Pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności - wrodzone zaburzenia układu odpornościowego związane z defektami genetycznymi jednego lub więcej składników układu odpornościowego, mianowicie odporności komórkowej i humoralnej, fagocytozy i układu dopełniacza. Pierwotne stany niedoboru odporności (IDS) obejmują jedynie przypadki trwałego upośledzenia ostatecznej funkcji efektorowej uszkodzonego ogniwa, charakteryzujące się stabilnością i powtarzalnymi cechami laboratoryjnymi.

Czym jest pierwotny niedobór odporności?

Obraz kliniczny pierwotnych niedoborów odporności charakteryzuje się powtarzającymi się i przewlekłymi chorobami zakaźnymi, przy czym niektóre formy mają zwiększoną częstość występowania alergii, chorób autoimmunologicznych i rozwoju niektórych nowotworów złośliwych. Czasami pierwotny niedobór odporności może być bezobjawowy przez długi czas.

Epidemiologia

Defekty genetyczne układu odpornościowego są rzadkie, według najczęstszych szacunków około 1 na 10 000 urodzeń. Jednocześnie częstość występowania różnych form PIDS nie jest taka sama. Wyobrażenie o częstości występowania różnych form PIDS można uzyskać, przeglądając liczne rejestry pierwotnych niedoborów odporności prowadzonych w różnych krajach, a nawet regionach. Najczęstszy jest pierwotny niedobór odporności humoralnej, co wiąże się zarówno z łatwością diagnozy, jak i lepszym przeżyciem takich pacjentów. Przeciwnie, w grupie ciężkiego złożonego niedoboru odporności większość pacjentów umiera w pierwszych miesiącach życia, często bez otrzymania diagnozy w ciągu całego życia. Pierwotny niedobór odporności z innymi poważnymi defektami często ma jasne pozaimmunologiczne markery kliniczne i laboratoryjne, które ułatwiają diagnozę, połączony niedobór odporności z ataksją-teleangiektazją, zespołem Wiskotta-Aldricha, przewlekłą drożdżycą śluzówkowo-skórną.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny pierwotny niedobór odporności

Obecnie rozszyfrowano ponad 140 precyzyjnych molekularnych defektów genetycznych prowadzących do trwałych dysfunkcji odpornościowych. Zmapowano wadliwe geny, zidentyfikowano nieprawidłowe produkty z nimi związane i dotknięte komórki różnych form pierwotnego niedoboru odporności.

Ze względu na ograniczoną dostępność molekularnej diagnostyki genetycznej pierwotnego niedoboru odporności, w codziennej praktyce klinicznej przeważa podejście fenotypowe bazujące na zewnętrznych parametrach immunologicznych i klinicznych różnych postaci IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Objawy pierwotny niedobór odporności

Pomimo wyraźnej heterogeniczności objawów klinicznych i immunologicznych, możliwe jest zidentyfikowanie wspólnych cech charakterystycznych dla wszystkich postaci pierwotnego niedoboru odporności.

Pierwotny niedobór odporności charakteryzuje się przede wszystkim niewystarczającą podatnością na zakażenia, podczas gdy inne objawy niedoboru odporności, takie jak zwiększona częstość występowania alergii i objawów autoimmunologicznych, a także skłonność do nowotworów, występują stosunkowo rzadko i są bardzo nierównomierne.

Zmiany alergiczne są obowiązkowe w przypadku zespołu Wiskotta-Aldricha i zespołu hiper-IgE i występują częściej w niedoborze selektywnym (atopowe zapalenie skóry, astma oskrzelowa) - występują u 40%, przebiegając prawidłowo. Średnio objawy alergiczne występują u 17% pacjentów. Dla zrozumienia natury reakcji alergicznych bardzo ważne jest zaobserwowanie, że zmiany alergiczne w większości najcięższych postaci pierwotnego niedoboru odporności (ID) są nieobecne wraz z utratą zdolności do wytwarzania IgE i rozwijania reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego; reakcje pseudoalergiczne (paraalergiczne) (toksykodermia, wysypka w nietolerancji leków i pokarmów) są możliwe w każdej postaci ID, w tym najgłębszej.

Zmiany autoimmunologiczne występują u 6% pacjentów, co jest znacznie częstsze niż w normalnej populacji pediatrycznej, ale ich częstość jest bardzo nierównomierna. Reumatoidalne zapalenie stawów, zespół twardzinopodobny, niedokrwistość hemolityczna, autoimmunologiczne endokrynopatie występują ze zwiększoną częstością w niektórych pierwotnych niedoborach odporności, takich jak przewlekła drożdżyca śluzówkowo-skórna, pospolity zmienny niedobór odporności, selektywny niedobór IgA. Zmiany pseudoautoimmunologiczne (reaktywne zapalenie stawów, zakaźna cytopenia, wirusowe zapalenie wątroby) można zaobserwować w każdej postaci pierwotnego niedoboru odporności.

To samo dotyczy chorób złośliwych, które występują ze zwiększoną częstością tylko w niektórych formach pierwotnego niedoboru odporności. Prawie wszystkie przypadki nowotworów złośliwych to ataksja-teleangiektazje, zespół Wiskotta-Aldricha i pospolity zmienny niedobór odporności.

Zakażenia towarzyszące pierwotnemu niedoborowi odporności mają szereg charakterystycznych cech. Charakteryzują się one:

• przebieg przewlekły lub nawracający, skłonność do progresji;
• politopiczność (wiele zmian w różnych narządach i tkankach);
• polietiologia (podatność na wiele patogenów jednocześnie);
• niepełne oczyszczenie organizmu z patogenów lub niepełny efekt leczenia (brak normalnego cyklu zdrowie-choroba-zdrowie).

Formularze

Klasyfikacja fenotypowa pierwotnego niedoboru odporności:

• zespoły niedoboru przeciwciał (pierwotny niedobór odporności humoralnej):
• głównie defekty odporności komórkowej (limfoidalnej);
• ciężkie zespoły niedoboru odporności (SCID),
• wady fagocytozy;
• niedobór dopełniacza;
• pierwotne niedobory odporności (PID) związane z innymi poważnymi defektami (inne dobrze zdefiniowane PID).

[ 14 ]

Diagnostyka pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności charakteryzuje się zespołem charakterystycznych objawów klinicznych i anamnestycznych, które pozwalają podejrzewać tę lub inną formę pierwotnego niedoboru odporności.

Pierwotny niedobór odporności z przewagą komórek T

• Wczesny początek, opóźniony rozwój fizyczny.
• Grzybica jamy ustnej.
• Wysypka skórna, przerzedzenie włosów.
• Długotrwała biegunka.
• Zakażenia oportunistyczne: Pneurnocystis carinii, CMV, zakażenie wirusem Epsteina-Barr (zespół limfoproliferacyjny), ogólnoustrojowe zakażenie szczepionką BCG po szczepieniu, ciężka kandydoza.
• Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
• Anomalie kostne: niedobór deaminazy adenozyny, karłowatość spowodowana krótkimi kończynami.
• Hepatosplenomegalia (zespół Omenna)
• Nowotwory złośliwe

Dominujący pierwotny niedobór odporności komórek B

• Początek choroby po zaniku przeciwciał matczynych w krwiobiegu.
• Nawracające zakażenia układu oddechowego: wywoływane przez bakterie Gram-dodatnie lub Gram-ujemne, mykoplazmy; zapalenie ucha środkowego, zapalenie wyrostka sutkowatego, przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie płuc i odoskrzeli oraz zapalenie płuc płatowe, rozstrzenie oskrzeli, nacieki płucne, ziarniniaki (pospolity zmienny niedobór odporności); zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii (zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X).
• Uszkodzenia układu pokarmowego: zespoły złego wchłaniania, choroby wywoływane przez Giardia Cryptosporidia (zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X), Campylobacter; zapalenie dróg żółciowych (zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X), splenomegalia (CVID, zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X); guzkowy rozrost tkanki limfoidalnej, zapalenie jelita krętego, zapalenie okrężnicy (CVID).
• Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: zapalenie stawów (bakteryjne, mykoplazmowe, niezakaźne), zapalenie skórno-mięśniowe lub zapalenie powięzi wywołane przez enterowirusy (agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X).
• Uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego: zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego wywołane enterowirusem.
• Inne objawy: powiększenie węzłów chłonnych jamy brzusznej i klatki piersiowej (CVID); neutropenia.

Wady fagocytozy

• Wczesny początek choroby.
• Choroby wywołane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, organizmy katalazo-dodatnie (przewlekła choroba ziarniniakowa).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Zmiany skórne (łojotokowe zapalenie skóry, liszajec), zapalenie luźnej tkanki bez obecności ropy (zaburzenia przylegania leukocytów).
• Późne oderwanie się pępowiny (wadliwe przyleganie leukocytów).
• Węzły chłonne (ropne zapalenie węzłów chłonnych) (hiper-IgE-sicrom)
• Choroby układu oddechowego: zapalenie płuc, ropnie, pneumocele (zespół hiper-IgE).
• Zmiany w jamie ustnej (zapalenie przyzębia, owrzodzenia, ropnie)
• Choroby przewodu pokarmowego: choroba Leśniowskiego-Crohna, niedrożność odźwiernika żołądka, ropnie wątroby.
• Uszkodzenie kości: zapalenie kości i szpiku.
• Choroby układu moczowego: niedrożność pęcherza moczowego.

Wady uzupełniające

• Choroba może rozpocząć się w każdym wieku.
• Zwiększona podatność na zakażenia związane z niedoborem C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (choroby zakaźne wywoływane przez paciorkowce, Neisseria); C5-C9 (choroby zakaźne wywoływane przez Neisseria), czynnika D (choroby zakaźne nawracające); czynnika B, czynnika I, properdyny (choroby zakaźne wywoływane przez Neisseria).
• Choroby reumatoidalne (najczęściej z niedoborem wczesnych komponentów.
• Toczeń rumieniowaty układowy, toczeń rumieniowaty krążkowy, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa, zapalenie naczyń, błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek związane z niedoborem: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 i C7 (rzadko) (toczeń rumieniowaty układowy); C3, czynnika F (kłębuszkowe zapalenie nerek).
• Niedobór inhibitora C1 esterazy (obrzęk naczynioruchowy, toczeń rumieniowaty układowy).

Badania laboratoryjne

Diagnostyka laboratoryjna pierwotnych niedoborów odporności wymaga łącznego stosowania zarówno szeroko stosowanych metod oceny odporności, jak i skomplikowanych, kosztownych badań, które z reguły są dostępne jedynie dla wyspecjalizowanych ośrodków badawczo-medycznych.

Na początku lat 80. ubiegłego wieku LV Kovalchuk i AN Cheredeev zidentyfikowali testy przesiewowe do oceny układu odpornościowego i zasugerowali, aby nazwać je testami poziomu 1. Należą do nich:

• kliniczne badanie krwi:
• badanie stężenia immunoglobulin M, G, A w surowicy; test na zakażenie wirusem HIV (dodany później w związku z rozwojem pandemii HIV).

Trudno przecenić rolę określania stężenia surowicy IgM, IgG, IgA (całkowitego) w diagnozowaniu stanu, takiego jak pierwotny niedobór odporności. Badania te stanowią do 70% przypadków, w których okazały się wiodące w ustaleniu diagnozy. Jednocześnie zawartość informacyjna określania podklas IgG jest stosunkowo niska. Całkowita utrata poszczególnych podklas jest prawie nigdy spotykana, ale względny spadek ich udziału stwierdzono w różnych stanach klinicznych, w tym tych dalekich od zespołu objawów stanów niedoboru odporności. Głęboka ocena odporności komórek B może wymagać określenia odpowiedzi przeciwciał na szczepienie (szczepionka przeciw błonicy i tężcowi lub pneumokokom), określenia syntezy IgG in vitro w hodowli limfocytów obwodowych po stymulacji mitogenami i obecności przeciwciał anty-CD40 i limfokin, zbadania odpowiedzi proliferacyjnej komórek B in vitro na przeciwciała anty-CD40 i interleukinę-4.

Obecnie stosowany rozszerzony program oceny odporności obejmuje cytofluorometryczne oznaczanie antygenów CD limfocytów krwi obwodowej u chorych z pierwotnym niedoborem odporności:

• Limfocyty T (CD3)
• Pomocnicy T (CD4)
• Zabójcy T (CD8)
• Komórki NK (CD16/CD56)
• Limfocyty B (CD19,20);
• Limfocyty T pamięci (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Leczenie pierwotny niedobór odporności

Pierwotny niedobór odporności najczęściej wykrywa się u dzieci, zwykle we wczesnym dzieciństwie. Niektóre formy pierwotnego niedoboru odporności (np. selektywny niedobór IgA) są dobrze kompensowane u znacznej części pacjentów, dlatego można je wykryć po raz pierwszy u dorosłych zarówno na tle objawów klinicznych, jak i jako przypadkowe znalezisko. Niestety pierwotny niedobór odporności jest niezwykle niebezpieczny, słabo podatny na terapię, a przez to znaczący, a w niektórych nozologiach przeważająca część takich pacjentów nie przeżywa do wieku dorosłego i pozostaje znana głównie pediatrom (ciężki złożony niedobór odporności, ataksja-teleangiektazje, zespół Wiskotta-Aldricha, zespół hiper-IgE itp.). Niemniej jednak sukcesy osiągnięte w leczeniu, a w niektórych przypadkach inne czynniki indywidualne, sprawiają, że coraz większa liczba pacjentów, nawet z ciężkimi postaciami pierwotnego niedoboru odporności, przeżywa do wieku dorosłego.

Pierwotny niedobór odporności leczy się za pomocą metod izolacji (oddzielenia) pacjentów od źródeł zakażenia. Wymagany stopień oddzielenia waha się od blokady abakteryjnej (gnotobiologicznej) do ogólnego reżimu oddziału, w zależności od postaci pierwotnego niedoboru odporności. W okresie kompensacji niedoboru odporności i poza zaostrzeniem objawów zakaźnych, w przypadku większości postaci pierwotnego niedoboru odporności nie są wymagane ścisłe środki ograniczające: dzieci powinny chodzić do szkoły i uczestniczyć w grach z rówieśnikami, w tym w sporcie. Jednocześnie bardzo ważne jest, aby wychowywać je jako osoby niepalące i nie narażać ich na bierne palenie, a zwłaszcza na zażywanie narkotyków. Niezwykle ważna jest higiena skóry i błon śluzowych oraz powszechne stosowanie fizycznych metod tłumienia infekcji.

Pacjenci z pierwotnym niedoborem odporności ze wszystkimi postaciami ciężkiego całkowitego niedoboru przeciwciał i głębokim niedoborem odporności komórkowej nie mogą być szczepieni żywymi szczepionkami przeciwko polio, odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, gruźlicy ze względu na ryzyko rozwoju zakażeń wywołanych szczepionką. Wielokrotnie opisywano porażenie polio, przewlekłe zapalenie mózgu, przedłużone wydalanie wirusa polio po przypadkowym podaniu takim pacjentom żywych szczepionek. W środowisku domowym takich pacjentów należy również stosować wyłącznie inaktywowaną szczepionkę przeciwko polio. Obserwacje dzieci zakażonych wirusem HIV wykazały, że przy poziomie komórek CD4 powyżej 200 na µl stosowanie żywych szczepionek jest bezpieczne. Jednak dzieci z pierwotnym niedoborem odporności nie są zdolne do odpowiedzi przeciwciał, więc próby ich szczepienia są nieskuteczne. Stosowanie żywych szczepionek jest bezpieczne w przypadku selektywnego niedoboru IgA, grzybicy śluzówkowo-skórnej u pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności z zachowaną odpornością komórkową na inne antygeny, z defektami fagocytozy (z wyjątkiem szczepionki BCG) i dopełniacza. Pacjentom z wystarczającą odpowiedzią przeciwciał (na przykład z niedoborem podklas IgG, ataksją-teleangiektazją) można przepisać szczepionki inaktywowane.

Ogólne zasady terapii przeciwdrobnoustrojowej pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności są następujące: wczesne przepisywanie antybiotyków o szerokim spektrum działania lub skojarzonych sulfonamidów, jeśli istnieje ryzyko zakażenia; wczesna zmiana leku, jeśli jest nieskuteczny, ale długotrwałe (do 3-4 tygodni lub dłużej) stosowanie, jeśli konkretny lek ma pozytywny wpływ; szerokie pozajelitowe, dożylne i śródskórne podawanie leków; jednoczesne przepisywanie leków przeciwgrzybiczych i, jeśli wskazane, przeciwprątkowych, przeciwwirusowych i przeciwpierwotniakowych. Czas trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności, w zależności od objawów klinicznych i tolerancji leczenia, może być długotrwały, dożywotni; okresowy antynawrotowy lub epizodyczny. Terapia przeciwwirusowa jest z powodzeniem stosowana w przypadku wielu niedoborów odporności. W przypadku grypy stosuje się amantadynę, rymantadynę lub inhibitory neuraminidazy, zanamiwir i oseltamiwir. W ciężkich epizodach opryszczki zwykłej, ospy wietrznej i półpaśca przepisywany jest acyklowir; w paragrypie i zakażeniu układu oddechowego syncytialnego przepisywana jest rybawiryna. Miejscowe podawanie cidofoviru może być stosowane w leczeniu ciężkiego epizodu zakażenia mięczakiem zakaźnym. Zalecane jest również zapobiegawcze podawanie antybiotyków przed interwencjami stomatologicznymi i chirurgicznymi. Długotrwałe profilaktyczne podawanie antybiotyków jest stosowane w zespołach niedoboru odporności z szybkim rozwojem powikłań infekcyjnych w niedoborach dopełniacza, u pacjentów po splenektomii z zespołem Wiskotta-Aldricha, ciężkimi defektami fagocytozy oraz u pacjentów z niedoborem przeciwciał do rozwijających się infekcji pomimo terapii zastępczej immunoglobulinami. Najczęściej przepisywanym schematem jest amoksycylina lub dikloksacylina w dawce 0,5–1,0 g na dobę; inny dość skuteczny schemat opiera się na przyjmowaniu azytromycyny w dawce dobowej 5 mg/kg, ale nie większej niż 250 mg, podawanej w jednej dawce, przez pierwsze trzy kolejne dni co 2 tygodnie. W przypadku ciężkich pierwotnych lub wtórnych niedoborów odporności komórek T zaleca się profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis (wywołanego przez Pneumocystis carinii lub jiraveci), jeśli liczba limfocytów CD4 spadnie poniżej 200 komórek/μl u dzieci powyżej 5. roku życia, poniżej 500 komórek/μl w wieku od 2 do 5 lat, poniżej 750 komórek/μl w wieku od 1 roku do 2 lat i poniżej 1500 komórek/μl u dzieci poniżej 1. roku życia. Profilaktyka prowadzona jest przy użyciu trimetoprimsulfametoksazolu w dawce 160 mg/m2 powierzchni ciała dla trimetoprimu lub 750 mg/m2 dla sulfametoksazolu na dobę. Dawka dzienna jest podzielona na 2 dawki i podawana w pierwsze trzy dni każdego tygodnia.

Korekta niedoboru odporności (immunokorekcja) może być osiągnięta tylko poprzez zastosowanie specjalnych metod leczenia. Metody immunokorekcji można podzielić na 3 grupy:

1. Immunorekonstrukcja – czyli przywrócenie odporności, zazwyczaj poprzez przeszczepienie żywych pluripotentnych komórek macierzystych układu krwiotwórczego
2. Terapia zastępcza - uzupełnienie brakujących czynników odpornościowych.
3. Terapia immunomodulacyjna polega na oddziaływaniu na zaburzoną odporność organizmu poprzez mechanizmy regulacyjne z zastosowaniem immunomodulatorów – leków, które mogą stymulować lub hamować działanie całego układu odpornościowego lub jego poszczególnych składników.

Metody immunorekonstrukcji opierają się głównie na przeszczepieniu szpiku kostnego lub komórek macierzystych uzyskanych z krwi pępowinowej.

Celem przeszczepu szpiku kostnego u pacjentów z pierwotnymi niedoborami odporności jest dostarczenie biorcy prawidłowych komórek krwiotwórczych, zdolnych do skorygowania defektu genetycznego układu odpornościowego.

Od czasu pierwszych przeszczepów szpiku kostnego u pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności w 1968 r. na całym świecie wykonano ponad 800 takich przeszczepów u pacjentów z samym SCID; przeżyło około 80% biorców szpiku kostnego niefrakcjonowanego z identycznym HLA i 55% biorców szpiku kostnego pozbawionego haploidentycznych komórek T. Oprócz SCID, 45 pacjentów z zespołem Omeina otrzymało przeszczep szpiku kostnego; przeżyło 75% pacjentów, którzy otrzymali szpik kostny z identycznym HLA od rodzeństwa, a przeżyło 41% pacjentów, którzy otrzymali szpik kostny z identycznym HLA. Przeżyło również czterdziestu z 56 pacjentów z zespołem hiper-IgM sprzężonym z chromosomem X (niedobór ligandu CD40), którzy otrzymali przeszczep szpiku kostnego.

Najczęstszą opcją terapii zastępczej dla pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności jest stosowanie allogenicznych immunoglobulin. Początkowo immunoglobuliny były tworzone do podawania domięśniowego, a w ostatnich latach dominującym stało się stosowanie immunoglobulin do podawania dożylnego. Leki te nie zawierają białek balastowych, są wysoko skoncentrowane, co pozwala łatwo i szybko osiągnąć pożądany poziom IgG u pacjenta, są stosunkowo bezbolesne, bezpieczne dla zespołu krwotocznego, mają normalny okres półtrwania IgG i rzadko powodują działania niepożądane. Istotną wadą jest wysoki koszt i złożona technologia przygotowywania tych leków. Za granicą rozpowszechnione stały się metody powolnych podskórnych infuzji 10-16% immunoglobuliny, pierwotnie opracowanej do podawania domięśniowego; takie leki nie powinny zawierać tiomersalu. Pierwotny niedobór odporności, w przypadku którego wskazana jest terapia immunoglobulinami, jest wymieniony poniżej.

Pierwotne niedobory odporności, w przypadku których wskazane jest leczenie immunoglobulinami

• Zespoły niedoboru przeciwciał
• Atammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X i autosomalna recesywna.
• CVID, obejmujący niedobór ICOS, receptorów Baff, CD19, TACI.
• Zespół hiper-IgM (postać sprzężona z chromosomem X i autosomalna recesywna).
• Przejściowa dziecięca hipogammaglobulinemia.
• Niedobór podklas IgG z niedoborem IgA lub bez.
• Niedobór przeciwciał przy prawidłowym poziomie immunoglobulin
• Złożony pierwotny niedobór odporności