UC jest nieznana.

Infliksimab jest podawany jako oddzielny wlew dożylny w dawce 5 mg/kg przez 2 godziny. Niektórzy lekarze rozpoczynają terapię od jednoczesnego podawania 6-merkaptopuryny, stosując infliksimab jako lek podtrzymujący, aż do momentu, gdy początkowy lek osiągnie maksymalną skuteczność. Stopniowe zmniejszanie dawki glikokortykoidu można rozpocząć po 2 tygodniach. W razie potrzeby infliksimab można powtarzać co 8 tygodni. Działania niepożądane obejmują opóźnione reakcje nadwrażliwości, ból głowy i nudności. Kilku pacjentów zmarło z powodu sepsy po zastosowaniu infliksymabu, więc uogólnione zakażenie bakteryjne jest przeciwwskazaniem do stosowania leku. Ponadto zgłaszano reaktywację gruźlicy podczas stosowania tego leku; dlatego przed rozpoczęciem podawania leku należy wykonać odczyn tuberkulinowy z PPD i prześwietlenie klatki piersiowej.

Talidomid zmniejsza produkcję aTNF i interleukiny 12 oraz w pewnym stopniu hamuje angiogenezę. Lek może być skuteczny w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale teratogenność i inne działania niepożądane (np. wysypka, nadciśnienie, neurotoksyczność) ograniczają jego stosowanie do badań naukowych. Badana jest skuteczność innych antycytokin, przeciwciał antyintegrynowych i czynników wzrostu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antybiotyki i probiotyki

Antybiotyki są skuteczne w chorobie Leśniowskiego-Crohna, ale ich stosowanie jest ograniczone w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Metronidazol 500–750 mg doustnie 3 razy dziennie przez 4–8 tygodni łagodzi umiarkowaną chorobę i jest dość skuteczny w rozwoju przetok. Jednak działania niepożądane (zwłaszcza neurotoksyczność) mogą uniemożliwić pełny cykl leczenia. Cyprofloksacyna 500–750 mg doustnie 2 razy dziennie wydaje się być mniej toksyczna. Niektórzy eksperci zalecają łączone stosowanie metronidazolu i cyprofloksacyny.

Różne niepatogenne mikroorganizmy (np. komensalne Escherichia coli, gatunki Lactobacillus, Saccharomyces) są stosowane codziennie jako probiotyki i mogą być skuteczne w zapobieganiu zespołowi zapalenia zbiornika jelitowego, ale ich pozostałe role w leczeniu muszą zostać jasno określone.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Terapia zastępcza

Większość pacjentów i ich rodzin martwi się dietą i wpływem stresu. Chociaż istnieją pojedyncze doniesienia o korzyściach klinicznych niektórych diet, w tym jednej z poważnym ograniczeniem węglowodanów, kontrolowane badania nie wykazały żadnej skuteczności. Unikanie przeciążenia stresem może być skuteczne.