Pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności - wrodzone zaburzenia układu odpornościowego związane z defektami genetycznymi jednego lub więcej składników układu odpornościowego, mianowicie odporność komórkowa i humoralna, fagocytoza, układ dopełniacza. Pierwotne stany niedoboru odporności (IDS) to tylko przypadki trwałego zakłócenia funkcji efektora końcowego uszkodzonego ogniwa, charakteryzujące się stabilnością i odtwarzalnymi cechami laboratoryjnymi.

Co to jest pierwotny niedobór odporności?

Obraz kliniczny pierwotnych niedoborów odporności charakteryzuje się powtarzającymi się i przewlekłymi chorobami zakaźnymi, w niektórych postaciach zwiększa się częstotliwość występowania alergii, chorób autoimmunologicznych i rozwoju niektórych nowotworów złośliwych. Czasami pierwotny niedobór odporności może przez długi czas być bezobjawowy.

Epidemiologia

Wady genetyczne układu odpornościowego są rzadkie, według najczęstszych szacunków, około 1 na 10 000 urodzeń. Jednak częstość występowania różnych postaci PIDS nie jest taka sama. Reprezentacja częstotliwości różnych form PID może zapoznać się z wielu rejestrów pierwotnych niedoborów odporności, co prowadzi do różnych krajów, a nawet regionów. Najczęstszy humoralny pierwotny niedobór odporności, który wiąże się zarówno z prostotą diagnozy, jak iz lepszym przetrwaniem takich pacjentów. Natomiast w grupie ciężkiego złożonego niedoboru odporności większość pacjentów umiera w pierwszych miesiącach życia, często bez rozpoznania przez całe życie. Podstawowym odporności innych poważnych wad często jasne vneimmunnye klinicznych i laboratoryjnych, markery, które ułatwiają rozpoznanie niedoboru odpornościowego, w połączeniu z ataksji teleangiektazji-, zespół Wiskotta-Aldricha, przewlekła śluzówkowo skórna kandydoza.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Przyczyny pierwotny niedobór odporności

Obecnie odszyfrowano ponad 140 precyzyjnych defektów molekularno-genetycznych, które prowadzą do uporczywych dysfunkcji immunologicznych. Uszkodzono geny uszkodzone, powiązano nieprawidłowe produkty i zaatakowano komórki różnych postaci pierwotnego niedoboru odporności.

W związku z ograniczoną dostępnością diagnostyki genetycznej pierwotnego niedoboru odpornościowego w codziennej praktyce klinicznej dominuje podejście fenotypowe oparte na zewnętrznych parametrach immunologicznych i klinicznych różnych form IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Objawy pierwotny niedobór odporności

Pomimo wyraźnej heterogeniczności objawów klinicznych i immunologicznych można wyróżnić wspólne cechy charakterystyczne dla wszystkich postaci pierwotnego niedoboru odporności.

Pierwotny niedobór odporności ma podstawową cechę - niewystarczającą podatność na infekcje, podczas gdy inne przejawy niedoboru immunologicznego; Zwiększona częstotliwość alergii i objawów autoimmunologicznych, a także skłonność do nowotworów, są stosunkowo niewielkie i niezwykle nierówne.

Zmiany alergiczne są wymagane zespół Wiskotta-Aldricha i zespół hiper-IgE i uczenia się z selektywnym niedoborem (atopowe zapalenie skóry, astma) - występują w 40%, przy normalnym modelu przepływu. Średnio objawy alergiczne występują u 17% pacjentów. Bardzo istotne znaczenie dla zrozumienia reakcji alergicznych obserwacji, że zmiany alergiczne w wielu najcięższych postaciach pierwotnego niedoboru odpornościowego (ID) występuje wraz z utratą zdolności do wytwarzania IgE i rozwoju opóźnione reakcje nadwrażliwości typu pseudoalergia (parallergicheskie) reakcję (toksikodermiya, wysypki na lekowe i pokarmowe nietolerancji ) są możliwe dla wszelkich form IN, w tym najgłębszych.

Autoimmunologiczna destrukcja wykryto u 6% pacjentów, co jest o wiele częściej niż w normalnej populacji pediatrycznej, ale ich częstotliwość jest bardzo nierówna. Reumatoidalne zapalenie stawów, zespół sklerodermopodobny, niedokrwistość hemolityczna, autoimmunologiczne endokrynopatie nastąpić zwiększenie częstotliwości w niektórych podstawowych niedobory odporności, takie jak przewlekła śluzówkowo skórna kandydoza, zwykły zmienny brak odporności, selektywnym niedoborem IgA. Psevdoautoimmunnye uszkodzenie (reaktywne zapalenie stawów, niedobór krwinek zakaźne, wirusowe zapalenie wątroby) mogą wystąpić w jakiejkolwiek formie podstawowej odporności.

To samo dotyczy chorób złośliwych, które występują ze zwiększoną częstotliwością jedynie w przypadku niektórych postaci pierwotnego niedoboru odporności. Prawie wszystkie przypadki złośliwych nowotworów odpowiadają za ataksję-teleangiektazję, zespół Wiskotta-Aldricha i ogólny zmienny niedobór odporności.

Infekcje towarzyszące pierwotnemu niedoborowi odporności mają wiele charakterystycznych cech. Charakteryzują się one:

• przewlekły lub nawracający kurs, skłonność do postępu;
• poli- popowe (wielokrotne uszkodzenia różnych narządów i tkanek);
• polietylenowy (podatność na wiele patogenów w tym samym czasie);
• niekompletność oczyszczenia organizmu z patogenów lub efekt niekompletnego leczenia (brak normalnej cykliczności zdrowia zdrowia).

Formularze

Fenotypowa klasyfikacja pierwotnego niedoboru odporności:

• zespoły niewydolności przeciwciał (humoralny pierwotny niedobór odporności):
• głównie komórkowe (limfoidalne) wady odporności;
• zespoły ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID),
• defekty fagocytozy;
• deficyt uzupełniający;
• pierwotny niedobór odporności (PIDC) związany z innymi poważnymi defektami (inne wyraźnie określone przez PIDC).

[14],

Diagnostyka pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności charakteryzuje się charakterystycznym zestawem objawów klinicznych i anamnestycznych, które pozwalają podejrzewać jakąś formę pierwotnego niedoboru odporności.

Dominujący pierwotny niedobór komórek T

• Wczesny początek, opóźniony w rozwoju fizycznym.
• Kandydoza jamy ustnej.
• Wysypki skórne, rzadkie włosy.
• Przedłużająca się biegunka.
• Oportunistyczne infekcje: Pneurnocystis carinii, CMV powodowane przez wirusa Epsteina-Barra (zespół limfoproliferacyjną) po szczepieniu BCG zakażenia układowe, wyrażone kandydozy.
• Reakcje typu przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
• Nieprawidłowości kości: niedobór deaminazy adenozynowej, karłowatość z powodu krótkich kończyn.
• Hepatosplenomegalia (zespół maści)
• Nowotwory złośliwe

Dominujący pierwotny niedobór komórek B

• Początek choroby po zniknięciu z krążenia matczynych przeciwciał.
• Powtarzające się infekcje dróg oddechowych: wywołane przez bakterie Gram-dodatnie lub Gram-ujemne, mykoplazmę; zapalenie ucha środkowego, zapalenie wyrostka sutkowatego, przewlekłe zapalenie zatok, odoskrzelowe zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane lobarem, rozstrzeń oskrzelowa, nacieki płucne, ziarniniaki (ogólny zmienny niedobór odporności); zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii (zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X).
• Zaburzenia układu pokarmowego: zespoły złego wchłaniania, choroby wywołane przez Giardia cryptosporidia (zespół hiper IgM związaną z chromosomem X), Campylobacter; zapalenie dróg żółciowych (X związane zespół hiper-IgM śledziony (zespół CVID X połączone IgM) guzkowy rozrost komórek limfoidalnych, zapalenie jelita krętego, zapalenie okrężnicy (CVID).
• Uszkodzenia: zapalenie mięśni szkieletowych (bakteryjne, mykoplazmy, zakaźne) lub zapalenie powięzi zapalenie skórno-mięśniowe wywołane przez enterowirus (agammaglobulinemia).
• Uszkodzenia OUN: zapalenie mózgu i rdzenia spowodowane przez enterowirusy.
• Inne objawy: limfadenopatia atakująca węzły chłonne brzuszne i piersiowe (OVIN); neutropenia.

Wady fagocytozy

• Wczesny początek choroby.
• Choroby wywołane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, Organizmy katalityczne (przewlekła choroba ziarniniakowa).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Uszkodzenia skóry (łojotokowe zapalenie skóry, liszajec) zapalenie luźnego włókna bez ropy (defekt adhezji leukocytów).
• Później wypadnięcie pępowiny (defekt adhezji leukocytów).
• Węzły chłonne (ropne zapalenie węzłów chłonnych) (hyper-IgE-sitzcr)
• Choroby układu oddechowego: zapalenie płuc, ropnie, pneumatologia (zespół hiper-IgE).
• Uszkodzenie jamy ustnej (zapalenie przyzębia, wrzody, ropnie)
• Choroby przewodu żołądkowo-jelitowego: choroba Leśniowskiego-Crohna, niedrożność części żołądka, ropień wątroby.
• Zmiany kości: zapalenie kości i szpiku.
• Choroby dróg moczowych: niedrożność pęcherza moczowego.

Wady uzupełnienia

• Początek choroby w każdym wieku.
• Zwiększona wrażliwość na infekcje z powodu braku C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (paciorkowcowe, neisserialne choroby zakaźne); C5-C9 (neisserialne choroby zakaźne), czynnik D (powtarzające się choroby zakaźne); czynnik B, czynnik I, properdine (neisserialne choroby zakaźne).
• Choroby reumatoidalne (najczęściej z niedoborem wczesnych składników.
• Toczeń rumieniowaty układowy, liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina skóry, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych związane z wadą membranoproliferative: C1q, C1r / C1S, C4; C2; C6 i C7 (rzadko) (toczeń rumieniowaty układowy); C3, czynnik F (kłębuszkowe zapalenie nerek).
• Niedobór inhibitora C1-esterazy (obrzęk naczynioruchowy, układowy toczeń rumieniowaty).

Badania laboratoryjne

Diagnostyka laboratoryjna pierwotnego niedoboru odporności wymaga połączonego stosowania szeroko stosowanych metod oceny odporności, a także złożonych i kosztownych badań, zwykle dostępnych tylko dla wyspecjalizowanych ośrodków badań medycznych.

Na początku lat 80-tych ubiegłego wieku L.V. Kowalczuk i A.N. Cheredeev wyodrębnił testy przesiewowe do oceny układu odpornościowego i zasugerował, by nazwać je testami poziomu 1. Należą do nich:

• kliniczne badanie krwi:
• badanie stężenia immunoglobulin M, G, A w surowicy; test na zakażenie HIV (dodany później z powodu rozwoju pandemii HIV).

Mocno podkreślić, określenie roli stężenia surowicy IgM, IgG, IgA (łącznie) w diagnozowaniu stanów, takich jak pierwotna odporności. Wszystkie te badania do 70%, gdy prowadziły do rozpoznania. Jednocześnie, stosunkowo niska zawartość informacyjna określenia podklasy IgG. Całkowita utrata poszczególnych podklas prawie nie występuje, ale względny spadek ich udziału znaleźć w różnych warunkach klinicznych, w tym odległym od objawów stanów z niedoborem odporności. Głębiej odporność komórek B oszacowanie może wymagać określenia odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę (przeciw błonicy, tężcowi albo szczepionki pneumokokowe) określanie IgG syntezę in vitro w hodowli limfocytów krwi obwodowej po stymulacji przez mitogeny i obecność przeciwciał anty-CD40 i limfokiny, badanie odpowiedzi proliferacyjnej w komórce in vitro, B przeciwciał anty-CD40 i IL-4.

Rozszerzony program oceny odporności obejmuje cytofluorometryczne oznaczanie antygenów CD w limfocytach krwi obwodowej u pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności:

• Komórki T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killers (CD8)
• Komórki NK (CD16 / CD56)
• Limfocyty B (CD19.20);
• Pamięć komórek T (CD45RO).

[15], [16], [17]

Leczenie pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności jest najczęściej wykryty u dzieci, zwykle już we wczesnym dzieciństwie. Niektóre formy podstawowej odporności (na przykład, selektywne IgA nedostatichnost) znaczna część pacjentów jest dobrze kompensowane, dzięki czemu mogą one być najpierw wykryty u dorosłych jako tło objawów klinicznych, w postaci bezładnego ustaleń. Niestety, pierwotny niedobór odporności niezwykle niebezpieczne słabo na leczenie i dlatego znaczna, aw niektórych nozologie przeważająca część tych pacjentów nie przetrwać do dorosłości i pozostaje znany głównie pediatrów (Zespół SCID, ataksja-teleangiektazje, Wiskott-Aldrich syndrome, hiper-IgE, itp.). Niemniej jednak postępy w leczeniu, aw niektórych przypadkach inne indywidualne czynniki prowadzą do tego, że coraz większa liczba pacjentów z ciężkim niedoborem odporności nawet podstawowej przetrwać do dorosłości.

Pierwotny niedobór odporności jest leczony na tle stosowania metod izolacji (dysocjacji) pacjentów ze źródłami zakażenia. Niezbędny stopień dysocjacji różni się od bloku bakteryjnego (gnotobiologicznego) do oddziału ogólnego, w zależności od postaci pierwotnego niedoboru odporności. Podczas rekompensaty są wymagane defekt immunologiczny i non-ostre objawy infekcyjne w większości form pierwotnym niedoborem odporności rygorystycznych środków ograniczających: dzieci muszą iść do szkoły i uczestniczyć w grach wzajemnych, w tym sporcie. Jednocześnie bardzo ważne jest kształcenie osób niepalących i nie poddawanie ich biernemu paleniu, a tym bardziej wykorzystywaniu narkotyków. Niezwykle ważne jest, aby mieć skórę i błony śluzowe toalet, szerokie zastosowanie fizycznych metod zwalczania infekcji.

Pierwotne niedobory odporności u pacjentów ze wszystkimi formami ciężkim niedoborem całkowitych przeciwciał i ciężkim niedoborem odporności komórkowej nie można zaszczepić z żywych szczepionek przeciwko polio, odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, gruźlicy ze względu na ryzyko rozwoju infekcji szczepionek. Porażenna polio przewlekłe zapalenie mózgu, przedłużone uwalnianie wirusa polio opisano wielokrotnie dla losowo oznaczenia żywych szczepionkach tych pacjentów. W środowisku domowym takich pacjentów konieczne jest stosowanie wyłącznie inaktywowanej szczepionki przeciw polio. Obserwacje dzieci zakażonych HIV wykazały, że gdy poziom komórek CD4 w 200 fil powyższym wniosku jest bezpieczny żywe szczepionki. Jednakże dzieci z niedoborami odporności nie są podstawowym stanie odpowiedzi przeciwciał zatem próby szczepienia ich skuteczność. Stosowanie szczepionek żywych bezpiecznie niedobór selektywnych IgA, śluzówkowo kandydozy u pacjentów z pierwotnym niedoboru odporności komórkowej w stanie nienaruszonym do innych antygenów, w przypadku wady w fagocytozie (oprócz szczepionki BCG) i komplementarną sekwencję. Pacjenci z wystarczającą odpowiedź przeciwciał (na przykład, niedobór niektórych podklas IgG, ataksja-teleangiektazja) mogą być podawane szczepionki inaktywowane.

Ogólne zasady leczenia przeciwbakteryjnego u pacjentów z pierwotnym odporności: wczesne podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania lub sulfonoamidów połączeniu z zagrożeniem zakażenia; wczesne zmiany leku z jego nieefektywności, lecz długotrwałe (aż do 3-4 tygodni lub dłużej), stosowanych w pozytywnym skutkiem konkretnego leku; szerokie pozajelitowe, dożylne i domięśniowe podawanie leków; i jednocześnie przeciwgrzybicza według wskazań przeciwprątkowych przeciwwirusowym i przeciwpierwotniakowym średni czas trwania leczenia przeciwbakteryjna u pacjentów z pierwotnym odporności w zależności od objawów klinicznych i tolerancję leczenia długoterminowego może być całe życie; okresowe lub zapobiegające nawrotom lub epizodyczne. Terapia przeciwwirusowa jest z powodzeniem stosowana w wielu niedoborach odporności. W grypy stosowany amantadynę, rymantadyna oraz inhibitory neuraminidazy, zanamiwir i oseltamiwir. Podczas epizodów poważnych chorób Herpes simplex, ospy wietrznej i półpaśca przepisze acyklowir, natomiast paragrypy i syncytialny infekcji wirusowej - rybawiryna. W leczeniu ciężkiego epizodu zakażenia mięczakem zakaźnym można zastosować miejscowe podanie cydofowiru. Przed zabiegami stomatologicznymi i chirurgicznymi zaleca się prewencyjną antybiotykoterapię. Długoterminowe antybiotyków profilaktycznych stosowane w zespołach odporności związany z szybkim rozwojem komplikacji infekcyjnych niedoborów dopełniacza u pacjentów, splenectomized na zespół Wiskotta-Aldricha, poważne wady fagocytarnych, jak również u pacjentów z niedoborem przeciwciał na rozwój infekcji, chociaż terapii zastępczej immunoglobuliny. Najczęściej przepisywanym amoksycyliny lub dikloksacylina 0,5 do 1,0 g na dzień: inny dość skutecznego systemu w oparciu o odbiór azytromycyny w dawce 5 mg / kg, ale nie więcej niż 250 mg, podawana w jednym kroku, pierwsze trzy dni co 2 ned. Zalecane profilaktyce zapalenia płuc Pneumocystis (patogenu Pneumocystis carinii lub jiraveci) Gdy podstawowy długotrwałe lub drugorzędowe niedoboru odporności komórek T, gdy poziom limfocytów CD4 spadnie poniżej 200 komórek / ml u dzieci w wieku poniżej 5 lat, w wieku co najmniej 500 komórek / ml, od 2 do 5 lata, mniej niż 750 komórek / μl od 1 roku do 2 lat i mniej niż 1500 komórek / mm dla dzieci poniżej 1 roku. Profilaktyka prowadzona jest trimetoprimsulfometaksozolom szybkości 160 powierzchni ciała mg / m2 trimetoprim lub 750 mg / m2, a dla sulfometaksozolu dzień. Dzienna dawka podzielona jest na 2 dawki i biorąc pod uwagę pierwsze trzy dni każdego tygodnia.

Korekta niedoboru immunologicznego (immunokorekta) może być osiągnięta tylko przy użyciu specjalnych metod leczenia. Metody immunokorekcji można podzielić na 3 grupy:

1. Immunorekonstruktsiya - czyli przywrócenie odporności, z reguły transplantacja żywych polipowatych hematopoetycznych komórek macierzystych
2. Terapia substytucyjna - zastąpienie brakujących czynników odporności.
3. Terapia immunomodulująca wpływa na stan immunologiczny organizmu, który jest zaburzony przez mechanizmy regulacyjne za pomocą immunomodulatorów leków zdolnych do stymulowania lub hamowania odporności oraz do całości lub poszczególnych składników.

Metody immunorefekcji oparte są głównie na transplantacji szpiku kostnego lub komórkach macierzystych pochodzących z krwi pępowinowej.

Celem przeszczepu szpiku kostnego u pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności jest dostarczenie biorcy prawidłowych komórek krwiotwórczych, które mogą skorygować defekt genetyczny układu odpornościowego.

Ponieważ pierwsze transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z pierwotnym odporności na całym świecie w 1968 roku było więcej niż 800 takich przeszczepów tylko u SCID przeżyło około 80% biorców HLA identycznych nefraktsinirovannogo szpiku kostnego i 55% biorców haploidentical szpiku kostnego zubożonych w komórki T. Poza SCID otrzymały przeszczep szpiku kostnego 45 pacjentów z zespołem Omeina przeżyło 75% pacjentów z HLA-identyczne szpiku kostnego dawcy-SIBS i 41% pacjentów z HLA-identyczną szpik kostny. Przeżyło również 40 z 56 pacjentów, którzy otrzymali zespół hiper-IgM sprzężony z TCM (niedobór liganda CD40).

Najczęstszym wariantem terapii substytucyjnej u pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności jest zastosowanie allogenicznej immunoglobuliny. Początkowo wytwarzano immunoglobuliny do iniekcji domięśniowych, a w ostatnich latach dominowało stosowanie immunoglobulin do podawania dożylnego. Preparaty te nie zawierają białek balastowych, o wysokiej koncentracji, co pozwala na łatwe i szybkie dotarcie do niezbędnego poziomu IgG u pacjenta stosunkowo bezbolesny, bezpieczny w zespół krwotoczny, mają normalny okres półtrwania IgG, rzadko powoduje skutki uboczne. Istotną wadą jest wysoki koszt i złożona technologia przygotowania tych leków. Za granicą szeroko stosowano metody powolnych iniekcji podskórnych 10-16% immunoglobulin, pierwotnie opracowanych do zastrzyków domięśniowych; podobne preparaty nie powinny zawierać merzolanu. Pierwotny niedobór odporności, w którym wskazane jest leczenie immunoglobuliną, wskazano poniżej.

Pierwotne niedobory odporności, w których wskazane jest leczenie immunoglobulinami

• Zespoły niedoborów przeciwciał
• Związana z chromosomem X i autosomalna recesywna atamaglobulinemia.
• OVIN, który obejmuje niedobór ICOS, receptory Baff, CD19, TACI.
• Zespół hiper-IgM (formy recesywne związane z X i autosomalne recesywne).
• Przejściowa hipogammaglobulinemia u niemowlęcia.
• Niedobór podklas IgG z lub bez niedoboru IgA.
• Niedobór przeciwciał przy normalnych poziomach immunoglobulin
• Połączony pierwotny niedobór odporności