Patogeneza astmy oskrzelowej

Według współczesnych koncepcji, morfologiczną podstawą astmy oskrzelowej jest przewlekły stan zapalny ściany oskrzeli ze wzrostem liczby aktywowanych eozynofilów, komórek tucznych, limfocytów T w błonie śluzowej oskrzeli, pogrubieniem błony podstawnej i późniejszym rozwojem włóknienia podnabłonkowego. W wyniku tych zmian zapalnych rozwija się nadreaktywność oskrzeli i zespół obturacji oskrzeli.

Rozwój alergicznej (atopowej, immunologicznej) astmy oskrzelowej jest spowodowany reakcją alergiczną typu I (natychmiastowa reakcja alergiczna) według Gella i Coombsa, w której uczestniczą IgE i IgG. Proces ten jest ułatwiony przez niedobór funkcji supresora T limfocytów.

W patogenezie alergicznej astmy oskrzelowej wyróżnia się cztery fazy: immunologiczną, patochemiczną, patofizjologiczną i odruchową.

W fazie immunologicznej, pod wpływem alergenu, limfocyty B wydzielają swoiste przeciwciała, głównie należące do klasy IgE (przeciwciała reaginowe). Dzieje się to w następujący sposób.

Alergen, który dostał się do dróg oddechowych, jest wychwytywany przez makrofagi, przetwarzany (rozszczepiany na fragmenty), wiązany z glikoproteinami klasy II głównego układu zgodności tkankowej (HLA) i transportowany na powierzchnię komórki makrofaga. Opisane zdarzenia nazywane są przetwarzaniem. Następnie kompleks „antygen + cząsteczki HLA klasy II” jest prezentowany limfocytom pomocniczym T (specyficznym dla alergenu). Następnie aktywowana jest subpopulacja limfocytów pomocniczych T (Th2), która wytwarza szereg cytokin zaangażowanych w realizację reakcji alergicznej typu I:

• interleukiny 4, 5, 6 stymulują proliferację i różnicowanie limfocytów B, przełączają syntezę immunoglobulin w limfocytach B na IgE i IgG4;
• interleukina-5 i GM-SF (czynnik stymulujący granulocyty i makrofagi) - aktywują eozynofile.

Aktywacja subpopulacji Th2 i uwolnienie tych cytokin prowadzi do aktywacji i syntezy IgE i IgG4 przez limfocyty B, aktywacji i różnicowania komórek tucznych i eozynofilów.

Powstałe IgE i IgG4 są utrwalane na powierzchni komórek docelowych alergii I rzędu (komórki tuczne i bazofile) i II rzędu (eozynofile, neutrofile, makrofagi, trombocyty) za pomocą receptorów komórkowych Fc. Większość komórek tucznych i bazofili znajduje się w warstwie podśluzówkowej. Po stymulacji alergenem ich liczba wzrasta 10-krotnie.

Wraz z aktywacją Th2 hamowana jest funkcja subpopulacji limfocytów pomocniczych T - Th. Jak wiadomo, główną funkcją Th jest rozwój opóźnionej nadwrażliwości (IV typ reakcji alergicznej według Gella i Coombsa). Limfocyty Thl wydzielają interferon gamma, który hamuje syntezę reagin (IgE) przez limfocyty B.

Etap immunochemiczny (patochemiczny) charakteryzuje się tym, że gdy alergen ponownie dostanie się do organizmu pacjenta, wchodzi w interakcję z przeciwciałami reaginowymi (głównie IgE) na powierzchni komórek docelowych alergii. Powoduje to degranulację komórek tucznych i bazofili, aktywację eozynofili z uwolnieniem dużej liczby mediatorów alergii i stanu zapalnego, co powoduje rozwój patofizjologicznego etapu patogenezy.

Patofizjologiczny etap astmy oskrzelowej charakteryzuje się rozwojem skurczu oskrzeli, obrzękiem błony śluzowej i naciekaniem ściany oskrzeli przez elementy komórkowe, stanem zapalnym i nadmiernym wydzielaniem śluzu. Wszystkie te objawy patofizjologicznego etapu są spowodowane wpływem mediatorów alergii i stanu zapalnego, które są wydzielane przez komórki tuczne, bazofile, eozynofile, trombocyty, neutrofile i limfocyty.

W stadium patofizjologicznym wyróżnia się dwie fazy: wczesną i późną.

Wczesna faza lub wczesna reakcja astmatyczna charakteryzuje się rozwojem skurczu oskrzeli, wyraźnej duszności wydechowej. Faza ta rozpoczyna się po 1-2 minutach, osiąga maksimum po 15-20 minutach i trwa około 2 godzin. Głównymi komórkami biorącymi udział w rozwoju wczesnej reakcji astmatycznej są komórki tuczne i bazofile. Podczas degranulacji tych komórek uwalnia się duża liczba substancji biologicznie czynnych - mediatorów alergii i stanu zapalnego.

Komórki tuczne wydzielają histaminę, leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandynę D i różne enzymy proteolityczne. Oprócz tych mediatorów komórki tuczne wydzielają również interleukiny 3, 4, 5, 6, 7, 8, czynniki chemotaktyczne neutrofili i eozynofili, czynnik aktywujący płytki krwi, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów oraz czynnik martwicy nowotworu.

Degranulacja bazofilów wiąże się z uwolnieniem histaminy, leukotrienu LTD4, czynników chemotaktycznych eozynofili i neutrofili, czynnika aktywującego płytki krwi, leukotrienu B (powodującego chemotaksję neutrofili), heparyny i kalikreiny (rozkładającej kininogen do bradykininy).

Głównym mechanizmem wczesnej reakcji astmatycznej jest skurcz oskrzeli, który jest wywołany wpływem mediatorów histaminowych, powoli reagujących substancji anafilaktycznych, składających się z leukotrienów C4, D4, E4, prostaglandyny D, bradykininy i czynnika aktywującego płytki krwi.

Późna reakcja astmatyczna rozwija się po około 4-6 godzinach, jej maksymalne objawy występują po 6-8 godzinach, czas trwania reakcji wynosi 8-12 godzin. Głównymi objawami patofizjologicznymi późnej reakcji astmatycznej są stan zapalny, obrzęk błony śluzowej oskrzeli, nadmierne wydzielanie śluzu. W rozwoju późnej reakcji astmatycznej uczestniczą komórki tuczne, eozynofile, neutrofile, makrofagi, płytki krwi, limfocyty T, które gromadzą się w drzewie oskrzelowym pod wpływem mediatorów i cytokin wydzielanych przez komórki tuczne. Mediatory wydzielane przez te komórki przyczyniają się do rozwoju zmian zapalnych w oskrzelach, przewlekłości procesu zapalnego i powstawania nieodwracalnych zmian morfologicznych podczas kolejnych zaostrzeń.

Kluczową komórką w rozwoju późnej reakcji astmatycznej jest eozynofil. Produkuje on dużą liczbę biologicznie aktywnych substancji:

• białko zasadowe - aktywuje komórki tuczne, uszkadza nabłonek oskrzeli;
• białko kationowe - aktywuje komórki tuczne, uszkadza nabłonek oskrzeli;
• białko eozynofili X – działa neurotoksycznie, hamuje hodowlę limfocytów;
• czynnik aktywujący płytki krwi – powoduje skurcz oskrzeli i naczyń krwionośnych, obrzęk błony śluzowej oskrzeli, nadmierne wydzielanie śluzu, zwiększa agregację płytek krwi i indukuje uwalnianie serotoniny, aktywuje neutrofile i komórki tuczne, przyczynia się do zaburzeń mikrokrążenia;
• leukotrien C4 - powoduje skurcz oskrzeli i naczyń krwionośnych, zwiększa przepuszczalność naczyń;
• prostaglandyna D2 i F2a - powodują skurcz oskrzeli, zwiększoną przepuszczalność naczyń i agregację płytek krwi;
• prostaglandyna E2 - powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, nadmierne wydzielanie śluzu, hamuje komórki zapalne;
• tromboksan A2 - powoduje skurcz oskrzeli i naczyń krwionośnych, zwiększa agregację płytek krwi;
• czynnik chemotaktyczny - powoduje chemotaksję eozynofilów;
• cytokiny - czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (aktywuje komórki zapalne, wspomaga różnicowanie granulocytów); interleukina-3 (aktywuje komórki zapalne i różnicowanie granulocytów); interleukina-8 (aktywuje chemotaksję i degranulację fanulocytów);
• enzymy proteolityczne (arylosulfataza, beta-glukuronidaza - powodują hydrolizę glikozaminoglikanów i kwasu glukuronowego, kolagenaza - powoduje hydrolizę kolagenu);
• peroksydaza - aktywuje komórki tuczne.

Substancje biologicznie czynne wydzielane przez eozynofile przyczyniają się do rozwoju skurczu oskrzeli, silnego procesu zapalnego w oskrzelach, uszkodzenia nabłonka oskrzeli, zaburzenia mikrokrążenia, nadmiernego wydzielania śluzu i rozwoju nadreaktywności oskrzeli.

W rozwoju wczesnych i późnych reakcji astmatycznych ważną rolę odgrywają makrofagi pęcherzykowe i oskrzelowe. W wyniku kontaktu alergenów z receptorami Fc makrofagów dochodzi do ich aktywacji, co prowadzi do produkcji mediatorów - czynnika aktywującego płytki krwi, leukotrienów B4 (w małych ilościach C4 i D4), 5-HETE (kwas 5-hydroksyeikozotetraenowy - produkt lipooksygenazy utleniającej kwas arachidonowy), enzymów lizosomalnych, proteaz obojętnych, beta-glukuronidazy, PgD 2.

W ostatnich latach ustalono, że adhezja komórek do śródbłonka odgrywa główną rolę w mechanizmie przyciągania eozynofilów i innych komórek zapalnych do oskrzeli. Proces adhezji jest związany z pojawieniem się cząsteczek adhezyjnych (E-selectyna i wewnątrzkomórkowe ICAM-1) na komórkach śródbłonka oraz odpowiadających im receptorów dla cząsteczek adhezyjnych na eozynofilach i innych komórkach zapalnych. Ekspresja cząsteczek adhezyjnych na śródbłonku jest wzmacniana przez działanie cytokin - czynnika martwicy nowotworu (TFN-alfa) i interleukiny-4, które są wytwarzane przez komórki tuczne.

Obecnie wiadomo, że sam nabłonek oskrzeli odgrywa ważną rolę w rozwoju stanu zapalnego oskrzeli i skurczu oskrzeli. Nabłonek oskrzeli wydziela cytokiny prozapalne, które promują wnikanie komórek zapalnych do oskrzeli i aktywują limfocyty T i monocyty biorące udział w rozwoju stanu zapalnego o podłożu immunologicznym. Ponadto nabłonek oskrzeli (podobnie jak śródbłonek) wytwarza śródbłonek, który ma działanie zwężające oskrzela i naczynia krwionośne. Oprócz tego nabłonek oskrzeli wytwarza tlenek azotu (NO), który ma działanie rozszerzające oskrzela i funkcjonalnie równoważy działanie licznych czynników zwężających oskrzela. Prawdopodobnie dlatego ilość NO znacznie wzrasta w powietrzu wydychanym przez pacjenta z astmą oskrzelową, co stanowi biologiczny marker tej choroby.

W rozwoju alergicznej astmy oskrzelowej wiodącą rolę odgrywa nadprodukcja przeciwciał klasy IgE (astma oskrzelowa IgE-zależna). Jednak według VI Pytskiy i AA Goryachkina (1987) 35% pacjentów z astmą oskrzelową ma zwiększoną produkcję nie tylko IgE, ale także IgG. (astma oskrzelowa IgE-IgG4-zależna). Charakteryzuje się ona późniejszym początkiem choroby (powyżej 40 lat), przedłużonymi atakami i niższą skutecznością środków leczniczych.

Rzadziej wiodącą rolę w patogenezie alergicznej astmy oskrzelowej odgrywa reakcja alergiczna Shtipa (typu kompleksu immunologicznego). W tym przypadku powstają przeciwciała, należące głównie do immunoglobulin klasy G i M. Następnie powstaje kompleks antygen-przeciwciało, którego patofizjologiczny efekt jest realizowany poprzez aktywację dopełniacza, uwolnienie lizosomalnych enzymów prageolitycznych i mediatorów z makrofagów, neutrofili, płytek krwi, aktywację układów kinin i krzepnięcia. Konsekwencją tych procesów jest skurcz oskrzeli oraz rozwój obrzęku i zapalenia oskrzeli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Rola tlenku azotu w rozwoju patofizjologicznego stadium astmy oskrzelowej

Tlenek azotu (NO) jest śródbłonkowym czynnikiem rozluźniającym i poprzez aktywację cyklazy guanylowej i syntezę cGMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i w konsekwencji ich rozszerzenie. Tlenek azotu powstaje z aminokwasu argininy pod wpływem enzymu syntetazy NO (NOS). Istnieją dwie izoformy syntetazy NO - konstytutywna (cNOS) i indukowana (iNOS). Konstytutywna NOS (cNOS) znajduje się w cytoplazmie, jest zależna od wapnia i kalmoduliny i promuje uwalnianie niewielkiej ilości NO przez krótki okres.

Indukowany NOS (iNOS) jest zależny od wapnia i kalmoduliny, promuje syntezę dużych ilości NO przez długi czas. Powstaje w komórkach zapalnych w odpowiedzi na endotoksyny i cytokiny.

Obecnie wiadomo, że syntaza NO występuje w neuronach, komórkach śródbłonka, hepatocytach, komórkach Kupffera, fibroblastach, gładkich miocytach, neutrofilach i makrofagach.

W płucach NO jest syntetyzowany pod wpływem cNOS w komórkach śródbłonka tętnicy i żyły płucnej, w neuronach nie-adrenergicznego i nie-cholinergicznego układu nerwowego.

Pod wpływem iNOS NO jest syntetyzowany przez makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, komórki śródbłonka i mięśni gładkich oraz komórki nabłonka oskrzeli.

NO w układzie oskrzelowo-płucnym odgrywa następującą pozytywną rolę:

• wspomaga rozszerzenie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym, dzięki czemu zwiększona produkcja tlenku azotu przeciwdziała rozwojowi nadciśnienia płucnego w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc;
• zwiększona produkcja tlenku azotu wspomaga rozszerzenie oskrzeli i poprawia funkcję nabłonka rzęskowego oskrzeli; tlenek azotu jest uważany za neuroprzekaźnik nerwów rozszerzających oskrzela, przeciwdziałający wpływowi nerwów zwężających oskrzela;
• uczestniczy w niszczeniu mikroorganizmów i komórek nowotworowych;
• zmniejsza aktywność komórek zapalnych, hamuje agregację płytek krwi, poprawia mikrokrążenie.

Ponadto NO może wywierać negatywny wpływ na układ oskrzelowo-płucny.

INOS jest wyrażany w drogach oddechowych w odpowiedzi na cytokiny zapalne, endotoksyny, utleniacze, czynniki drażniące płuca (ozon, dym papierosowy itp.). Tlenek azotu wytwarzany pod wpływem iNOS wchodzi w interakcję z produktem częściowej redukcji tlenu zgromadzonym w miejscu zapalenia - ponadtlenkiem. W wyniku takiej interakcji powstaje mediator nadtlenoazotyn, który powoduje uszkodzenie komórek, białek, lipidów błon komórkowych, uszkadza nabłonek naczyniowy, zwiększa agregację płytek krwi, stymuluje proces zapalny w układzie oskrzelowo-płucnym.

W astmie oskrzelowej wzrasta aktywność iNOS, wzrasta zawartość NO w nabłonku oskrzeli, a stężenie NO w wydychanym powietrzu wzrasta. Intensywna synteza NO pod wpływem iNOS może odgrywać rolę w powstawaniu niedrożności oskrzeli u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami astmy oskrzelowej.

Podwyższony poziom tlenku azotu w wydychanym powietrzu jest biologicznym markerem astmy oskrzelowej.

Patogeneza astmy oskrzelowej zależnej od infekcji

W raporcie „Astma oskrzelowa. Strategia globalna. Leczenie i profilaktyka” (WHO, Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi, USA), w Rosyjskim Konsensusie na temat astmy oskrzelowej (1995), w Narodowym programie rosyjskim „Astma oskrzelowa u dzieci” (1997) infekcje dróg oddechowych są uważane za czynniki przyczyniające się do wystąpienia lub zaostrzenia astmy oskrzelowej. Jednocześnie czołowy specjalista w dziedzinie astmy oskrzelowej, profesor G.B. Fiedosiejew, proponuje wyodrębnić odrębną kliniczno-patogenetyczną odmianę choroby – astmę oskrzelową zależną od infekcji. Jest to uzasadnione przede wszystkim z praktycznego punktu widzenia, ponieważ dość często nie tylko pierwsze objawy kliniczne lub zaostrzenia astmy oskrzelowej są związane z wpływem infekcji, ale także następuje znacząca poprawa stanu pacjentów po narażeniu na czynnik zakaźny.

W patogenezie wariantu astmy oskrzelowej zależnego od infekcji biorą udział następujące mechanizmy:

1. nadwrażliwość typu opóźnionego, w której rozwoju główną rolę odgrywają limfocyty T. Przy powtarzających się kontaktach z alergenem zakaźnym stają się one nadwrażliwe i prowadzą do uwolnienia wolno działających mediatorów: czynników chemotaktycznych neutrofili, eozynofili, limfotoksyny, czynnika agregacji płytek krwi. Mediatory o opóźnionym działaniu powodują uwalnianie prostaglandyn (PgD2, F2a, leukotrienów (LTC4, LTD4, LTK4) itp. w komórkach docelowych (komórkach tucznych, bazofilach, makrofagach), co powoduje skurcz oskrzeli. Ponadto wokół oskrzeli tworzy się naciek zapalny zawierający neutrofile, limfocyty i eozynofile. Naciek ten jest źródłem mediatorów typu natychmiastowego (leukotrienów, gastaminy), które powodują skurcz oskrzeli i stan zapalny. Z granulek eozynofili uwalniane są również białka, które bezpośrednio uszkadzają nabłonek rzęskowy oskrzeli, co utrudnia ewakuację plwociny;
2. reakcja alergiczna typu natychmiastowego z wytworzeniem reagin IgE (podobna do astmy atopowej). Rozwija się rzadko, we wczesnych stadiach astmy oskrzelowej zależnej od infekcji, głównie w astmie grzybiczej i neisserii, a także w infekcji RS, pneumokokowej i bakteryjnej hemofilowej;
3. reakcje nieimmunologiczne – uszkodzenie nadnerczy przez toksyny i spadek czynności glikokortykoidów, zaburzenie czynności nabłonka rzęskowego i spadek aktywności receptorów beta2-adrenergicznych;
4. aktywacja dopełniacza drogą alternatywną i klasyczną z uwolnieniem składników C3 i C5, które powodują uwolnienie innych mediatorów przez komórki tuczne (w zakażeniu pneumokokowym);
5. uwalnianie histaminy i innych mediatorów alergii i stanu zapalnego z komórek tucznych i bazofilów pod wpływem peptydoglikanów i endotoksyn wielu bakterii, a także poprzez mechanizm zależny od lektyny;
6. synteza histaminy przez Haemophilus influenzae przy użyciu dekarboksylazy histydynowej;
7. uszkodzenie nabłonka oskrzeli z utratą wydzielania czynników rozszerzających oskrzela i produkcją mediatorów prozapalnych: interleukiny-8, czynnika martwicy nowotworu itp.

Patogeneza wariantu glikokortykoidowego astmy oskrzelowej

Niedobór glukokortykoidów może być jedną z przyczyn rozwoju lub zaostrzenia astmy oskrzelowej. Hormony glukokortykoidowe mają następujący wpływ na stan oskrzeli:

• zwiększa liczbę i wrażliwość receptorów beta-adrenergicznych na adrenalinę, a w konsekwencji nasila jej działanie rozszerzające oskrzela;
• hamują degranulację komórek tucznych i bazofilów oraz uwalnianie histaminy, leukotrienów i innych mediatorów alergii i stanu zapalnego;
• są fizjologicznymi antagonistami substancji obkurczających oskrzela, hamują produkcję endoteliny-1, która ma działanie obkurczające oskrzela i prozapalne, a także powoduje rozwój włóknienia podnabłonkowego;
• zmniejsza syntezę receptorów, poprzez które odbywa się działanie obkurczające oskrzela substancji P;
• aktywuje produkcję neutralnej endopeptydazy, która niszczy bradykininę i endotelinę-1;
• hamują ekspresję cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1, E-selektyna);
• zmniejszają produkcję cytokin prozapalnych (interleukiny 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, czynnik martwicy nowotworu a) i aktywują syntezę cytokin o działaniu przeciwzapalnym (interleukina 10);
• hamują powstawanie metabolitów kwasu arachidonowego - prostaglandyn zwężających oskrzela;
• przywrócić strukturę uszkodzonego nabłonka oskrzeli i zahamować wydzielanie cytokiny zapalnej interleukiny-8 i czynników wzrostu (płytkowych, insulinopodobnych, aktywujących fibroblasty i innych) przez nabłonek oskrzeli.

Ze względu na powyższe właściwości, glikokortykoidy hamują rozwój stanu zapalnego w oskrzelach, zmniejszają ich nadreaktywność, działają przeciwalergicznie i przeciwastmatycznie. Przeciwnie, niedobór glikokortykoidów może w niektórych przypadkach leżeć u podstaw rozwoju astmy oskrzelowej.

Znane są następujące mechanizmy powstawania niedoboru glikokortykoidów w astmie oskrzelowej:

• zaburzenie syntezy kortyzolu w strefie wiązkowej kory nadnerczy pod wpływem długotrwałego zatrucia i niedotlenienia;
• zaburzenie stosunku głównych hormonów glikokortykoidowych (zmniejszenie syntezy kortyzolu i zwiększenie kortykosteronu, który ma mniej wyraźne właściwości przeciwzapalne w porównaniu do kortyzolu);
• zwiększone wiązanie kortyzolu z transkortyną osoczową i w związku z tym zmniejszenie jego wolnej, biologicznie aktywnej frakcji;
• zmniejszenie liczby lub wrażliwości receptorów błonowych na kortyzol w oskrzelach, co naturalnie zmniejsza wpływ glikokortykoidów na oskrzela (stan oporności na kortyzol);
• uwrażliwienie na hormony układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego z wytworzeniem przeciwciał IgE przeciwko ACTH i kortyzolowi;
• wzrost progu wrażliwości komórek podwzgórza i przysadki mózgowej na działanie regulacyjne (na zasadzie sprzężenia zwrotnego) poziomu kortyzolu we krwi, co według V.I. Trofimowa (1996) w początkowych stadiach choroby prowadzi do stymulacji syntezy glikokortykoidów przez korę nadnerczy, a wraz z postępem astmy oskrzelowej – do wyczerpania rezerwowych zdolności funkcji glikokortykoidów;
• zahamowanie czynności glikokortykoidów nadnerczy na skutek długotrwałego leczenia pacjentów lekami glikokortykoidowymi.

Niedobór glukokortykoidów sprzyja rozwojowi stanu zapalnego w oskrzelach, ich nadreaktywności i skurczu oskrzeli, co prowadzi do powstania kortykosteroidozależnej astmy oskrzelowej (astmy oskrzelowej zależnej od kortykosteroidów). Rozróżnia się astmę oskrzelową zależną od kortykosteroidów wrażliwą i kortykosteroidooporną.

W astmie oskrzelowej kortykowrażliwej, aby osiągnąć i utrzymać remisję, wymagane są niskie dawki ogólnoustrojowych lub wziewnych glikokortykosteroidów. W astmie oskrzelowej kortykoopornej remisję osiąga się przy dużych dawkach ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów. Astmę kortykooporną należy brać pod uwagę, gdy po siedmiodniowym cyklu leczenia prednizolonem w dawce 20 mg/dobę, FEV wzrasta o mniej niż 15% w porównaniu z wartością początkową.

Patogeneza postaci dysowarialnej astmy oskrzelowej

Obecnie wiadomo, że wiele kobiet doświadcza gwałtownego pogorszenia astmy oskrzelowej (ataki uduszenia nawracają i nasilają się) przed lub w trakcie miesiączki, czasami w ostatnich dniach miesiączki. Wpływ progesteronu i estrogenów na napięcie oskrzeli i stan drożności oskrzeli został ustalony:

• progesteron pobudza receptory beta2-adrenergiczne oskrzeli i syntezę prostaglandyny E, co wywołuje efekt rozszerzający oskrzela;
• estrogeny hamują aktywność acetylocholinoesterazy, a co za tym idzie zwiększają poziom acetylocholiny, która pobudza receptory acetylocholiny w oskrzelach i wywołuje skurcz oskrzeli;
• estrogeny stymulują aktywność komórek kubkowych błony śluzowej oskrzeli i powodują ich przerost, co prowadzi do nadmiernej produkcji śluzu i pogorszenia drożności oskrzeli;
• estrogeny zwiększają uwalnianie histaminy i innych substancji biologicznych z eozynofilów i bazofilów, co powoduje skurcz oskrzeli;
• estrogeny zwiększają syntezę PgF2a, który ma działanie zwężające oskrzela;
• estrogeny zwiększają wiązanie kortyzolu i progesteronu do transkortyny osoczowej, co prowadzi do zmniejszenia wolnej frakcji tych hormonów we krwi i w konsekwencji do zmniejszenia ich działania rozszerzającego oskrzela;
• Estrogeny zmniejszają aktywność receptorów beta-adrenergicznych w oskrzelach.

W ten sposób estrogeny powodują zwężenie oskrzeli, a progesteron rozszerzenie oskrzeli.

W przypadku wariantu patogenetycznego astmy oskrzelowej o charakterze dysowarialnym obserwuje się spadek poziomu progesteronu we krwi w drugiej fazie cyklu miesiączkowego i wzrost estrogenu. Wskazane zmiany hormonalne prowadzą do rozwoju nadreaktywności oskrzeli i skurczu oskrzeli.

Patogeneza ciężkiej nierównowagi adrenergicznej

Nierównowaga adrenergiczna to zaburzenie stosunku między beta- i alfa-adrenoreceptorami oskrzeli z przewagą aktywności alfa-adrenoreceptorów, co powoduje rozwój skurczu oskrzeli. W patogenezie nierównowagi adrenergicznej istotne znaczenie ma blokada alfa-adrenoreceptorów i zwiększona wrażliwość alfa-adrenoreceptorów. Rozwój nierównowagi adrenergicznej może być spowodowany wrodzoną niższością beta2-adrenoreceptorów i układu adenylanowej cyklazy-3',5'-cAMP, ich zaburzeniem pod wpływem zakażenia wirusowego, uczuleniem alergicznym, niedotlenieniem, zmianami równowagi kwasowo-zasadowej (kwasica), nadmiernym stosowaniem sympatykomimetyków.

Patogeneza neuropsychicznej odmiany astmy oskrzelowej

Można mówić o neuropsychiatrycznej odmianie patogenetycznej astmy oskrzelowej, jeśli czynniki neuropsychiatryczne są przyczyną choroby i również niezawodnie przyczyniają się do jej zaostrzenia i przewlekłości. Stresy psychoemocjonalne wpływają na napięcie oskrzeli poprzez układ nerwowy autonomiczny (o roli układu nerwowego autonomicznego w regulacji napięcia oskrzeli). Pod wpływem stresu psychoemocjonalnego wzrasta wrażliwość oskrzeli na histaminę i acetylocholinę. Ponadto stres emocjonalny powoduje hiperwentylację, stymulację receptorów drażniących oskrzeli poprzez nagły głęboki oddech, kaszel, śmiech, płacz, co prowadzi do odruchowego skurczu oskrzeli.

A. Yu. Lototsky (1996) wyróżnia 4 typy mechanizmu neuropsychicznego patogenezy astmy oskrzelowej: histeryczny, neurasteniczny, psychasteniczny i shunt.

W wariancie histerycznym wystąpienie ataku astmy oskrzelowej jest pewnym sposobem zwrócenia na siebie uwagi otoczenia i uwolnienia się od szeregu wymagań, stanów i okoliczności, które chory uważa za nieprzyjemne i uciążliwe dla siebie.

W wariancie neurastenicznym powstaje wewnętrzny konflikt z powodu rozbieżności między możliwościami pacjenta jako jednostki a zwiększonymi wymaganiami wobec niego samego (czyli swego rodzaju nieosiągalnym ideałem). W tym przypadku atak astmy oskrzelowej staje się swego rodzaju usprawiedliwieniem własnej porażki.

Wariant psychasteniczny charakteryzuje się tym, że atak astmy oskrzelowej występuje wtedy, gdy konieczne jest podjęcie poważnej, odpowiedzialnej decyzji. Pacjenci są niespokojni i niezdolni do podejmowania samodzielnych decyzji. Rozwój ataku astmy w tej sytuacji wydaje się uwalniać pacjenta z niezwykle trudnej i odpowiedzialnej dla niego sytuacji.

Wariant shunt jest typowy dla dzieci i pozwala im unikać konfrontacji z konfliktami w rodzinie. Kiedy rodzice się kłócą, rozwój ataku astmy u dziecka odwraca uwagę rodziców od wyjaśnienia relacji, ponieważ kieruje ich uwagę na chorobę dziecka, które jednocześnie otrzymuje maksymalną uwagę i opiekę dla siebie.

Patogeneza wariantu holtergicznego

Wariant cholinergiczny astmy oskrzelowej jest postacią choroby, która występuje z powodu zwiększonego napięcia nerwu błędnego na tle zaburzeń metabolicznych mediatora cholinergicznego - acetylocholiny. Ten wariant patogenetyczny obserwuje się u około 10% pacjentów. W tym przypadku obserwuje się wzrost poziomu acetylocholiny i spadek acetylocholinoesterazy - enzymu, który inaktywuje acetylocholinę - we krwi pacjentów; towarzyszy temu nierównowaga autonomicznego układu nerwowego z przewagą napięcia nerwu błędnego. Należy zauważyć, że wysoki poziom acetylocholiny we krwi obserwuje się u wszystkich pacjentów z astmą oskrzelową w trakcie zaostrzenia, ale u pacjentów z wariantem cholinergicznym choroby acetylocholinemią jest znacznie bardziej wyraźna, a stan wegetatywny i biochemiczny (w tym poziom acetylocholiny we krwi) nie normalizuje się nawet w fazie remisji.

W wariancie cholinergicznym obserwuje się również następujące ważne czynniki patogenetyczne:

• zwiększona wrażliwość receptorów efektorowych nerwu błędnego i receptorów cholinergicznych na mediatory stanu zapalnego i alergii z rozwojem nadreaktywności oskrzeli;
• pobudzenie receptorów cholinergicznych M1, co poprawia rozprzestrzenianie się impulsów wzdłuż łuku odruchowego nerwu błędnego;
• spadek szybkości inaktywacji acetylocholiny, jej kumulacja we krwi i tkankach oraz nadmierne pobudzenie części przywspółczulnej układu nerwowego autonomicznego;
• zmniejszona aktywność receptorów cholinergicznych M2 (normalnie hamują one uwalnianie acetylocholiny z gałęzi nerwu błędnego), co przyczynia się do zwężenia oskrzeli;
• zwiększenie liczby nerwów cholinergicznych w oskrzelach;
• wzmożona aktywność receptorów cholinergicznych w komórkach tucznych, komórkach śluzowych i surowiczych gruczołów oskrzelowych, czemu towarzyszy wyraźna hiperkrynia - nadmierne wydzielanie śluzu oskrzelowego.

Patogeneza astmy oskrzelowej „aspiryna”

Astma oskrzelowa „aspiryna” jest kliniczną i patogenetyczną odmianą astmy oskrzelowej spowodowaną nietolerancją kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Częstość występowania astmy aspirynowej u pacjentów z astmą oskrzelową waha się od 9,7 do 30%.

Podstawą astmy „aspirynowej” jest zaburzenie metabolizmu kwasu arachidonowego pod wpływem aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Po ich podaniu z kwasu arachidonowego błony komórkowej tworzą się leukotrieny na skutek aktywacji szlaku 5-lipooksygenazy, powodując skurcz oskrzeli. Jednocześnie szlak cyklooksygenazy metabolizmu kwasu arachidonowego jest tłumiony, co prowadzi do zmniejszenia powstawania PgE (rozszerza oskrzela) i wzrostu PgF2 (zwęża oskrzela). Astmę „aspirynową” wywołują aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (indometacyna, brufen, voltaren itp.), baralgin, inne leki zawierające kwas acetylosalicylowy (teofedryna, citramon, asfen, askofen), a także produkty zawierające kwas salicylowy (ogórki, owoce cytrusowe, pomidory, różne jagody) lub żółte barwniki (tartrazyna).

Ustalono również, że główną rolę płytek krwi w rozwoju „astmy aspirynowej”. U pacjentów z astmą „aspirynową” obserwuje się zwiększoną aktywność płytek krwi, która jest nasilona przez obecność kwasu acetylosalicylowego.

Aktywacji płytek krwi towarzyszy ich zwiększona agregacja, zwiększone uwalnianie z nich serotoniny i tromboksanu. Obie te substancje powodują rozwój skurczu oskrzeli. Pod wpływem nadmiaru serotoniny zwiększa się wydzielanie gruczołów oskrzelowych i obrzęk błony śluzowej oskrzeli, co przyczynia się do rozwoju niedrożności oskrzeli.

Pierwotna zmieniona reaktywność oskrzeli

Pierwotna zmieniona reaktywność oskrzeli to kliniczna i patogenetyczna odmiana astmy oskrzelowej, która nie wiąże się z odmianami wymienionymi powyżej. Charakteryzuje się występowaniem napadów astmy podczas wysiłku fizycznego, wdychania zimnego powietrza, zmian pogody oraz pod wpływem silnych zapachów.

Z reguły atak astmy oskrzelowej, który występuje podczas wdychania zimnego powietrza, substancji drażniących i silnie pachnących, jest spowodowany pobudzeniem niezwykle reaktywnych receptorów drażniących. W rozwoju nadreaktywności oskrzeli duże znaczenie ma zwiększenie przestrzeni międzynabłonkowych, które ułatwiają przechodzenie przez nie różnych chemicznych substancji drażniących z powietrza, powodując degranulację komórek tucznych, uwalnianie z nich histaminy, leukotrienów i innych substancji bronchospatycznych.

Patogeneza astmy wysiłkowej

Astma wysiłkowa jest kliniczną i patogenetyczną odmianą astmy oskrzelowej charakteryzującą się występowaniem ataków astmy pod wpływem submaksymalnego wysiłku fizycznego; w tym przypadku nie występują objawy alergii, infekcji ani dysfunkcji układu hormonalnego i nerwowego. VI Pytsky i in. (1999) wskazują, że bardziej poprawne jest mówienie nie o astmie wysiłkowej, ale o „skurczu oskrzeli powysiłkowym”, ponieważ ta odmiana niedrożności oskrzeli rzadko występuje w izolacji i jest obserwowana z reguły nie w trakcie, ale po zakończeniu wysiłku fizycznego.

Głównymi czynnikami patogenetycznymi astmy wysiłkowej są:

• hiperwentylacja występująca podczas wysiłku fizycznego; w wyniku hiperwentylacji dochodzi do utraty ciepła oddechowego i płynu, wychładza się błona śluzowa oskrzeli, rozwija się hiperosmolarność wydzieliny oskrzelowej; występuje także mechaniczne podrażnienie oskrzeli;
• podrażnienie receptorów nerwu błędnego i zwiększenie jego napięcia, rozwój skurczu oskrzeli;
• degranulacja komórek tucznych i bazofilów z uwolnieniem mediatorów (histaminy, leukotrienów, czynników chemotaktycznych i innych), powodująca skurcz i zapalenie oskrzeli.

Obok wyżej wymienionych mechanizmów zwężających oskrzela działa również mechanizm rozszerzający oskrzela - aktywacja układu współczulnego i uwalnianie adrenaliny. Według S. Godfreya (1984) aktywność fizyczna ma dwa przeciwstawne skutki skierowane na mięśnie gładkie oskrzeli: rozszerzenie oskrzeli w wyniku aktywacji układu współczulnego i hiperkatecholaminemii oraz zwężenie oskrzeli w wyniku uwalniania mediatorów z komórek tucznych i bazofilów. Podczas aktywności fizycznej przeważają współczulne efekty rozszerzające oskrzela. Jednak efekt rozszerzający oskrzela trwa krótko - 1-5 minut, a wkrótce po zakończeniu obciążenia na pierwszy plan wysuwa się działanie mediatorów i rozwija się skurcz oskrzeli. Inaktywacja mediatorów następuje po około 15-20 minutach.

Gdy mediatory zostają uwolnione, komórki tuczne gwałtownie zmniejszają swoją zdolność do dalszego ich uwalniania - rozpoczyna się refrakcja komórek tucznych. Okres półtrwania komórek tucznych na syntezę połowy ilości mediatorów w nich zawartych wynosi około 45 minut, a całkowite zanik refrakcji następuje po 3-4 godzinach.

Patogeneza autoimmunologicznej odmiany astmy oskrzelowej

Astma oskrzelowa autoimmunologiczna jest postacią choroby, która rozwija się w wyniku uczulenia na antygeny układu oskrzelowo-płucnego. Z reguły odmiana ta jest etapem dalszego postępu i zaostrzenia przebiegu astmy oskrzelowej alergicznej i infekcyjnej. Do mechanizmów patogenetycznych tych postaci dochodzą reakcje autoimmunologiczne. W astmie oskrzelowej autoimmunologicznej wykrywa się przeciwciała (przeciwjądrowe, przeciwpłucne, do mięśni gładkich oskrzeli, do receptorów beta-adrenergicznych mięśni oskrzeli). Powstawanie kompleksów immunologicznych (autoantygen + autoprzeciwciało) z aktywacją dopełniacza prowadzi do uszkodzenia kompleksów immunologicznych oskrzeli (reakcja alergiczna typu III według Cella i Coombsa) i blokady beta-adrenergicznej.

Możliwe jest również wystąpienie reakcji alergicznej typu IV - interakcji alergenu (autoantygenu) z uczulonymi limfocytami T wydzielającymi limfokiny, co ostatecznie prowadzi do rozwoju stanu zapalnego i skurczu oskrzeli.

Mechanizmy skurczu oskrzeli

Mięśniówkę oskrzeli stanowią włókna mięśni gładkich. Miofibryle zawierają ciała białkowe aktynę i miozynę; gdy oddziałują one ze sobą i tworzą kompleks aktyna+miozyna, miofibryle oskrzelowe kurczą się - bronchospazm. Powstanie kompleksu aktyna+miozyna jest możliwe tylko w obecności jonów wapnia. Komórki mięśniowe zawierają tzw. „pompę wapniową”, dzięki której jony Ca ⁺⁺ mogą przemieszczać się z miofibryli do siateczki sarkoplazmatycznej, co prowadzi do rozszerzenia (rozkurczu) oskrzeli. Pracę „pompy wapniowej” reguluje stężenie dwóch wewnątrzkomórkowych nukleotydów, które działają antagonistycznie:

• cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP), który stymuluje wsteczny przepływ jonów Ca ⁺⁺ z miofibryli do siateczki sarkoplazmatycznej i połączenie z nią, w wyniku czego hamowana jest aktywność kalmoduliny, nie może powstać kompleks aktyna+miozyna i następuje rozkurcz oskrzeli;
• cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), który hamuje pracę „pompy wapniowej” i powrót jonów Ca ⁺⁺ z miofibryli do siateczki sarkoplazmatycznej, podczas gdy aktywność kalmoduliny wzrasta, zwiększa się przepływ Ca ⁺⁺ do aktyny i miozyny, tworzy się kompleks aktyna+miozyna, a oskrzela się kurczą.

Tak więc napięcie mięśni oskrzeli zależy od stanu cAMP i cGMP. Stosunek ten jest regulowany przez neuroprzekaźniki (neuromediatory) układu nerwowego autonomicznego, aktywność odpowiednich receptorów na błonie komórek mięśni gładkich oskrzeli oraz enzymy cyklazy adenylanowej i cyklazy guanylanowej, które stymulują powstawanie odpowiednio cAMP i cGMP.

Rola układu nerwowego autonomicznego w regulacji napięcia oskrzeli i rozwoju skurczu oskrzeli

W regulacji napięcia oskrzeli i rozwoju skurczu oskrzeli główną rolę odgrywają następujące części układu nerwowego autonomicznego:

• układ nerwowy cholinergiczny (przywspółczulny);
• układ nerwowy adrenergiczny (współczulny);
• nie-adrenergiczny, nie-cholinergiczny układ nerwowy (NANC).

Rola układu nerwowego cholinergicznego (przywspółczulnego)

Nerw błędny odgrywa ważną rolę w rozwoju skurczu oskrzeli. Neuroprzekaźnik acetylocholina jest uwalniany na zakończeniach nerwu błędnego, który wchodzi w interakcję z odpowiadającymi muskarynowymi receptorami cholinergicznymi, cyklaza guanylanowa jest aktywowana, a mięśnie gładkie kurczą się i rozwija się skurcz oskrzeli (mechanizm opisano powyżej). Skurcz oskrzeli wywołany przez nerw błędny ma największe znaczenie dla dużych oskrzeli.

Rola układu nerwowego adrenergicznego (współczulnego)

Wiadomo, że u ludzi włókna nerwowe układu współczulnego nie występują w mięśniach gładkich oskrzeli, ich włókna znajdują się w naczyniach i gruczołach oskrzeli. Neuroprzekaźnikiem nerwów adrenergicznych (współczulnych) jest noradrenalina, powstająca w synapsach adrenergicznych. Nerwy adrenergiczne nie kontrolują bezpośrednio mięśni gładkich oskrzeli. Powszechnie przyjmuje się, że krążące we krwi katecholaminy - adrenomimetyki (noradrenalina i adrenalina powstające w nadnerczach) odgrywają znaczącą rolę w regulacji napięcia oskrzeli.

Wywierają one wpływ na oskrzela poprzez receptory alfa- i beta-adrenergiczne.

Aktywacja receptorów alfa-adrenergicznych wywołuje następujące efekty:

• skurcz mięśni gładkich oskrzeli;
• zmniejszenie przekrwienia i obrzęku błony śluzowej oskrzeli;
• zwężenie naczyń krwionośnych.

Aktywacja receptorów beta2-adrenergicznych prowadzi do:

• rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli (poprzez zwiększoną aktywność cyklazy adenylanowej i zwiększone wytwarzanie cAMP, jak wskazano powyżej);
• wzrost klirensu śluzowo-rzęskowego;
• rozszerzenie naczyń krwionośnych.

Oprócz istotnej roli mediatorów adrenergicznych w rozszerzaniu oskrzeli, niezwykle istotna jest właściwość układu nerwowego adrenergicznego polegająca na hamowaniu presynaptycznego uwalniania acetylocholiny, a tym samym zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez nerw błędny (cholinergiczny).

Rola nie-adrenergicznego, nie-cholinergicznego układu nerwowego

W oskrzelach, obok układu cholinergicznego (przywspółczulnego) i adrenergicznego (współczulnego) znajduje się nieadrenergiczny układ nerwowy niecholinergiczny (NANC), który jest częścią autonomicznego układu nerwowego. Włókna nerwów NANC przechodzą przez nerw błędny i uwalniają szereg neuroprzekaźników, które wpływają na napięcie mięśni oskrzeli poprzez aktywację odpowiednich receptorów.

Receptory oskrzeli	Wpływ na mięśnie gładkie oskrzeli
Receptory rozciągania (aktywowane podczas głębokiego wdechu)	Rozszerzenie oskrzeli
Receptory drażniące (głównie w dużych oskrzelach)	Zwężenie oskrzeli
Receptory cholinergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory beta2-adrenergiczne	Rozszerzenie oskrzeli
Receptory alfa-adrenergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory histaminy H1	Zwężenie oskrzeli
Odbiorniki VIP	Rozszerzenie oskrzeli
Receptory peptydowo-histydynowo-metioninowe	Rozszerzenie oskrzeli
Receptory neuropeptydowe P	Zwężenie oskrzeli
Receptory neurokininy A	Zwężenie oskrzeli
Receptory neurokininy B	Zwężenie oskrzeli
Receptory peptydowe podobne do kalcytoniny	Zwężenie oskrzeli
Receptory leukotrienów	Zwężenie oskrzeli
Receptory PgD2 i PgF2a	Zwężenie oskrzeli
Receptory PgE	Rozszerzenie oskrzeli
Receptory PAF (receptory czynnika aktywującego płytki krwi)	Zwężenie oskrzeli
Receptory serotoninergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory adenozyny typu I	Zwężenie oskrzeli
Receptory adenozyny typu II	Rozszerzenie oskrzeli

Tabela pokazuje, że najważniejszym mediatorem rozszerzającym oskrzela układu NANH jest wazoaktywny polipeptyd jelitowy (VIP). Działanie rozszerzające oskrzela VIP osiąga się poprzez zwiększenie poziomu cAMP. Murray (1997) i Gross (1993) przypisują największe znaczenie zaburzeniu regulacji na poziomie układu NANH w rozwoju zespołu obturacji oskrzeli.