Prawdziwa czerwienica prawdziwa: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Prawdziwa policytemia (pierwotna policytemia) jest idiopatyczną przewlekłą chorobą mieloproliferacyjną charakteryzującą się wzrostem liczby czerwonych krwinek (erytrocytoza), wzrostem hematokrytu i lepkości krwi, co może prowadzić do rozwoju zakrzepicy. W przypadku tej choroby może rozwinąć się hepatosplenomegalia. Aby ustalić diagnozę, konieczne jest określenie liczby czerwonych krwinek i wykluczenie innych przyczyn erytrocytozy. Leczenie polega na okresowym upuszczaniu krwi, w niektórych przypadkach stosuje się leki mielosupresyjne.

Epidemiologia

Nadkrwistość prawdziwa (PV) jest najczęstszą chorobą mieloproliferacyjną; częstość występowania wynosi 5 przypadków na 1 000 000 osób, a mężczyźni są częściej dotknięci (stosunek około 1,4:1). Średni wiek pacjentów w momencie diagnozy wynosi 60 lat (zakres: 15–90 lat, rzadko u dzieci); 5% pacjentów ma mniej niż 40 lat w momencie zachorowania.

[ 1 ], [ 2 ]

Przyczyny prawdziwa policytemia

Typ	Przyczyna
Podstawowy	Nadkrwistość prawdziwa
Wtórny	Zmniejszone natlenienie tkanek: choroby płuc, duże wysokości, przetoki wewnątrzsercowe, zespoły hipowentylacji, hemoglobinopatie, karboksyhemoglobinemia u palaczy. Nieprawidłowa produkcja erytropoetyny: guzy, torbiele
Względny (fałszywy lub zespół Gaisbecka)	Hemokoncentracja: leki moczopędne, oparzenia, biegunka, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Nadkrwistość prawdziwa charakteryzuje się zwiększoną proliferacją wszystkich linii komórkowych, w tym linii erytrocytów, leukocytów i płytek krwi. Izolowany wzrost proliferacji erytrocytów nazywany jest pierwotną erytrocytozą. W nadkrwistości prawdziwej zwiększona produkcja czerwonych krwinek występuje niezależnie od erytropoetyny (EPO). Hematopoeza pozaszpikowa występuje w śledzionie, wątrobie i innych miejscach o potencjale hematopoetycznym. Cykl życia komórek krwi obwodowej ulega skróceniu. W późnych stadiach choroby około 25% pacjentów ma zmniejszone przeżycie czerwonych krwinek i niewystarczającą hematopoezę. Mogą rozwinąć się niedokrwistość, trombocytopenia i mielofibroza; prekursory czerwonych krwinek i leukocytów mogą zostać uwolnione do krążenia ogólnego. W zależności od leczenia częstość przekształcenia się choroby w ostrą białaczkę waha się od 1,5 do 10%.

W prawdziwej nadkrwistości zwiększa się objętość i lepkość krwi, co stwarza predyspozycje do zakrzepicy. Ponieważ funkcja płytek krwi jest upośledzona, wzrasta ryzyko krwawienia. Możliwe jest gwałtowne nasilenie metabolizmu. Skrócenie cyklu życia komórek prowadzi do hiperurykemii.

[ 6 ], [ 7 ]

Objawy prawdziwa policytemia

Prawdziwa policytemia jest często bezobjawowa. Czasami zwiększonej objętości krwi i lepkości towarzyszą osłabienie, bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zmęczenie i duszność. Świąd jest powszechny, szczególnie po gorącym prysznicu/kąpieli. Można zaobserwować przekrwienie twarzy i nadmiar żył siatkówki. Kończyny dolne mogą być przekrwione, gorące w dotyku i bolesne, czasami występuje niedokrwienie palców (erytromelalgia). Charakterystyczne jest powiększenie wątroby, a 75% pacjentów ma również splenomegalię, która może być bardzo wyraźna.

Zakrzepica może wystąpić w różnych naczyniach i powodować udary, przemijające ataki niedokrwienne, zakrzepicę żył głębokich, zawał mięśnia sercowego, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki, zawał śledziony lub zespół Budda-Chiariego.

Krwawienie (najczęściej z przewodu pokarmowego) występuje u 10-20% chorych.

Komplikacje i konsekwencje

Powikłania hiperurykemii (np. dna moczanowa, kamienie nerkowe) są zwykle widoczne w późniejszych stadiach nadkrwistości prawdziwej. Hipermetabolizm może powodować niewielką gorączkę i utratę wagi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostyka prawdziwa policytemia

PV należy wykluczyć u pacjentów z charakterystycznymi objawami (szczególnie w przypadku zespołu Budda-Chiariego), ale pierwsze podejrzenie tej choroby często pojawia się, gdy w ogólnym badaniu krwi zostaną wykryte nieprawidłowości (na przykład przy Ht> 54% u mężczyzn i > 49% u kobiet). Liczba neutrofili i płytek krwi może być zwiększona, podczas gdy struktura morfologiczna tych komórek może być zaburzona. Ponieważ PV jest panmielozą, rozpoznanie jest jasne w przypadku proliferacji wszystkich 3 linii krwi obwodowej w połączeniu ze splenomegalią przy braku przyczyn wtórnej erytrocytozy. Jednak nie wszystkie z powyższych zmian są obecne zawsze. W przypadku mielofibrozy może rozwinąć się niedokrwistość i trombocytopenia, a także masywna splenomegalia. Prekursory leukocytów i erytrocytów znajdują się we krwi obwodowej, obserwuje się wyraźną anizocytozę i poikilocytozę, obecne są mikrocyty, eliptocyty i komórki w kształcie łezki. Zazwyczaj wykonuje się badanie szpiku kostnego, które ujawnia panmielozę, powiększone i zagregowane megakariocyty oraz (czasami) włókna retikuliny. Analiza cytogenetyczna szpiku kostnego czasami ujawnia nieprawidłowy klon charakterystyczny dla zespołu mieloproliferacyjnego.

Ponieważ Ht odzwierciedla proporcję czerwonych krwinek na jednostkę objętości krwi pełnej, wzrost poziomu Ht może być również spowodowany zmniejszeniem objętości osocza (względna lub fałszywa erytrocytoza, zwana również nadkrwistością stresową lub zespołem Gaisbecka). Jako jeden z pierwszych testów, który pomaga odróżnić prawdziwą nadkrwistość od hematokrytu zwiększonego z powodu hipowolemii, zaproponowano określenie liczby czerwonych krwinek. Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku prawdziwej nadkrwistości objętość osocza może być również zwiększona, szczególnie w przypadku splenomegalii, co sprawia, że Ht jest fałszywie prawidłowe, pomimo obecności erytrocytozy. Zatem wzrost masy czerwonych krwinek jest niezbędny do rozpoznania prawdziwej erytrocytozy. Przy określaniu masy erytrocytów przy użyciu erytrocytów znakowanych radioaktywnym chromem ( ^51Cr ), masa erytrocytów większa niż 36 ml/kg u mężczyzn (norma 28,3 ± 2,8 ml/kg) i większa niż 32 ml/kg u kobiet (norma 25,4 + 2,6 ml/kg) jest uważana za patologiczną. Niestety, wiele laboratoriów nie wykonuje badań objętości krwi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kryteria diagnostyczne nadkrwistości prawdziwej

Erytrocytoza, brak wtórnej policytemii i charakterystyczne zmiany w szpiku kostnym (panmyeloza, powiększone megakariocyty z obecnością agregatów) w połączeniu z którymkolwiek z następujących czynników:

• Splenomegalia.
• Stężenie erytropoetyny w osoczu < 4 mIU/ml.
• Liczba płytek krwi > 400 000/µl.
• Pozytywne kolonie endogenne.
• Liczba neutrofili > 10 000/µl w przypadku braku zakażenia.
• Klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne w szpiku kostnym

Należy zastanowić się nad przyczynami erytrocytozy (których jest wiele). Najczęstsze to wtórna erytrocytoza spowodowana niedotlenieniem (stężenie HbO2 _we krwi tętniczej < 92%), nadkrwistość palacza spowodowana podwyższonym poziomem karboksyhemoglobiny oraz nowotwory produkujące erytropoetynę i substancje erytropoetynopodobne. Należy określić wysycenie krwi tętniczej tlenem, poziom EPO w surowicy oraz P (ciśnienie parcjalne O2, przy którym wysycenie hemoglobiny osiąga 50%). Badanie AP pozwala określić powinowactwo hemoglobiny do O2 i wyklucza obecność zwiększonego powinowactwa hemoglobiny (zaburzenie dziedziczne) jako przyczyny erytrocytozy. Można również zastosować alternatywne podejście diagnostyczne – poszukiwanie przyczyny erytrocytozy przed określeniem masy czerwonych krwinek: przy Ht większym niż 53% u mężczyzn lub większym niż 46% u kobiet przy braku przyczyny wtórnej erytrocytozy prawdopodobieństwo prawdziwej policytemii wynosi ponad 99%; jednakże obecnie nie ma konsensusu co do uzasadnienia tego podejścia.

Poziomy EPO w surowicy są zazwyczaj niskie lub prawidłowe u pacjentów z nadkrwistością prawdziwą, podwyższone w przypadku erytrocytozy związanej z niedotlenieniem i prawidłowe lub podwyższone w przypadku erytrocytozy związanej z guzem. Pacjenci z podwyższonym poziomem EPO lub mikrohematurią powinni zostać poddani badaniu TK w celu wykrycia patologii nerek lub innych guzów wydzielających EPO, co prowadzi do wtórnej erytrocytozy. W przeciwieństwie do szpiku kostnego zdrowych osób, hodowla szpiku kostnego pacjentów z nadkrwistością prawdziwą może tworzyć kolonie erytrocytów bez dodatku EPO (tj. dodatnie kolonie endogenne).

Chociaż inne badania laboratoryjne mogą być nieprawidłowe w przypadku nadkrwistości prawdziwej, większość z nich jest zbędna: poziom witaminy B12 i zdolność wiązania witaminy B12 są często podwyższone, ale te badania nie są opłacalne. Biopsja szpiku kostnego jest również zazwyczaj zbędna: zazwyczaj ujawnia hiperplazję wszystkich linii komórek krwi, skupiska megakariocytów, zmniejszone zapasy żelaza (najlepiej oceniane na podstawie aspiratu szpiku kostnego) i podwyższone poziomy retikuliny. Hiperurykemia i hiperurykozuria występują u ponad 30% pacjentów. Niedawno zaproponowano nowe testy diagnostyczne: zwiększoną ekspresję genu PRV-1 w leukocytach i zmniejszoną ekspresję C-Mpl (receptora trombopoetyny) na megakariocytach i płytkach krwi.

[ 16 ], [ 17 ]

Leczenie prawdziwa policytemia

Ponieważ nadkrwistość prawdziwa jest jedyną postacią erytrocytozy, w przypadku której wskazane może być leczenie mielosupresyjne, bardzo ważne jest ustalenie dokładnej diagnozy. Terapia powinna być indywidualizowana, biorąc pod uwagę wiek pacjenta, płeć, stan ogólny, objawy kliniczne choroby i parametry hematologiczne.

Upuszczanie krwi. Upuszczanie krwi zmniejsza ryzyko zakrzepicy, łagodzi objawy i może być jedyną metodą leczenia. Upuszczanie krwi jest terapią z wyboru u kobiet w wieku rozrodczym i pacjentów poniżej 40 roku życia, ponieważ nie ma działania mutagennego. Z reguły wskazaniem do upuszczania krwi jest poziom Ht powyżej 45% u mężczyzn i powyżej 42% u kobiet. Na początku terapii upuszcza się 300-500 ml krwi co drugi dzień. U pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z towarzyszącą patologią serca i naczyń mózgowych wykonuje się mniejszą objętość upuszczania (200-300 ml dwa razy w tygodniu). Po obniżeniu hematokrytu poniżej wartości progowej należy go oznaczać raz w miesiącu i utrzymywać na tym poziomie za pomocą dodatkowych upuszczań krwi (w razie potrzeby). Przed wykonaniem planowanych interwencji chirurgicznych należy zmniejszyć liczbę czerwonych krwinek za pomocą upuszczania krwi. W razie konieczności objętość wewnątrznaczyniową można utrzymać poprzez infuzję roztworów kryształów lub koloidów.

Aspiryna (81–100 mg doustnie raz dziennie) zmniejsza częstość występowania powikłań zakrzepowych. Pacjenci poddawani wyłącznie pobraniu krwi lub pobraniu krwi w połączeniu z terapią mielosupresyjną powinni przyjmować aspirynę, chyba że jest to przeciwwskazane.

Terapia mielosupresyjna. Terapia mielosupresyjna może być wskazana u pacjentów z liczbą płytek krwi większą niż 1/μl, dyskomfortem spowodowanym powiększeniem narządów wewnętrznych, zakrzepicą pomimo Ht poniżej 45%, objawami hipermetabolizmu lub niekontrolowanym świądem, a także u pacjentów powyżej 60. roku życia lub pacjentów z chorobami układu krążenia, którzy nie tolerują upuszczania krwi.

Fosfor radioaktywny ( ^32P ) jest skuteczny w 80-90% przypadków. Czas trwania remisji waha się od 6 miesięcy do kilku lat. Fosfor jest dobrze tolerowany, a jeśli choroba jest stabilna, liczba wizyt w klinice może być zmniejszona. Jednak terapia fosforem wiąże się ze zwiększoną częstością transformacji białaczkowej, a jeśli białaczka rozwinie się po leczeniu fosforem, jest często oporna na chemioterapię indukcyjną. Zatem terapia fosforem wymaga starannego doboru pacjentów (np. wykonuje się ją tylko u pacjentów z dużym prawdopodobieństwem zgonu z powodu innych zaburzeń w ciągu 5 lat).

Hydroksymocznik, inhibitor enzymu reduktazy difosforanu rybonukleozydu, jest od dawna stosowany w celu zahamowania czynności szpiku kostnego; jego potencjał leukemogenny jest nadal badany. Ht jest obniżane do mniej niż 45% poprzez upuszczenie krwi, po czym pacjenci otrzymują hydroksymocznik w dawce 20-30 mg/kg doustnie raz dziennie. Pacjenci są monitorowani co tydzień za pomocą pełnej morfologii krwi. Po osiągnięciu stabilnego stanu odstęp między kontrolnymi badaniami krwi wydłuża się do 2 tygodni, a następnie do 4 tygodni. Gdy poziom leukocytów spadnie poniżej 4000/μl lub płytek krwi poniżej 100 000/μl, przyjmowanie hydroksymocznika zostaje wstrzymane; gdy wskaźniki powrócą do normy, jest ono wznawiane w dawce zmniejszonej o 50%. U pacjentów ze słabą kontrolą choroby, wymagających częstych flebotomii lub z trombocytozą (liczba płytek krwi > 600 000/μl), dawkę można zwiększyć o 5 mg/kg miesięcznie. Ostra toksyczność jest rzadka, ale może obejmować wysypkę, objawy żołądkowo-jelitowe, gorączkę, zmiany paznokci i owrzodzenia skóry, które mogą wymagać przerwania stosowania hydroksykarbamidu.

Interferon a2b stosowano, gdy hydroksykarbamid nie kontrolował liczby krwinek lub gdy lek był źle tolerowany. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 3 U podskórnie 3 razy w tygodniu.

Anagrelid to nowy lek, który ma bardziej specyficzny wpływ na proliferację megakariocytów w porównaniu z innymi lekami i jest stosowany w celu zmniejszenia poziomu płytek krwi u pacjentów z chorobami mieloproliferacyjnymi. Bezpieczeństwo tego leku podczas długotrwałego stosowania jest obecnie badane, ale zgodnie z dostępnymi danymi nie przyczynia się on do przejścia choroby w ostrą białaczkę. Podczas stosowania leku może wystąpić rozszerzenie naczyń krwionośnych z bólami głowy, kołataniem serca i zatrzymaniem płynów. Aby zminimalizować wskazane działania niepożądane, lek rozpoczyna się od dawki początkowej 0,5 mg dwa razy dziennie, a następnie dawkę zwiększa się co tydzień o 0,5 mg, aż liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 450 000/mcL lub do dawki 5 mg dwa razy dziennie. Średnia dawka leku wynosi 2 mg/dobę.

Większość środków alkilujących i, w mniejszym stopniu, fosfor radioaktywny (które były wcześniej stosowane w celu zahamowania czynności szpiku kostnego) mają działanie białaczkowe i należy ich unikać.

Leczenie powikłań nadkrwistości prawdziwej

W przypadku hiperurykemii, jeśli towarzyszą jej objawy lub jeśli pacjent otrzymuje leczenie mielosupresyjne, konieczne jest doustne podawanie allopurynolu 300 mg raz dziennie. Swędzenie można złagodzić, przyjmując leki przeciwhistaminowe, ale nie zawsze tak jest; leczenie mielosupresyjne jest często najskuteczniejszym leczeniem tego powikłania. W celu złagodzenia świądu można również stosować cholestyraminę 4 g doustnie trzy razy dziennie, cyproheptadynę 4 mg doustnie 3-4 razy dziennie, cymetydynę 300 mg doustnie 4 razy dziennie, paroksetynę 20-40 mg doustnie raz dziennie. Po kąpieli skórę należy delikatnie osuszyć. Aspiryna łagodzi objawy erytromelalgii. Planowe interwencje chirurgiczne w nadkrwistości prawdziwej należy wykonywać dopiero po obniżeniu poziomu Ht do < 42% i zmniejszeniu liczby płytek krwi do 600 000/μl.

Prognoza

Bez leczenia 50% pacjentów z objawami choroby umiera w ciągu 18 miesięcy od diagnozy. Przy leczeniu mediana przeżycia przekracza 10 lat, a młodzi pacjenci mogą żyć kilkadziesiąt lat. Najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów jest zakrzepica, a następnie powikłania metaplazji mieloidalnej i przejście choroby w białaczkę.

[ 18 ]