Patogeneza gruźlicy

Rozwój stanu zapalnego gruźlicy zależy od reaktywności organizmu i stanu jego sił ochronnych, wirulencji prątków gruźlicy i czasu trwania ich utrzymywania się w płucach. Działanie różnych czynników procesu zakaźnego może tłumaczyć szeroką gamę odpowiedzi tkankowych i komórkowych wydziału oddechowego, gdzie specyficzne zmiany są połączone z niespecyficznymi zmianami, które w jakiś sposób wpływają na manifestację i wynik głównego procesu.

Każdy etap jest złożony przegrupowanie strukturalne różnych układów i narządów oddychania, towarzyszy głębokich zmian w procesach metabolicznych, intensywność reakcji metabolicznych Departament dróg oddechowych, nad jego stanu morfofunkcjonalnego komórkowe i niekomórkowe elementy. Ważne jest, aby zbadać najwcześniejsze mechanizmy rozwoju zapalenia gruźlicy ustalone w ostatnich latach.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Zaburzenia mikrokrążenia i stan bariery krew-powietrze

Już w dzień po wstrzyknięciu dożylnym Mycobacterium tuberculosis w płucach myszy są charakterystyczne zmiany w mikrokrążeniu: Profile rozszerzające mogą być sieci naczyń włoskowatych naczyń zaobserwowano leukocyty położenie erytrocytów sladzhirovanie ciemieniowej wielojądrzastych. Elektronów mikroskopowe wyściółki śródbłonkowej naczyń włosowatych płuc u aktywacja powierzchni komórek lyuminarnoy wewnątrzkomórkowe objawy obrzęk dezorganizacji micropinocytic pęcherzyków i ich połączenia na duże wakuole. Miejsca obrzękłej, oświeconej cytoplazmy śródbłonka w miejscach tworzą obrzęk sabotyczny, który różni się wielkością i wielkością w różnych naczyniach mikronaczyniowych. W niektórych przypadkach obserwuje się miejscowe złuszczanie się ich procesów cytoplazmatycznych z podstawowej warstwy podstawowej, rozluźnienie i zgrubienie tych ostatnich.

Bez względu na drogę podawania Mycobacterium tuberculosis we wszystkich doświadczeniach modelowych w pierwszych 3-5 dniach obserwowano wzrost przepuszczalności bariery krew, potwierdzonych przez nagromadzenie się płynu w tkance śródmiąższowej wewnątrzkomórkowego rozwoju obrzęku nie tylko śródbłonka, a także alveolocytes typu 1 (A1). Zmiany te dotyczą ich cytoplazmatycznych procesów, w których nie są porcje światlejszą grudkami wywołanymi cytoplazmie zdolny do wybrzuszenia intraalveolar przestrzeni.

W dziedzinie Mycobacterium tuberculosis i uogólnienie płucnej powstawania ognisk agregatów podstawowych ziarniniakowe jednojądrzastych i leukocyty A1 określone w znacznym stopniu zagęszczony, czasami zniszczone procesów cytoplazmatycznej gołe części błony podstawnej. W wielu alveolocytes typu 2 (A2), obrzęk wierzchołkowej mikrokosmków. Nierównomierna ekspansja profili mitochondrialnych i sieci cytoplazmatycznej. Przewodnienie pęcherzykowe strony nabłonka towarzyszy uwalnianie płynów, białek osocza i elementów komórkowych w zapalnej powierzchni vnutrial-veolyarnoe.

Współczesne badania mikrokrążenia umożliwiły ustalenie wiodącej roli układu naczyniowego w rozwoju początkowych faz zapalenia. Pobudzony przez cytokiny śródbłonek wydziela substancje aktywne biologicznie - cząsteczki adhezyjne (integryny selektynowe). Różne mediatory (metabolity kwasu arachidonowego) i czynniki wzrostu, rodniki tlenowe, tlenek azotu itp., zapewniające interakcję pomiędzy śródbłonkiem i leukocytami polimorfojądrowymi oraz między innymi komórkowymi elementami zapalenia. Ustalono, że L-selektyna pośredniczy w tak zwanym "toczącym się neutrofilu". Jest początkowym etapem adhezji tych komórek do śródbłonka. Innym gatunkiem selektyny jest P-selektyna - po ekspozycji na komórki śródbłonka, metabolity histaminy lub tlenu są przenoszone na ich powierzchnię, ułatwiając przyleganie neutrofili. E-selektynę wykrywa się również na powierzchni komórek śródbłonka aktywowanych cytokinami; jest zaangażowany w proces interakcji śródbłonka żyłek połogowych z limfocytami T.

Cytokiny. Wyizolowane przez mono- i polinuclei, powodują strukturalną rearanżację cytoszkieletu komórek śródbłonka, co prowadzi do ich zmniejszenia i zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych. Z kolei przejście-polimorf noyadernyh leukocytów przez ścianę naczyń krwionośnych może być związane z uszkodzeniem i zwiększenie przepuszczalności białek płynu osocza i zmiany w kompozycji lub aktywności cząsteczek adhezyjnych powoduje zwiększenie migracji monocytów i limfocytów, zapewniając dalszy rozwój odpowiedzi zapalnej. Pojawienie się w narządach oddechowych w odpowiedzi na wprowadzenie prątków gruźlicy, wpływa na wszystkie struktury działu oddechowego.

Podczas tworzenia i dojrzewania granulek guzowatych, tj. Na drugim etapie rozwoju określonego procesu wzrastają zaburzenia struktury przegrody międzypęcherzykowej. Obrzęk, proliferacja komórkowa i fibrylogeneza w śródmiąższu znacząco zmieniają stan morfofunkcjonalny nabłonka oddechowego, szczególnie w pobliżu ognisk reakcji zapalnej. Naruszenie warunków mikrośrodowiska i funkcji życiowych pęcherzyków płucnych wpływa niekorzystnie na stan funkcjonalny bariery powietrznej i wymianę gazową płuc.

Wraz z już odnotowanymi zmianami w przegrodzie międzypęcherzykowej w strefie obrzękowej, zwraca się uwagę na wyraźne niszczące zmiany w nabłonku pęcherzyków płucnych, które można prześledzić w znacznym stopniu. Wpływają na oba rodzaje pęcherzyków i mają jedną kierunkowość - obrzęk organelli wewnątrzkomórkowych, co prowadzi do zaburzenia funkcji, a następnie do śmierci komórki. Fragmenty zniszczonych pęcherzyków. W tym A2, można wykryć w zawartości wewnątrz pęcherzyków. Elementy makrofagów, leukocyty polimorfojądrowe, a także znaczna liczba erytrocytów i eozynofili, które odzwierciedlają wysoką przepuszczalność sieci kapilarnej znajdują się tutaj. Wśród zniszczonych komórek należy określić włókna włókiennicze i ich konglomeraty.

W pęcherzykach, zachowując powietrze, można również zobaczyć oznaki obrzęku tkanek i komórek struktury mezhalveolyarnyh partycji. Ponadto, na powierzchni pęcherzyków płucnych nabłonka występują puzyreobrazovaniya procesów odzwierciedlające początkowe etapy rozkładu bariery krew i „zalaniu” pęcherzyków płucnych. W końcowym etapie gruźliczego zapalenia obserwuje się stopniowy wzrost destruktywne zmiany zwyrodnieniowe w części konstrukcyjne końcowych odcinkach płuc, zwłaszcza w obszarach sąsiadujących z miąższu płuc serowaciejącego martwiczych ogniska lub ognisk gruźlica płuc. Zakłócenia kanału mikrokrążeniowego są szeroko rozpowszechnione.

Przezbłonkowe przejście białek osocza krwi przyczynia się do wejścia do śródmiąższości lekkich krążących kompleksów immunologicznych (CIC), które ułatwiają rozwój zarówno immunologicznych, jak i wtórnych reakcji immunopatologicznych w nim. Rola tego ostatniego w patogenezie gruźlicy została udowodniona, i jest to spowodowane wewnątrzpłucnowym odkładaniem się CEC. Defekt w układzie fagocytów, brak równowagi w wytwarzaniu cytokin. Regulowanie interakcji międzykomórkowych.

Powierzchnia miąższu płuc powietrza zmniejsza się do strefy odcięcia 30% jej sekcje na przemian ze strefami wyrażone intraalveolar obrzęk, niedodma i distelektaza rozedmową rozszerzanie się pęcherzyków. Pomimo progresywnego charakteru nieleczonego zapalenia gruźliczego, procesy kompensacyjno-regeneracyjne zachodzą w miąższu płucnym wolnym od ognisk. Według naszych badań, w okołoogniskowy zapalenie aktywności funkcjonalnej strefy A2 jest skierowany głównie dla utrzymania integralności nabłonka pęcherzyków płucnych, odtworzenie populacji A1 najbardziej wrażliwe na działanie czynników gruźliczych procesu. Fakt, że A2 bierze udział w procesach regeneracji jako komórkowe źródło nabłonka oddechowego, jest obecnie powszechnie akceptowany. Na wyraźny wzrost aktywności proliferacyjnej A2, w tych obszarach, które ujawniają 6-10 wskazuje sąsiednich małych alveolocytes - „wzrost nerek” o tej samej strukturze rdzenia dobrze rozwinięte, znaczna zawartość w cytoplazmie i mitochondria polyribosomes niewielką liczbę wydzielniczych granulek. Czasami w tych komórkach widać figury mitozy. Równocześnie występują rzadkie pęcherzyki pęcherza pośredniego, odzwierciedlające transformację A2 w A1. Utrzymanie funkcji wymiany gazowej narządu wynika z hipertrofii pęcherzyków płucnych, powstawania punktów wzrostu i transformacji A2 w A1 w odległych obszarach miąższu płucnego. Tutaj obserwuje się ultrastrukturalne oznaki aktywnej funkcji wydzielniczej A2.

Dane te korelują z wynikami badania pod mikroskopem elektronowym nabłonka pęcherzyków płucnych w materiale operacyjnym. U pacjentów z leczeniem ognisk zakażeń gruźliczych powstają struktury gruczołowe, które przypominają wyrostki zębodołowe. Znajdujące się w nich komórki mają ultrastrukturę A2, która zachowuje pojedyncze granulki wydzielnicze. Charakterystyczne jest to, że transformacja A2 w A1 nie występuje (nie wykryto pęcherzyków typu pośredniego), co nie pozwala powiązać tych struktur z nowo utworzonymi pęcherzykami, jak zauważają niektórzy autorzy.

Procesy odzyskiwania nabłonka oddechowego przejście formacja alveolocytes obserwowano tylko w dalszej miąższu płuc, które określają alveolocytes guzkowych przyrosty odpowiadające „wzrost nerek.” Tutaj realizowana jest główna funkcja wymiany gazowej płuc, komórki bariery powietrzno-krwi mają dobrze rozwiniętą ultrastrukturę z dużą liczbą pęcherzyków mikropłytkowych.

Badanie różnych modeli gruźliczego zapalenia wykazały, że rozwój w świetle specyficznego stanu zapalnego związanego nie tylko z pewnych destrukcyjnych zmian w dziale oddechowego bezpośrednio do centrum zakażenia, ale wpływa na wszystkie miąższu płucnego, gdzie występują objawy zaburzeń mikrokrążenia. Zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych przegród międzypęcherzykowych. Wraz z postępem procesu zapalnego zwiększa się zjawisko obrzęku, co wpływa na stan pęcherzyków, zwłaszcza A1. Lumenów wielu pęcherzyków płucnych są częściowo lub całkowicie wypełnione płynne i komórkowe elementy zapalenia. Niedokrwienie i zmiany zwłóknieniowe interalveolar przegrody wymiany gazowej odzwierciedla się w funkcji bariery krew prowadzić do niewydolności oddechowej i śmiercią zwierząt doświadczalnych.

[7], [8], [9], [10]

Rola makrofagów płuc

Płuc Makrofagi są pojedynczym składnikiem wszystkich układów organizmu fagocytów jednojądrzastych pochodzących ze szpiku kostnego pluripotencjalnych komórek macierzystych. Podczas dzielenia komórek macierzystych wytwarza się prekursory monocytów, monoblasty i promonocyty. Monocyty krążą we krwi i częściowo wychodzą do śródmiąższowej tkanki płuc, gdzie przez pewien czas mogą być w stanie nieaktywnym. W obecności induktorami różnicowania są aktywowane, przenieść na powierzchnię nabłonka oddechowego oskrzelowego, które przechodzą poprzez kilka etapów dojrzewania, stając się, odpowiednio, w makrofagach pęcherzyków płucnych i oskrzeli. Główną funkcją tych komórek jest funkcja absorpcji, która jest związana z ich zdolnością do fagocytozy obcego materiału. Będąc jednym z czynników naturalnej odporności organizmu, chronią one te obszary płuc, które jako pierwsze wchodzą w kontakt z drobnoustrojami i czynnikami abiogennymi, tj. Utrzymywać sterylność nabłonkowej tkanki płuc na całej jej długości. Większości ciał obcych, jak również fragmenty zniszczonych składników komórkowych zasadniczo całkowicie strawiony po wakuoli koniugacji fagosomnoy makrofagów (Necrophagia, hemosiderophages) z lizosomami zawierających enzymy proteolityczne. Dla makrofagi płuc charakteryzują się wysoką zawartością fosfatazy kwasowej, niespecyficznej esterazy, katepsyny, fosfolipazę A2, oraz enzymów cyklu Krebsa, zwłaszcza bursztynian. Jednocześnie wiemy, że wiele patogenów chorób zakaźnych, zwłaszcza M. Tuberculosis, może długo utrzymywać się w cytoplazmie makrofagów pęcherzykowych, ponieważ mają one bardzo odporne ścian komórkowych, przeciwstawne działanie enzymów lizosomalnych. W doświadczeniach modelowych w przypadku nieleczonych zwierząt, mimo wyraźnego aktywacji kwaśnej fosfatazy i innych hydrolaz cytoplazmie makrofagi zarządza zaobserwować pewną aktywność proliferacyjną Mycobacterium tuberculosis i środek do wytwarzania kolonievidnyh małych klastrów.

Niska aktywność mikrobójcza makrofagów płuc jest związana z organospecyficznymi cechami fagocytów, ponieważ działają one w pożywce o wysokiej zawartości tlenu. Procesy energetyczne w ich cytoplazmie są głównie wspierane przez fosforylację oksydacyjną lipoprotein, której katabolizm jest związany z jedną z podstawowych funkcji tych komórek wchodzących do płucnego układu środka powierzchniowo czynnego. Ekstrakcja energii, lokalizacja procesów oksydacyjnych wpływa na układ mitochondrialny, którego rozwój koreluje ze stanem funkcjonalnym fagocytów. Tutaj także znajduje się dysmutaza ponadtlenkowa, enzym obrony antyoksydacyjnej, który katalizuje odrzuty tlenu singletowego powstającego, gdy elektrony przechodzą przez łańcuch oddechowy. To radykalnie odróżnia makrofagi z płuc od leukocytów wielojądrzastych, które otrzymują tlen i bioenergię głównie z powodu glikolizy. W tym drugim przypadku rozszczepienie substratu następuje bezpośrednio w cytozolu, a aktywowany tlen i nadtlenek wodoru utworzone przez mieloperoksydazę stanowią główny bakteriobójczy potencjał działania na bakterie.

Niskie biobójcze makrofagi płuc można uznać za rodzaj płatności za adaptację do tlenowych warunków funkcjonowania. Oczywiście zatem zwalczanie prątki gruźlicy są porywane z leukocytów i monocytów, wysięku (zwany także zapalenia i makrofagów). Patogenetycznie ważne jest, aby nie wszystkie makrofagi płuc, zajęte Mycobacterium tuberculosis, są usuwane z surfaktanta płucnego i dryf wydzieliny oskrzelowej - niektóre opracowane w szczelinach, które jest punktem wyjścia dla tworzenia charakterystycznych klastrów komórek - ziarniniaki.

Dostając się do śródmiąższu, bogatego w naczynia krwionośne, makrofagi płuc z niecałkowitą fagocytozą zaczynają wytwarzać cytokiny zapalne. Aktywowanie sąsiedniego śródbłonka. Na błonach tych ostatnich wzrasta ekspresja immunoglobulin, dzięki czemu przeprowadzana jest selektywna adhezja monocytów. Opuszczając łożysko naczyniowe komórki te przekształcają się w makrofagi z wysiękiem, które wytwarzają mediatory zapalne, które przyciągają nie tylko mono-, ale także komórki wielordzeniowe.

Jednocześnie sygnałem do rozwoju reakcji ziarniniakowej są uczulone limfocyty T, efektory nadwrażliwości typu opóźnionego, Wśród limfocytów. Które te komórki zaczynają wytwarzać, czynnik hamujący migrację monocytów i IL-2 ma wielkie znaczenie dla granulomeogenezy. Przyspieszają one napływ i utrwalają monocyty w ognisku infekcji, regulują ich transformację w fagocytujące, wydzielające i prezentujące antygen makrofagi.

Należy to podkreślić. Będąc komórkowy mechanizm obronny układu oddechowego z penetracji patogenu, ziarniniakowe reakcją gruźliczego zapalenia płuc ostatecznie odzwierciedla niepowodzenie fagocytów jednojądrzastych w walce przeciwko Mycobacterium tuberculosis. Dlatego makrofagi są zmuszane do ciągłego namnażania (zwiększania liczby populacji) i różnicowania na większe fagocyty (podnoszą jakość proteolizy). Czym są gigantyczne komórki, takie jak ciała obce. Te ostatnie fagosom pod mikroskopem elektronowym można zobaczyć nie tylko Mycobacterium tuberculosis, ale także dużych komórek apoptotycznych i fragmenty zniszczonych leukocytów. Jednocześnie ultrastrukturalne oznaki aktywności proteolitycznej (stopień rozwoju urządzenia lizosomach) w tych fagocytów jednostkę powierzchni cytoplazmy, nie różniły się znacząco od pojedynczego rdzenia. Pod tym względem makrofagi płucne są ciągle przyciągane do ogniska leukocytów polimorfojądrowych, które mają większą aktywność biobójczą. Aktywacji tego ostatniego towarzyszy uwalnianie do środowiska pozakomórkowego znacznej ilości hydrolaz i utleniaczy, co prowadzi do rozpadu tkanek. Tworzenie skupisk mas w centrum uwagi.

Najbardziej wyraźne zaburzeń metabolicznych u pacjentów z ostrym postępowych form gruźlica płuc, występujących z przewagą wysiękowym i alternatywnej postaci odpowiedzi zapalnej, z ponad postępowych form gruźlicy płucnej charakteryzuje zwykle wyrażona immunosupresji komórek T. Supresja odporności komórkowej T, ciężkiej limfopenię prowadzić do zakłóceń w interakcji komórka-komórka, hamowanie reakcji ziarniniakowych.

Niedobór aktywowanych monocytów i limfocytów w połączeniu z ich niewydolnością morfo-funkcjonalną może być konsekwencją nasilonej apoptozy. Brak równowagi cytokin pojawiających się w takich przypadkach może służyć jako marker defektu w układzie odpornościowym. Proces apoptozy ma charakterystyczne cechy morfologiczne: kondensację chromatyny w błonie jądrowej, rozpad jąderka, tworzenie fragmentów komórkowych (ciał apoptotycznych) i ich fagocytozę przez makrofagi.

Z funkcji działających makrofagi płuc związana jest nie tylko ich zdolność do fagocytozy, ale także do opracowania wielu cytokin wymaganych do aktywacji i regulacji wielu pozakomórkowych reakcje i procesy zachodzące w sercu gruźliczego zapalenia. Za ich pomocą przeprowadzana jest samoregulacja odnawiania i różnicowania jednojądrzastych, interakcje międzykomórkowe są budowane w warunkach specyficznego procesu i regeneracji.

Uniwersalnym mediatorem interakcji międzykomórkowych jest IL-1, której celem są limfocyty, leukocyty polimorfojądrowe, fibroblasty. śródbłonka i inne elementy komórkowe. W tym przypadku funkcja wydzielnicza makrofagów płuc opiera się na zasadach samoregulacji, gdy ta sama komórka zabezpiecza nie tylko regulatory procesów pozakomórkowych, ale także inhibitory blokujące ich działanie. Makrofagi wydzielnicze w swojej organizacji ultrastrukturalnej znacznie różnią się od fagocytów. Rzadko zawierają wakuole fagosomu i wtórne lizosomy, ale mają rozwinięty aparat pęcherzykowy i inne ultrastrukturalne objawy wydzielania. Szczególnie dobrze ulegają ekspresji w komórkach nabłonkowych, które należą do hiperaktywnych makrofagów wydzielniczych.

Niektóre etapy różnicowania makrofagów w płucach można wyraźnie prześledzić w świetle, a zwłaszcza w mikroskopie elektronowym w materiale płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. W zależności od struktury strukturalnej jądra i cytoplazmy, wśród nich znajdują się młode, nieaktywowane i biosyntetyczne jednojądrzaste, jak również dojrzałe makrofagi fagocytujące i wydzielające. Młode nieaktywowane komórki (o średnicy 15-18 mikronów) stanowią zwykle około 1/5 wszystkich elementów makrofagów. Mają zaokrąglone jądro o gładkich konturach: cytoplazma jest słabo bazofilowa, nie zawiera wtrąceń. Pod mikroskopem elektronowym w tych komórkach widoczne są rzadkie profile sieci cytoplazmatycznej i mitochondriów, kilka małych granulek podobnych do lizosomów i wolne rybosomy.

Aktywowane, biosyntezujące makrofagi mają większe rozmiary (średnica 18-25 mikronów), jądro różni się falistymi konturami i wyraźnym jąderkiem. Mają bazofilową cytoplazmę, która zawiera rozwinięte długie kanaliki ziarnistej sieci cytoplazmatycznej i liczne polisomy. Elementy kompleksu płytkowego są wykrywane jednocześnie w dwóch lub trzech strefach, w których gromadzą się pierwotne lizosomy. Wtórne lizosomy są reprezentowane przez pojedyncze wtrącenia; Fagosomy są rzadko wykrywane, co odzwierciedla gotowość komórki do funkcji fagocytującej.

Średnica dojrzałe makrofagi światła zmienia się w szerokim zakresie (30-55 mikronów), w zależności od aktywności i funkcjonalne komórek orientacji. Największe rozmiary są charakterystyczne dla makrofagów o strukturalnych oznakach wyraźnej fagocytozy. Powierzchnia takich komórek tworzy liczne mikro-narośla i długie pseudopodie. Owalne lub zaokrąglone jądro jest często usytuowane centralnie, z falistymi konturami. Znaczna ilość skondensowanej chromatyny znajduje się w pobliżu otoczki jądrowej, jądro jest płytkie (1-1,2 μm). W cytoplazmie są określone przez wprowadzenie na krótkie kanalików granulowanego cytoplazmatycznej sieci, zbiornik i wakuoli płyt złożonych, wolnych rybosomach. Komórki zawierają znaczną ilość mitochondriów podstawowej (0,5-1 mikronów) i drugorzędowych (1,2-2 mikronów), lizosomów i różniące się pod względem wielkości i liczby fagosomnye wakuoli. Te ostatnie zawierają fragmenty zniszczonych elementów komórkowych i Mycobacterium tuberculosis ( „trupojady”, „hemosiderophages”) płytkowe wtrąceń fosfolipidów przyrodzie ( „fosfolipofagi”) i / lub granulatu tłuszczu neutralnym ( „lipofagi”), cząstki pyłu, dym tytoniowy, kaolin ( „coniophage "," Pęcherzykowe makrofagi ").

W obecności stałego obiektu fagocytozy, wielojądrowe makrofagi (o średnicy powyżej 70 μm) pojawiają się z pięcioma lub więcej jądrami. Typowe komórki ciał obcych - końcowy etap różnicowania makrofagów do fagocytozy - określić część ziarniniakach gruźliczych i ziarniny zmian. Makrofagi płuc z wyraźną aktywnością sekrecyjną (średnica 25-40 mikronów) zwykle nie mają typowej pseudopodii. Naturę powierzchni można porównać z delikatną koronkową wytrzymałością. Utworzone przez liczne, stosunkowo krótkie mikro-narośla. Zaokrąglony lub owalny rdzeń zawiera niewielką ilość skondensowanej chromatyny, wyraźnego dużego jąderka (1,5-2 μm). Przezroczysta cytoplazma praktycznie nie zawiera dużych inkluzji. Krótkie kanały granulowanej sieci cytoplazmatycznej są reprezentowane przez pojedyncze profile, podczas gdy dobrze rozwinięte elementy kompleksu płytkowego są liczne wakuole i pęcherzyki o elektronicznie przezroczystej lub osmiofilowej zawartości. Te same struktury są wykrywane w ektoplazmie, gdzie łączą się bezpośrednio z plazmolemmą. Nawet u palaczy z doświadczeniem, w których wszystkie komórki fagocytarne zawierają charakterystyczne wtrącenia smoły tytoniowej. Wydzielające makrofagi mają niewielką liczbę drugorzędowych lizosomów i pojedynczych form fagasmopodobnych, tj. Praktycznie nie absorbują obcego materiału. Makrofagi z ultrastrukturalnymi oznakami wydzielniczej aktywności w normalnych warunkach nie są większe niż 4-8% w płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym. Ponieważ działanie tych komórek jest związane z metabolizmem, syntezy i uwalniania do środowiska pozakomórkowego substancji biologicznie aktywnych, ustawionych, wszystkie mechanizmy o naruszeniu specyficznych i niespecyficznych ołowiu obrony do wzrostu ich ilości, tworzenie makrofagów zwiększone możliwości - wydzielniczych komórek nabłonka. Tworzą symplasts lub wynikające niedokończone podział mitotyczny przekształca się charakterystycznymi wielojądrzastych komórek Pirogow-Langhans - końcowe różnicowanie makrofagów do aktywności wydzielniczej.

W zależności od odporności organizmu, rodzaj działania, procesów przetwarzania mocy fagocytarnej warunki mikrośrodowiska lub aktywności antygenu wydzielnicze mają swoje właściwości. Wykazano, że obliczenia względnej zawartości procentowej w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych morfofunkcjonalnego makrofagów typu (wzór definicja makrofagów) pomocy w diagnostyce różnicowej tuberculosis i inne ziarniniaka płuc pozwala ocenić skuteczność leczenia etiotropowych.

Stosunek liczby aktywnie fagocytujących i syntetyzujących makrofagów w płucach odzwierciedla nie tylko charakter reakcji tkanek w guzowatej strefie zapalnej, ale może służyć jako wskaźnik aktywności procesu patologicznego. Problem kompletności fagocytozy w gruźlicy również pozostaje istotny. Wyniki naszych badań materiałów eksperymentalnych i klinicznych pokazują, że wynik interakcji między fagocytozą a czynnikiem sprawczym zależy od stanu funkcjonalnego makrofagów i właściwości biologicznych mikroorganizmu.

Stan układu środka powierzchniowo czynnego

Advances kierunkach eksperymentalnych i teoretycznych badań nad płucnych surfaktantów można sformułować obecne zrozumienie powierzchniowo czynnego jest wieloskładnikowy Układ komórkowych i niekomórkowych elementów, integralności strukturalnej grupami funkcyjnymi, który stanowi normalną biomechaniki oddychania.

Do tej pory zgromadzone pewną ilość materiału, faktyczne potwierdzona nie tylko znacznych możliwości adaptacyjnego układu środka powierzchniowo czynnego w głębokiej restrukturyzacji wentylacja płuc i hemodynamiki, ale także wyrażone na wrażliwość elementów do wielu niekorzystnych czynników procesu tuberculosis, specyficzny charakter, który jest określony przez czas utrzymywania się patogenu, falisty przebieg procesu , głębokie zaburzenia łóżka mikrokrążeniowego. Obserwowana zmian wpływają nie tylko strefy tworzenia ognisk zakażenia, ale również zdalne aktywne części roboczych miąższu płuc. W związku z tym istotne jest, aby ocenić przydatność morfologicznych i funkcjonalnych elementów różnych układów środków powierzchniowo czynnych, podkreślają te zmiany, które mogłyby być wykorzystywane do diagnozowania zaburzeń funkcji surfaktantzavisimyh oddechowego i terminowe korekty.

Najwcześniejsze oznaki zniszczenia płucnego środka powierzchniowo czynnego można zaobserwować w modelowych eksperymentach, stosując specjalne metody mocowania płuca. Na początkowym etapie rozwoju zapalenia gruźliczego mają one charakter lokalny i są wyrażane głównie w obszarach obrzęku śródpęcherzykowego. Pod mikroskopem elektronowym można obserwować różne etapy złuszczania i niszczenia zewnętrznego filmu - błony środka powierzchniowo czynnego przez obrzęk. Zmiany te w pełni ujawniają się w ogniskach zapalenia gruźliczego, w którym materiał zniszczonego środka powierzchniowo czynnego jest powszechnie określany w kompozycji zawartości wewnątrz pęcherzyków.

Obserwowane zmiany w zewnątrzkomórkowej wyściółce pęcherzyków zachodzą w ogniskach różnego bakteryjnego zapalenia płuc. W tym przypadku część A2. Głównie w perostatycznych pęcherzykach płucnych, wykonuje kompensacyjne wytwarzanie substancji powierzchniowo czynnych. Inny obraz obserwuje się w narządach oddechowych wraz z rozwojem zapalenia gruźliczego, ponieważ patogen ma niekorzystny wpływ na procesy wewnątrzkomórkowej syntezy surfaktanta. Bezpośrednie wprowadzenie prątków gruźlicy do płuc psów (przebicie klatki piersiowej) wykazało, że dezorganizacja profili sieci cytoplazmatycznej i mitochondriów obserwuje się w A2 już w pierwszych 15-30 minutach; Po kilku godzinach w miejscu infekcji alweolocyty zostają całkowicie zniszczone. Gwałtowny rozwój niedoboru środków powierzchniowo czynnych prowadzi do zmniejszenia ilości pęcherzyków i szybkiego rozprzestrzeniania się procesu zapalnego do otaczającego miąższu. W przyległym zębodole przeważają małe młode A2 z pojedynczymi małymi wydzielinowymi granulkami lub dużymi komórkami z objawami wakuolizacji struktur wewnątrzkomórkowych, czasami z całkowicie zniszczoną cytoplazmą. W tych alweolocytach, gdzie są rozwinięte elementy sieci cytoplazmatycznej i kompleksu blaszkowatego, ujawniają się gigantyczne, osmofilowe ciałka (OPT). Co wskazuje na opóźnienie (hamowanie) usunięcia wewnątrzkomórkowego środka powierzchniowo czynnego na powierzchni pęcherzyków płucnych.

Matematyczne modelowanie wydzielniczej funkcji A2 w wolnych siedzeń miąższu płucnego o zwiększonym obciążeniu funkcjonalnym wykazały, że pomimo wzrostu gęstości objętościowej i obfitość dojrzałych granulek wydzielniczych, potencjalna rezerwa ludności nie zmienia się znacząco. Zostało ustalone. że w warunkach zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych, rozwój niedotlenienie i zmiany włókniste mezhalveolyarnyh przegrody zakłócenia równowagi procesu układania i dojrzewanie obszaru chronionego w przewadze tych ostatnich. Przyspieszone dojrzewanie OPT często powoduje wzrost wydzielania granulatu składa się z matrycy substancji elektronów przezroczyste, podczas gdy zawartość osmiophil środka powierzchniowo czynnego może być nieznaczne; Lamelowy materiał środków powierzchniowo czynnych jest luźno upakowany, zajmując tylko 1 / 3-1 / 5 objętości wydzielniczej granulki. Naruszenie początkowych etapów sekrecji może wyjaśnić pojawienie się znacznej liczby A2 z opróżnionym OPT. Komórki te mają zwykle ultrastrukturalne oznaki degradacji (bielenie cytoplazmatyczną matrycy, obrzęku pęcznienie mitochondriów i kanalików płytkowej cytoplazmatycznej złożonej sieci), który wskazuje tłumienie procesów wewnątrzkomórkowych wytworzenia środka powierzchniowo czynnego.

Charakterystyczne jest, że zmniejszeniu syntezy powierzchniowo czynnych fosfolipidów towarzyszy pojawienie się w cytoplazmie granulatu A2 obojętnych lipidów. Odpowiednie odbicie metabolizmu lipidów w dotkniętych gruźlica płuc doświadczalnych zwierząt i ludzi jest nagromadzenie w pęcherzykach i materiału Bron-hoalveolyarnogo płukania lipofagov-makrofagów (komórek pianka) o różnym stopniu dojrzałości. Równolegle obserwuje się znaczny wzrost zawartości płynów płuczących w obojętnych lipidach i zmniejszenie udziału fosfolipidów całkowitych.

Jednym z wczesnych objawów niszczenia surfaktantu w eksperymencie i klinice gruźlicy narządów oddechowych jest utrata zdolności membran do tworzenia struktur materiału rezerwowego. Zamiast tego, powierzchnia pęcherzyków makrofagów pęcherzykowych w fagosom bezpośrednio w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych materiału widać zwinięte w kulki błonie ( „olbrzymie kule warstwowe”), bez charakterystycznej organizacji trójwymiarowej. Głębokość niszczących zmian w układzie środka powierzchniowo czynnego jest również wskazywana przez częstotliwość wykrywania w przepływie deflowanego A2. Dane te korelują z wynikami badań biochemicznych i fizyko-chemicznych surfaktantów płucnych.

Biorąc pod uwagę wszystkie ujawnione cechy, aby scharakteryzować stan układu środka powierzchniowo czynnego, zidentyfikowano trzy stopnie jego naruszenia: niewielkie, poważne, powszechne. Ta ostatnia odzwierciedla zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności oddechowej zależnej od środka powierzchniowo czynnego u pacjentów z zaawansowanymi, niszczącymi postaciami choroby.

Wyniki badań pokazują, że procesy związane ze wzrostem przepuszczalności bariery powietrzno-krwionośnej są podstawą zaburzeń, które pojawiają się w układzie płucnym środka powierzchniowo czynnego w gruźlicy:

• uszkodzenie środka powierzchniowo czynnego na powierzchni pęcherzykowej;
• zmiana metabolizmu i uszkodzenie A2;
• naruszenie mechanizmów usuwania z pęcherzyków zużytego środka powierzchniowo czynnego.

Jednocześnie badania wykazały, że głównym mechanizmem cytologicznym wspierającym potencjał funkcjonalny układu środka powierzchniowo czynnego w zmienionym zapaleniu gruźlicy jest łatwe zwiększenie liczby przerośniętych postaci A2. Głównie w oddaleniu od specyficznego ogniska miąższu płucnego.

[11], [12], [13], [14], [15]

Genetyczne aspekty podatności na gruźlicę

Zanim przystąpimy do analizy obecnego stanu badań w zakresie mechanizmów odporności przeciwgruźliczej i immunogenetyki gruźlicy, uważamy, że konieczne jest rozwodzenie się nad pewnymi wspólnymi stanowiskami.

• Po pierwsze, jak wiadomo, mykobakterie mnożą się i zapadają głównie w makrofagach. Bardzo niewiele danych (i są one sprzeczne) sugeruje, że. że istnieją pewne czynniki, które mogą zniszczyć mykobakterie pozakomórkowo.
• Po drugie, nie ma mocnych dowodów na to, że układ limfocytów obojętnochłonnych odgrywa istotną rolę w ochronie przed zakażeniem gruźlicą.
• Po trzecie, nie ma mocnych dowodów na to, że przeciwciała przeciw gruźlicy mogą albo zniszczyć mykobakterie pozakomórkowo, albo promować wewnątrzkomórkowe zniszczenie makrofagów lub jakiegoś innego rodzaju komórki.
• Po czwarte - jest wiele faktów popierających tę klauzulę. że centralnym ogniwem odporności przeciwko gruźlicy są limfocyty T i że wywierają one swój regulacyjny wpływ poprzez system fagocytów.
• Po piąte - istnieje szereg dowodów na to, że czynniki dziedziczne odgrywają istotną rolę w zakażeniu gruźlicą.

Dane, które świadczą o istotnej roli czynników genetycznych w podatności na gruźlicę u ludzi, są wystarczająco przekonujące. Przede wszystkim wskazuje na to fakt, że przy bardzo wysokiej częstości infekcji M. Tuberculosis (około jednej trzeciej dorosłej populacji planety) choroba rozwija się tylko u niewielkiej części osób. Wskazuje na to również inny poziom podatności na zakażenie w różnych grupach etnicznych oraz dziedziczenie podatności i oporności na gruźlicę w rodzinach z wieloma przypadkami choroby. Wreszcie, dowodem tej sytuacji jest znacznie zwiększona zgodność klinicznie wyrażonej gruźlicy u bliźniąt jednojajowych (identycznych) w porównaniu z dizygotiką.

Tradycyjne badania genetyczne w gruźlicy

Rola głównego kompleksu zgodności tkankowej i NRAMP *

Identyfikacja genów i ich allele, którego ekspresja zależy od wrażliwości i odporności na gruźlicę, to nie tylko możliwe, aby przeniknąć głęboko do podstawowych mechanizmów układu odpornościowego oraz rozwój procesu patologicznego w gruźlicy, ale również zbliżyć się do rzeczywistości, stosowanie metod typowania genetycznego do identyfikacji u osób zdrowych genetycznie zwiększone ryzyko zakażenia gruźlicą, wymagające w szczególności środków zapobiegawczych, w szczególności - specjalne podejście do szczepień.

* - Białko makrofagowe związane z naturalną opornością jest białkiem makrofagowym związanym z naturalną opornością.

Istnieje znaczna praca eksperymentalne przedstawia rolę wielu systemach genetycznych i poszczególnych genów (H2 BCG1, Tbc1, XID i inni). W odporności (wrażliwość) gruźlicy u myszy. U ludzi, najlepiej przebadaną obejmują geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II, w tym złożony rodzin alleli HLA-DR2 (ludzka) ujawnia raczej wysoki stopień związku ze zwiększoną częstością występowania w wielu etnicznej odległe od siebie populacjach i alleli HLA-DQ wpływać na obraz kliniczny gruźlicy. Ostatnio osiągnął pierwsze sukcesy w analizie ze względu na gruźlicę w genie ludzie NRAMP1. Dane te są szczególnie godne uwagi, ponieważ gen ten ma wysoką homologię z selektywną ekspresję w makrofagach genomu NRAMP1 myszy (starej nazwie - BCG 1, ponieważ kontroluje podatność M. BovisBCG), co z pewnością wpływa na podatność na wewnątrzkomórkowe patogeny (łącznie w tym mykobakterie).

Mutacje prowadzące do utraty funkcji

Zidentyfikowano szereg genów, które, gdy zmiany prowadzą do całkowitej utraty zdolności do kodowania funkcjonalnego produktu czynnego ( „knockout” gen), w szczególności cierpią zdolność myszy do rozwoju ochronnej odpowiedzi immunologicznej podczas zakażenia Mycobacterium. Są to geny kodujące IFN-γ. IL-12, TNF-α, jak również receptory komórek układu immunologicznego na te cytokiny. Z drugiej strony, gdy „knockout” genów kodujących IL-4 i IL-10 w czasie zakażenia gruźlicą nie różni się od dzikiego (źródła) u myszy typu Te dane potwierdzają, na poziomie genetycznym podstawowej roli ochronnego zdolność tuberculosis układu odpornościowego ( przede wszystkim limfocyty T1) reagują na infekcje wytwarzając cytokiny typu 1, ale nie typu 2.

Wykazano przydatność tych danych do infekcji mykobakteryjnych u ludzi. W bardzo rzadkich rodzinach, w których dzieci od bardzo wczesnego wieku cierpiały na nawracające infekcje mykobakteriami i salmonellozę. Wysoka podatność wynika z homozygotycznych niekonserwatywnych mutacji w genach, które kodują receptory komórek na IFN-γ i IL-12, odziedziczone po heterozygotach pod względem tych mutacji u rodziców; jak można się było spodziewać, z tym dziedzictwem rzadkich mutacji małżeństwa były blisko spokrewnione. Jednak takie poważne naruszenia prowadzą do tak wysokiej podatności na infekcje, które praktycznie nie pozwalają dziecku na przetrwanie dłużej niż kilka lat. A nawet w niemal sterylnych warunkach.

Te same rozważania powodują nieco sceptyczną ocenę samego podejścia do symulowania zakażeń zwierząt mutacjami typu knockout w genach, które odgrywają główną rolę w ochronie przed tymi infekcjami. Takie mutacje prowadzą do ekspresji fenotypów, które nie mają szansy na przeżycie w normalnych warunkach i zostałyby szybko wyeliminowane przez selekcję. So. Myszy, które nie eksprymują produktów MHC klasy II i dlatego nie mają normalnej puli limfocytów CD4. Po infekcji M. Tuberculosis w krótkim czasie umiera z rozsianego zakażenia. Obserwuje się bardzo podobny przepływ gruźlicy u ludzi z wyraźnym spadkiem liczby komórek CD4 w późnych stadiach AIDS. W rozwiązywaniu tych samych problemów genetycznego określania grup ryzyka i ogólnie rozumienia genetycznych przyczyn zwiększonej podatności w normalnym rozkładzie populacji, badacz jest zaniepokojony, chociaż nie optymistą (przez ten atrybut), ale dość żywotnymi osobnikami. Ten aspekt problemu przemawia na korzyść wykorzystania bardziej tradycyjnych modeli eksperymentalnych do analizy genetycznej, na przykład międzyliniowych różnic w przepływie gruźlicy u myszy.

Badanie genomu i nieznanych wcześniej genów podatności na gruźlicę

Powrót w 1950-1960-tych wykazały, że dziedziczenie wrażliwości i odporności na objawów gruźlicy u zwierząt laboratoryjnych jest skomplikowane, wielogenowe charakter. W tej sytuacji, przede wszystkim, musi wybrać jasno wyraził, „bardzo różni się” między wrażliwych i opornych fenotypów zwierząt lub osób, czyli cechy chorobowe, a następnie zbadanie charakteru ich dziedziczenia. Po drugie, należy wziąć pod uwagę, że a priori nie mamy o tym pojęcia. Ile genów zaangażowanych jest w kontrolę choroby i jak są zlokalizowane w genomie. W związku z tym, należy albo za pomocą technik genetycznych z góry w celu zmniejszenia różnorodności genetycznej w populacji badanej, rozłam wśród badanych cech (co jest możliwe tylko w doświadczeniach na zwierzętach) lub przesiewania cały genom przy użyciu metod statystycznych nie są Mendla i ilościowe genetyka, lub połączenie tych technik. Po metody skórek zostały opracowane przy użyciu PCR genomowego DNA mikrosatelitarny działek i statystycznego przetwarzania i interpretacji wyników, analiza genetyczna rozpoczęła podatność na gruźlicę na nowy poziom.

Wymienione powyżej podejścia zostały z powodzeniem zastosowane w eksperymentach genetycznych u myszy liniowych przez dwie grupy badaczy. Grupa autorów ctrl wraz ze współpracownikami Centrum Badań odporności gospodarza na Uniwersytecie McGill (Montreal, Kanada) i Royal Stockholm Institute przeprowadzono pierwszy genomowego przesiewowych u myszy posiądą nasilenia choroby wywołanej przez podanie dożylne dużych dawek szczepu M. Tuberculosis H37Rv. Gdy linie rodzicielskie z przeciwległą wrażliwości na gruźlicę wzięto linia A / Sn (odporny) i i / St (wrażliwe). Sprzęgło znaczący wrażliwość stwierdzono u kobiet z co najmniej trzech różnych loci na chromosomach znajduje 3, 9 i 17. W ostatnim sprzęganie z loci bliższej części chromosomu 9 i części środkowej 17 chromosomów i wykazano u mężczyzn. Najsilniejszy przyczepność wrażliwości znaleziono locus chromosomu 9. Innym grupy badaczy w Stanach Zjednoczonych przeprowadził badania przesiewowe genomu myszy w celu określenia charakteru spadku podatności cecha szczep Erdman M. Tuberculosa. Kombinacja szczepów myszy C57BL / 6J (odporny na ich modelu) i C3HeB / fej (wrażliwe) w analizie hybrydy F2. I potomków BC1 locus zmapowano na chromosomie 1. Centralne sterowanie nasilenia choroby. Po początkowym mapowania bardziej szczegółowej lokalizacji locus uzyskano stosując recombinational analizy i jej wpływ na ważną fenotypową znaku takiego jak ciężkość zmian tkanki płucnej ziarniniakowe, stwierdzono u myszy z krzyżówek wstecznych (wytwarzanie BC3), to jest Po tym, jak zróżnicowanie genetyczne wśród badanych zwierząt znacznie się zmniejszyło dzięki technikom genetycznym. Ważne jest, aby pamiętać, że locus mapowania. Zostały wyznaczone SST1 (podatność na gruźlicę 1), choć znajduje się na chromosomie 1, z pewnością nie pasuje do NRAMP1 locus. Dowodem na to jest zarówno jej położenia na chromosomie, a fakt, że u myszy C57BL / 6 są wrażliwe allel genu BCG NRAMP1, ale allelu oporności dla M. Tuberculosis locus SST1.

Opublikowane w ostatnich latach dane na temat obecności loci w genomie myszy, które zasadniczo wpływają na charakter przebiegu procesu gruźlicy, pozwalają nam mieć nadzieję na znaczny postęp w tej dziedzinie oraz na analizę podatności genetycznej u ludzi. Fantastycznie szybki postęp w analizie genomicznej może spowodować bardzo szybkie przejście od genetyki gruźlicy myszy do genetyki ludzkiej gruźlicy, ponieważ cała sekwencja genomu człowieka i myszy jest praktycznie odszyfrowana.

Interakcja makrofagów-prątków

Makrofagi odgrywają niezwykle ważną rolę w ochronie przed zakażeniem gruźlicą zarówno w fazie rozpoznawania antygenu, jak i eliminacji prątków.

Po wniknięciu prątków do płuc sytuacja może rozwijać się zgodnie z czterema głównymi schematami:

• pierwotna reakcja gospodarza może być wystarczająca do całkowitego wyeliminowania wszystkich prątków, tym samym eliminując możliwość wystąpienia gruźlicy;
• w przypadku szybkiego wzrostu i namnażania mikroorganizmów rozwija się choroba określana jako pierwotna gruźlica;
• przy ukrytej infekcji choroba nie rozwija się, ale prątki utrzymują się w organizmie w tak zwanym stanie spoczynku, a ich obecność objawia się jedynie jako pozytywna reakcja skórna na tuberkulinę;
• w niektórych przypadkach prątki mogą przejść ze stanu spoczynku do fazy wzrostu, a ukryta infekcja zostaje zastąpiona reaktywacją gruźlicy.

Pierwszą linią ochrony przed infekcją, po tym, jak prątki osiągnęły dolną część dróg oddechowych, są makrofagi pęcherzykowe. Komórki te mogą bezpośrednio hamować wzrost bakterii, fagocytując je. A także udział w szerokim zakresie reakcji komórkowych, dobra odporność na gruźlicę - poprzez prezentację antygenu stymulację komórek T akumulacji limfocytów in zapalnego itp Ważne jest, aby zauważyć, że konkretne mechanizmy wiązania zjadliwości i niewirulentnego szczepu Mycobacterium względnie z fagocytów może zmieniać ..

Istnieją wystarczające dowody, że proces formowania wakuoli lub fagosomów M. Tuberculosis podczas interakcji z jednojądrowych fagocytów pośredniczy mocowania mikroorganizmu uzupełnienie receptor (CR1, CR3, CR4). Receptory mannozowe lub inne receptory powierzchni komórki. Interakcja między mannozę receptorami komórek fagocytujących i pośredniczy Mycobacterium, prawdopodobnie glikoproteiną ściany komórkowej prątków - lipoarabinomannanom.

Cytokiny pomocniczych T typu 2 - prostaglandyny E2, jak i IL-4 - pobudzania ekspresji Rep i MR, i IFN-y, i odwrotnie, hamuje ekspresję i funkcje tych receptorów, co prowadzi do obniżenia przyczepności prątków do makrofagów. Dane o udziale w przyłączaniu bakterii do komórek receptora dla białek środka powierzchniowo czynnego również się kumulują.

Rola cząsteczek CD14 (fagocyty znacznikowych) wykazano w modelach prątków interakcji z mikrogleju - fagocyty rezydentne tkanki mózgowej. Ustalono, że przeciwciała przeciwko CD14 zapobiegają infekcji komórek mikrogleju wirulentnym szczepem laboratoryjnym H37Rv. Ponieważ cząsteczka CD14, nie przenika przez błonę komórkową a zatem nie ma bezpośredniego kontaktu z cytoplazmie, nie jest w stanie transmitować sygnału indukowanego lipoprotein sam, ale wymaga koreceptora aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych. Najbardziej prawdopodobnymi kandydatami na takie współreceptory są przedstawiciele rodziny receptorów Toll-like. Lipoproteiny mikroorganizm przez aktywację tych receptorów, z jednej strony może nasilać działania mechanizmów obronnych gospodarza, z drugiej strony - przez indukcję apoptozy prowadzące do uszkodzenia tkanek. Jednocześnie apoptoza jest w stanie zahamować odpowiedź immunologiczną poprzez wyeliminowanie komórek biorących udział w odpowiedziach immunologicznych, tym samym zmniejszając uszkodzenie tkanek.

Oprócz powyższego, wydaje się prawdopodobne, że tak zwane receptory zmiatające odgrywają ważną rolę w procesie przyłączania prątków do komórek fagocytujących. Które znajdują się na powierzchni makrofagów i mają powinowactwo do wielu ligandów.

Los M. Tuberculosis po fagocytozie tłumi jego wzrost przez makrofagi. Po wejściu do fagosomu na chorobotwórcze bakterie wpływa szereg czynników mających na celu ich zniszczenie. Takie czynniki obejmują fuzję fagosomów z lizosomach, syntezą reaktywnych rodników tlenu i azotu grup reaktywnych, zwłaszcza tlenków azotu. Śmierć prątków w makrofagach może być wykonywane przez kilka mechanizmów, w wyniku złożonych oddziaływań pomiędzy cytokinami, w których pośredniczą limfocyty i fagocytów. Jest możliwe, że zdolność prątków do unikania toksycznych efektów reaktywnych rodników tlenu i azotu jest kluczowym etapem przejścia do utajonego stadium infekcji. Zdolność makrofagów do hamowania wzrostu M. Tuberculosis znacznie zależy od stopnia aktywacji komórek (co najmniej częściowo) i równowagi cytokin (czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego prawdopodobnie głównie alfa (TGF-α) i IFN-y).

Ważnym składnikiem mechanizmu aktywności przeciwprątkowej makrofagów jest, oczywiście, apoptoza (programowana śmierć komórki). Na modelu M.bovis BCG w monocytach pokazano, że apoptozie (ale nie martwicy) makrofagów towarzyszy spadek żywotności fagocytowanych prątków.

Rola limfocytów T w odporności przeciwprątkowej

Limfocyty T są znane jako główny składnik nabytej odporności w przypadku zakażenia gruźlicą. Immunizacji zwierząt doświadczalnych antygenami mykobakteryjnymi, jak również przebiegowi zakażenia gruźlicą towarzyszy wytwarzanie limfocytów CD4 ⁺ i CD8 ⁺ swoistych dla antygenu .

Niedoborem limfocytów CD4 + i, w mniejszym stopniu, CD8 obserwowane w KO genów myszom CD4, CD8, MHC klasy II, MHCI, jak również wprowadzenie przeciwciał swoistych wobec antygenów CD4 lub CD8, prowadzi do znaczącego zmniejszenia odporności myszy na zakażenie M. Tuberculosis. Wiadomo, że u chorych na AIDS, które charakteryzują się niedoborem limfocytów CD4 ⁺, należy zwrócić uwagę na bardzo wysoką chuvstvitelnostα na gruźlicę. Względny udział limfocyty CD4 ⁺ i CD8 ⁺ w ochronnej odpowiedzi immunologicznej, może zmieniać się w różnych stadiach infekcji. Tak więc, ziarniniaka płuc u myszy zakażonych M. BovisBCG we wczesnych stadiach zakażenia (2-3 tygodnie), przeważają limfocyty T CD4 ⁺. A na późniejszych etapach zwiększa się liczba limfocytów CD8 ⁺. Gdy adopcyjnym przeniesieniu limfocytów T CD8 ⁺, a zwłaszcza ich subpopulacji CD44 ^hl, protektnvnoy posiadają wysoką aktywność. Dodatkowo w stosunku do limfocytów T CD4 ⁺ i CD8 ⁺, inne subpopulacji limfocytów, zwłaszcza γδ limfocytów CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic ograniczonej przez MHC klasy CD1. Także, najwyraźniej, przyczyniają się do ochronnej odporności na zakażenie gruźlicą. Mechanizmy działania limfocytów T efektorowymi są ograniczone głównie albo do wytwarzania rozpuszczalnych czynników (cytokiny, chemokiny) lub cytotoksyczności. W przypadku tworzenia się zakażenia prątkami preferencyjny T1, która charakteryzuje się wytwarzaniem cytokin IFN-y i TNF-a. Obie cytokiny są zdolne do stymulowania aktywności przeciwprątkowej makrofagów niż. W pierwszej kolejności, a efekt ochronny limfocytów CD4 jest należny. Dodatkowo, IFN-γ jest w stanie tłumić nasilenie reakcji zapalnej w płucach, a tym samym zmniejszenie nasilenia zakażenia TB. TNF-α wymagana jest granulomoobrazovaniya pełnymi współpracy makrofagów i limfocytów i tkanki patronatem z martwiczych zmian. Wraz z ochronnym efektem, TNF-α ma "patologiczny" efekt. Jej produkty mogą prowadzić do gorączka, utrata masy ciała i uszkodzenia tkanek - objawy związane z zakażeniem TB. Limfocyty T nie są jedynym źródłem TNF-α. Jego głównymi producentami są makrofagi. Efekt TNF-a jest w znacznym stopniu zależy od poziomu produkcji innych cytokin typu 1 i 2, w zapaleniu. Korzystne warunki produkcji cytokin i brak wytwarzania cytokin typu 1, typu 2 przez TNF-a ma działanie ochronne i jednoczesne wyjście typu 1 i 2, cytokiny - destrukcyjne. Ponieważ, jak wspomniano powyżej, korzystnie prątków stymulować limfocyty T1 podczas zakażenia prątkami zwykle nie towarzyszy wzrost produkcji IL-4 i IL-5. W tym samym czasie, z ostrą postacią infekcji, jak i późniejszych etapów mogą być wzrost miejscowa i ogólnoustrojowa na wytwarzanie IL-4 i IL-5. Jest zwiększone wytwarzanie cytokin typu 2 powoduje cięższą przebieg zakażenia gruźlicą lub jego konsekwencji, nie jest jasne.

Cytotoksyczność wobec komórek zakażonych docelowe komórki CD8 ⁺, jak i „nieklasyczne” limfocyty T CD8 ⁺, -restricted cząsteczkami CDlb, limfocyty T CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfocyty CD4 ⁺. Cytotoksyczności wartość patronat gruźlicą oznacza zmniejszenie aktywności cytotoksycznej limfocytów CD8 ⁺ i zawartości perforyną w chorych na gruźlicę w porównaniu do zdrowych dawców. Istotne jest, aby odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób liza zainfekowanych komórek docelowych może wpływać na przebieg zakażenia, jeśli prowadzi to do spadku stopy hodowli prątków, które są wewnątrzkomórkowe pasożyty, albo wręcz przeciwnie, przyczyniają się do wyjścia prątków zakażonych makrofagów i infekcji wszystkich nowych komórek. Dane S. Stronger (1997). Wydaje się być w stanie przyczynić się do zrozumienia tego problemu. Autorzy wykazali. że w cytotoksycznych limfocytów zawiera cząsteczki granulizina, który ma działanie bakteriobójcze Mycobacterium. Dla granulizina penetracji zainfekowanych komórek wymaga wydzielania limfocytów białek tworzących pory w błonie komórek docelowych. Zatem, dane w bezpośrednim niszczenia prątków (makrofagi) najpierw otrzymuje się przez limfocyt T-E, a tym samym możliwość bezpośredniego udziału limfocytów T w patronatem podczas zakażenia prątkami.

Regulacja odpowiedzi immunologicznej limfocytów T

Odpowiedź limfocytów T i wytwarzania cytokiny efektorowe regulowane przez cytokiny wytwarzane przez komórki prezentujące antygen, w tym makrofagów zakażonych. IL-12 przesuwa różnicowanie limfocytów T w kierunku tworzenia komórek Thl, stymuluje produkcję IFN-y. Zakażenie myszy IL-12 ^% M. Bovis BCG, prowadzi do stopniowego rozwoju zakażenia, zwiększenie rozpowszechniania prątków i towarzyszy brak granulomoobrazovaniya w płucach. U myszy IL-12p40 ^% zakażonych M. Tuberculosis, znany niekontrolowany wzrost prątków, związane z naruszeniem zarówno naturalnej odporności i nabytej odporności i w wyniku znacznego zmniejszenia wytwarzania prozapalnych cytokin IFN-y i TNF-p. Przeciwnie, leczenie myszy rekombinowaną IL-12, a następnie przez zakażenie M. Tuberculosis Erdmann prowadzi do zwiększenia odporności na zakażenia.

IL-10 jest cytokiną regulatorową, która stymuluje rozwój reakcji odporności humoralnej i tłumi wiele reakcji odporności komórkowej. Uważa się, że wpływ IL-10 w odpowiedzi komórek T mogą być przenoszone przez działanie na makrofagach: IL-10 hamuje prezentację antygenu makrofagów i hamuje syntezę makrofagów prozapalnych TNF-a cytokiny IL-1, IL-6, IL-8 i IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 ma również działanie przeciwapoptotyczne. Taki zakres działania, wydaje się, ma na celu określenie znaczący wpływ IL-10 na intensywność dobrej odporności gruźlica, ale dane dotyczące zależności ochronnej odporności przez wytwarzanie IL-10 jest bardzo sprzeczne.

TGF-β jest unikalnym czynnikiem tłumienia odporności komórkowej. Poziom jego produkcji koreluje z ciężkością gruźlicy, a wprowadzenie przeciwciał anty-TGF-β lub naturalnych inhibitorów TGF-β do myszy zakażonych M. Tuberculosis koryguje zmniejszoną odpowiedź limfocytów T.

Należy zauważyć, że efektorowa rola limfocytów T nie jest ograniczona do wytwarzania cytokin i cytotoksyczności komórkowej. Inne procesy zachodzące podczas ustanawiania bezpośredniego kontaktu limfocytów T z makrofagami, jak również wytwarzanie chemokin przez limfocyty T, mogą w znacznym stopniu przyczynić się do rozwoju miejscowych reakcji zapalnych. Te ostatnie z kolei wynikają nie tylko z odpowiedzi makrofagów i limfocytów T. Neutrofile, eozynofile, fibroblasty, komórki nabłonkowe i inne mogą być aktywnymi uczestnikami procesów zachodzących w płucach w przypadku zakażenia gruźlicą.

Badania morfologiczne procesu tworzenia granulek, a także wyniki określania dynamiki powstawania specyficznej odpowiedzi komórek T pozwalają nam, naszym zdaniem, zidentyfikować kilka etapów interakcji prątków z makroorganizmem. Pierwszy charakteryzuje się progresywnym namnażaniem prątków przy braku specyficznej odpowiedzi limfocytów T i trwa około 2-3 tygodni. Drugi występuje po utworzeniu dojrzałych limfocytów T i charakteryzuje się stabilizacją wzrostu prątków. Z reguły po tym następuje etap dekompensacji, zbiegający się w czasie z destruktywizacją formacji limfoidalnych i pojawieniem się zmian martwiczych w płucach. Efekt szczepionki może wynikać ze zmniejszenia pierwszej fazy odpowiedzi.