Przyczyny i patogeneza zaburzeń rozwoju płciowego

Pod względem etiologii i patogenezy wrodzone formy zaburzeń rozwoju płciowego można podzielić na gonadalne, pozagonadalne i pozapłodowe, wśród pierwszych dwóch duży udział przypada patologii genetycznej. Głównymi czynnikami genetycznymi etiologii form wrodzonej patologii rozwoju płciowego są brak chromosomów płciowych, ich nadmiar lub ich defekty morfologiczne, które mogą wystąpić w wyniku zaburzeń w mejotycznym podziale chromosomów (oogeneza i spermiogeneza) w organizmie rodziców lub w przypadku defektu w podziale zapłodnionego jaja (zygoty) na pierwszych etapach rozszczepienia. W tym ostatnim przypadku występują „mozaikowe” warianty patologii chromosomowej. U niektórych pacjentów defekty genetyczne objawiają się w postaci mutacji genów autosomalnych i nie są rozpoznawane przez mikroskopię świetlną chromosomów. W formach gonadalnych dochodzi do zaburzenia morfogenezy gonad, czemu towarzyszy zarówno patologia aktywności antymüllerowskiej jąder, jak i hormonalna (androgenowa lub estrogenowa) funkcja gonady. Czynniki pozagonadalne zaburzeń rozwoju płciowego obejmują zmniejszoną wrażliwość tkanek na androgeny, co może być związane z brakiem lub niewystarczającą liczbą receptorów dla nich, zmniejszoną aktywnością i defektami enzymów (w szczególności 5-reduktazy), które przekształcają mniej aktywne formy androgenów w wysoce aktywne, a także nadmierną produkcją androgenów przez korę nadnerczy. Patogenetycznie wszystkie te formy patologii są związane z obecnością nierównowagi genetycznej, która występuje w patologii chromosomalnej.

Do czynników pozapłodowych powodujących uszkodzenia zalicza się: stosowanie przez matkę jakichkolwiek leków we wczesnym stadium ciąży, zwłaszcza hormonalnych, które zaburzają morfogenezę układu rozrodczego, promieniowanie, różnego rodzaju infekcje i zatrucia.

Anatomia patologiczna zaburzeń rozwoju płciowego. Agenezja gonad obejmuje dwa warianty - zespół Shereshevsky-Turnera i „czysty” zespół agenezji gonad.

U pacjentów z zespołem Shereshevsky-Turnera występują 3 typy budowy gonad, odpowiadające stopniowi rozwoju zewnętrznych narządów płciowych.

Typ I: osoby z dziecięcymi narządami płciowymi zewnętrznymi, pasma tkanki łącznej znajdują się w miejscu zwykłego umiejscowienia jajników. Macica jest szczątkowa. Jajowody są cienkie, nitkowate, z hipoplastyczną błoną śluzową.

Typ II: pacjenci z objawami maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych. Gonady również znajdują się w zwykłej lokalizacji jajników. Zewnętrznie przypominają sznury, ale histologicznie składają się ze strefy korowej przypominającej korę jajnika i strefy rdzeniowej, w której można znaleźć skupiska komórek nabłonkowych - analogów komórek Leydiga. Elementy mezonephros są często zachowane w rdzeniu przedłużonym. Struktury przypominające kanaliki najądrza są czasami znajdowane w pobliżu kanalików, tj. występują słabo rozwinięte pochodne zarówno przewodów Wolffa, jak i Müllera.

Gonady o budowie typu III zlokalizowane są również w miejscu jajników, ale są większe od sznurów gonadowych, z wyraźnie odróżnialnymi strefami korową i rdzeniową. W pierwszej, w niektórych przypadkach, znajdują się pęcherzyki pierwotne, w innych - słabo rozwinięte kanaliki nasienne bez światła, wyścielone niezróżnicowanymi komórkami Sertoliego i, niezwykle rzadko, pojedynczymi komórkami płciowymi. W drugiej warstwie można znaleźć elementy sieci gonadowej i skupiska komórek Leydiga. Występują pochodne kanałów Wolffa i Müllera, te ostatnie przeważają: macica

Komórki Leydiga pojawiają się w odpowiednim czasie lub nieco wcześniej, ale już od momentu ich różnicowania obserwuje się rozproszoną lub guzkową hiperplazję. Morfologicznie nie różnią się od komórek Leydiga zdrowych ludzi, ale nie stwierdza się w nich kryształów Reinkego, a lipofuscyna gromadzi się wcześnie.

Sznury gonadowe u pacjentów z mieszaną dysgenezją jąder są zróżnicowane pod względem struktury: w niektórych przypadkach są utworzone z grubej włóknistej tkanki łącznej, w innych przypominają tkankę śródmiąższową kory jajnika bez struktur zarodkowych. U niewielkiej części pacjentów sznur gonadowy jest podobny do tkanki śródmiąższowej kory jąder, zawiera albo sznury płciowe, albo pojedyncze kanaliki nasienne bez gonocytów.

Komórki gruczołowe dysgenetycznych jąder charakteryzują się wysoką aktywnością enzymów steroidogenezy (NADP i NAD-tetrazolium reduktazy, glukozo-6-fosforan dehydrogenaza, 3P-oksysteroid dehydrogenaza, alkohol dehydrogenaza). Cholesterol i jego estry znajdują się w cytoplazmie komórek Leydiga. Jak w przypadku każdej komórki produkującej steroidy, istnieje odwrotna zależność między aktywnością enzymów biorących udział w procesach steroidogenezy a zawartością lipidów.

U około 1/3 pacjentów w każdym wieku rozwijają się guzy jąder i sznurów gonadowych, zwłaszcza te zlokalizowane wewnątrzotrzewnowo, których źródłem są komórki rozrodcze. Rzadziej powstają u osób z wyraźną maskulinizacją zewnętrznych narządów płciowych i są wykrywane przypadkowo jako znalezisko śródoperacyjne lub histologiczne. Duże guzy są niezwykle rzadkie. U ponad 60% pacjentów są mikroskopijnej wielkości. W tej patologii spotyka się dwa rodzaje guzów z komórek rozrodczych: gonadoblastomy i dysgerminomy.

U większości pacjentów gonadoblastoma tworzą zarówno gonocyty, jak i komórki Sertoliego. Warianty złośliwe są niezwykle rzadkie. Wszystkie gonadoblastoma zawierają albo wysoce zróżnicowane komórki Leydiga, albo ich prekursory. Niektóre guzy to dysgerminoma; w połowie przypadków są one połączone z gonadoblastomami o różnych strukturach. Naciek limfoidalny podścieliska jest dla nich patognomoniczny. Warianty złośliwe są niezwykle rzadkie.

Zespół Klinefeltera. Jądra są znacznie zmniejszone, czasami stanowią 10% objętości jąder zdrowych mężczyzn w odpowiednim wieku: gęste w dotyku. Zmiany histologiczne są specyficzne i sprowadzają się do zanikowego zwyrodnienia aparatu kanalikowego. Kanaliki nasienne są małe, z niedojrzałymi komórkami Sertoliego, bez komórek rozrodczych. Tylko w niektórych z nich można zaobserwować spermatogenezę, a rzadko - spermiogenezę. Ich charakterystyczną cechą jest pogrubienie i stwardnienie błony podstawnej ze stopniowym zanikaniem jamy, a także hiperplazja komórek Leydiga, która jest względna ze względu na niewielkie rozmiary gonad. Liczba tych komórek w gonadzie jest faktycznie zmniejszona, jednocześnie ich całkowita objętość niewiele różni się od objętości jądra zdrowego mężczyzny; tłumaczy się to przerostem komórek i ich jąder. Mikroskopia elektronowa wyróżnia cztery typy komórek Leydiga:

• Typ I - niezmieniony, często z kryształami Reinkego.
• Typ II – nietypowo zróżnicowane małe komórki z polimorficznymi jądrami i skąpą cytoplazmą z inkluzjami parakrystalicznymi; kropelki lipidów występują rzadko.
• Typ III – komórki silnie zwakuolizowane, zawierające dużą liczbę kropelek lipidów, lecz ubogie w organelle komórkowe.
• Typ IV - niedojrzały, ze słabo rozwiniętymi organellami komórkowymi. Ponad 50% to komórki Leydiga typu II, najrzadziej występują komórki typu IV.

Ich cechy morfologiczne potwierdzają istniejące idee o zaburzeniu aktywności funkcjonalnej, chociaż istnieją dowody na to, że niektóre komórki są hiperfunkcjonalne. Z wiekiem ich ogniskowa hiperplazja jest tak wyraźna, że czasami wydaje się, że obecne są gruczolaki. W końcowej fazie choroby jądra degenerują się i stają się hialinizowane.

Zespół niepełnej maskulinizacji. Gonady są położone poza jamą brzuszną. Kanaliki nasienne są duże, a często występują w nich elementy spermatogenne zdolne do rozmnażania i różnicowania, chociaż spermatogeneza nigdy nie kończy się na spermiogenezie. W formie androidalnej rzadko obserwuje się hiperplazję komórek Leydiga, które podobnie jak w zespole feminizacji jąder (TFS) charakteryzują się defektem 3beta-oksysteroidowej dehydrogenazy. Najwyraźniej wystarczająca liczba komórek Leydiga i ich wysoka aktywność funkcjonalna, pomimo zaburzenia natury biosyntezy, nadal zapewniają wystarczającą aktywność androgenową jąder. Według naszych danych w gonadach tych pacjentów nie tworzą się guzy.

Zespół feminizacji jąder. Histologicznie jądra wykazują pogrubienie osłonki białawej, obecność dużej liczby dość dużych kanalików nasiennych z pogrubioną i szklistą błoną podstawną. Ich nabłonek jest reprezentowany przez komórki Sertoliego i komórki płciowe. Stopień rozwoju tych pierwszych zależy od liczby i stanu elementów germinalnych: przy obecności stosunkowo dużej liczby spermatogonii komórki Sertoliego są przeważnie wysoce zróżnicowane; w przypadku braku gonocytów spermatydy powstają bardzo rzadko. Składnik gruczołowy gonady jest reprezentowany przez typowe komórki Leydiga, często znacznie hiperplastyczne. Cytoplazma tych komórek często zawiera lipofuscynę. W niepełnej postaci zespołu hiperplazja komórek Leydiga występuje u ponad połowy pacjentów. Komórki obu wariantów zespołu charakteryzują się wysoką aktywnością enzymów zapewniających procesy steroidogenezy: dehydrogenazy alkoholowej, dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, reduktaz NADP i NAD-tetrazolowych, jednak aktywność najbardziej specyficznego enzymu dla steroidogenezy - 3beta-oksysteroidowej dehydrogenazy - jest znacznie obniżona, co ewidentnie wskazuje na zaburzenie jednego z wczesnych etapów biosyntezy androgenów. Można zauważyć defekt 17-ketosteroidowej reduktazy, której brak prowadzi do zaburzenia tworzenia testosteronu. Pod mikroskopem elektronowym komórki Leydiga charakteryzują się jako aktywnie funkcjonujące steroidy.

Guzy jąder występują tylko w pełnej postaci STF. Ich źródłem jest aparat cewkowy. Początkowym etapem rozwoju guza jest guzkowa hiperplazja kanalików nasiennych, która często jest wieloogniskowa. W takich gonadach tworzą się gruczolaki typu sertolioma z własną torebką (gruczolaki cewkowe). Komórki Leydiga są często zlokalizowane w ogniskach hiperplazji i w gruczolakach. W niektórych przypadkach tworzą się arrhenoblastoma o strukturze beleczkowej lub mieszanej. Guzy są zwykle łagodne, chociaż opisano złośliwe sertolioma i gonadoblastoma. Istnieje jednak opinia, że guzy w STF należy klasyfikować jako hamartoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]