Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera, 47,XXY jest klinicznym przykładem zaburzenia chromosomów płciowych.

Choroba Klinefeltera charakteryzuje się obecnością co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X u chłopców, co prowadzi do zaburzeń dojrzewania u nich. Po raz pierwszy została opisana klinicznie przez Klinefeltera w 1942 r. Częstość występowania w populacji wynosi 1:1000 mężczyzn. Zespół Klinefeltera występuje u około 1/800 żywo urodzonych chłopców. Dziecko otrzymuje dodatkowy chromosom X od matki w 60% przypadków.

[ 1 ]

Co jest przyczyną choroby Klinefeltera?

W większości przypadków nieprawidłowa dywergencja chromosomów płciowych występuje w gametach rodziców. Występują również warianty mozaikowe, na przykład 47, XXY/46, XY.

Zespół Klinefeltera jest spowodowany nieprawidłowością chromosomową, najczęściej reprezentowaną przez 47XXY. Formy mozaikowe, 46XY/47XXY, są znacznie rzadsze. Następujące formy są opisywane jako warianty kariotypu kazuistycznego: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Istnieje również obserwacja pacjenta z kariotypem 47XXYY46XX/45XO. Przyczyną tych nieprawidłowości chromosomowych, dodatkowego chromosomu X w męskim kariotypie, może być nierozdzielenie chromosomu X podczas pierwszego lub drugiego podziału mejotycznego lub zaburzona mitotyczna dywergencja chromosomów podczas rozwoju zygoty (warianty mozaikowe). Analiza DNA wykazała, że 53% pacjentów z zespołem Klinefeltera miało dodatkowy chromosom pochodzenia ojcowskiego, co było konsekwencją nierozdzielenia podczas pierwszego podziału mejotycznego. U 43% pacjentów w wyniku patologii pierwszego i drugiego podziału mejotycznego wystąpił dodatkowy chromosom pochodzenia matczynego. Najwyraźniej nie ma różnic w fenotypie u pacjentów z dodatkowym chromosomem X pochodzenia matczynego lub ojcowskiego. Częstotliwość urodzeń chłopców z zespołem Klinefeltera wzrasta wraz z wiekiem matki. Nie stwierdzono takiej zależności od wieku ojca. Obecność dodatkowego chromosomu X w kariotypie męskim nie wpływa na różnicowanie jąder i powstawanie narządów płciowych typu męskiego. Jednak aktywność życiowa komórek rozrodczych jest upośledzona, spermatogeneza jest nieobecna. Powodem tego jest aktywność dodatkowego chromosomu X w komórkach rozrodczych, które normalnie mają haploidalny zestaw chromosomów. Wykazano, że w komórkach rozrodczych jajnika płodu u dziewcząt reaktywacja drugiego chromosomu X następuje przed wejściem do mejozy (normalnie aktywowany jest tylko jeden). U chłopców z kariotypem XXY zachowany jest również premejotyczny proces reaktywacji drugiego chromosomu X, ale proces dywergencji jest zaburzony, a komórka rozrodcza może zawierać dwa aktywne chromosomy X, co prowadzi do jej obumarcia już w pierwszych dniach po reaktywacji chromosomu X. U dorosłych mężczyzn z zespołem Klinefeltera, analizując plemniki, pojedyncze zachowane komórki rozrodcze miały tylko normalny haploidalny zestaw chromosomów.

Patogeneza zespołu Klinefeltera

Obecność dodatkowego chromosomu X prowadzi do aplazji nabłonka jąder, który następnie ulega hialinizacji. Prowadzi to do azoospermii i niepłodności u dorosłych pacjentów.

[ 2 ]

Objawy zespołu Klinefeltera

W chwili narodzin zespół Klinefeltera nie objawia się klinicznie. Opisano wiele wariantów klinicznych, dotyczących zarówno anomalii statusu seksualnego, jak i zaburzeń somatycznych w zespole Klinefeltera. Nie zidentyfikowano ogólnego wzorca wpływu kariotypu na fenotyp, ale pacjenci z kariotypem mozaikowym z prawidłowym męskim klonem 47XXY/46XY mają mniej poważne zaburzenia.

Pierwsze wyraźne objawy fenotypowe choroby pojawiają się w okresie ontogenezy przedpokwitaniowej i dojrzewania. Przed dojrzewaniem chłopcy mogą mieć wnętrostwo (zwykle obustronne) i małego penisa. 50% chłopców ma umiarkowane upośledzenie umysłowe, któremu towarzyszą zaburzenia zachowania i trudności w kontaktach z rówieśnikami. Chłopcy mają zazwyczaj długość ciała powyżej średniej dla swojego wieku. Charakterystyczne są stosunkowo długie kończyny i nadmierne odkładanie się tłuszczu typu żeńskiego (typ budowy ciała eunuchoidalnego).

Drugorzędne cechy płciowe pojawiają się późno. Najbardziej charakterystycznym objawem zespołu Klinefeltera jest hipoplazja jąder i prącia (hipogonadyzm i hipogenitalizm). Ginekomastię wykrywa się u 50% pacjentów w okresie dojrzewania. Występuje nieznaczny spadek inteligencji, co wpływa na wyniki w szkole. Dorośli pacjenci są podatni na alkoholizm, narkomanię, homoseksualizm i zachowania antyspołeczne, szczególnie pod wpływem stresu.

Dojrzewanie zwykle zaczyna się w normalnym wieku, ale zarost jest często niski. Dzieci te są predysponowane do niepełnosprawności w uczeniu się, a wiele z nich ma obniżoną inteligencję werbalną, upośledzoną percepcję słuchową i przetwarzanie informacji oraz upośledzone umiejętności czytania. Zmienność kliniczna jest znaczna, wielu chłopców i mężczyzn z kariotypem 47,XXY ma normalny wygląd i normalną inteligencję.

W okresie dojrzewania wtórny wzrost włosów pojawia się w zwykłym czasie, zauważa się również powiększenie penisa. Jednak objętość jąder zwiększa się tylko nieznacznie, zwykle nie przekraczając 8 ml; jądra mają gęstą konsystencję. Ginekomastia pokwitaniowa, często dość wczesna, jest wykrywana u 40-50% chłopców. U tych pacjentów występuje następnie zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi. Dojrzewanie kości zwykle odpowiada wiekowi w momencie rozpoczęcia dojrzewania, ale późniejsze różnicowanie kości szkieletowych jest opóźnione z powodu niewystarczającego wydzielania testosteronu. Liniowy wzrost kończyn trwa do 18-20 roku życia, co prowadzi do ukształtowania eunuchoidalnych proporcji ciała; ostateczny wzrost pacjentów jest zwykle wyższy niż wzrost ich rodziców. Inwolucja jąder po okresie dojrzewania prowadzi do hipogonadyzmu i utraty płodności. Badanie histologiczne ujawnia hialinozę kanalików nasiennych i brak spermatogenezy. Liczba komórek Leydiga może być prawidłowa, jednak wraz z wiekiem ulegają one zanikowi.

Oprócz objawów zaburzeń rozwoju płciowego u pacjentów z zespołem Klinefeltera może występować szereg wrodzonych anomalii tkanki kostnej: klinodaktylia, deformacja mostka, koślawość łokcia, koślawość biodra, hiperteloryzm, mikrognacja, podniebienie „gotyckie” itp. Chorobie często towarzyszą wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów często wykrywa się nowotwory złośliwe, w szczególności istnieją informacje o wysokiej częstości występowania guzów zarodkowych.

Mozaicyzm występuje w 15% przypadków. Tacy mężczyźni mogą mieć dzieci. Niektórzy mężczyźni mogą mieć 3, 4, a nawet 5 chromosomów X wraz z jednym chromosomem Y. Wraz ze wzrostem liczby chromosomów X, nasilenie upośledzenia umysłowego i wad rozwojowych wzrasta.

[ 3 ], [ 4 ]

Klasyfikacja zespołu Klinefeltera

Diagnoza wskazuje na cytogenetyczny wariant zespołu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Rozpoznanie zespołu Klinefeltera

Zespół Klinefeltera często jest wykrywany podczas oceny niepłodności (prawdopodobnie wszyscy mężczyźni 47,XXY są bezpłodni). Rozwój jąder różni się od zhialinizowanych, niefunkcjonujących struktur kanalikowych do pewnej produkcji plemników; często obserwuje się zwiększone wydalanie hormonu folikulotropowego z moczem.

Jeśli występują objawy fenotypowe zespołu Klinefeltera, określa się chromatynę płciową. Jeśli test jest pozytywny, wskazane jest kariotypowanie. W większości przypadków wykrywa się kariotyp 47, XXY lub jego wariant mozaikowy. Jednak spotyka się również inne warianty cytogenetyczne zespołu, na przykład 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Cechy funkcji gonadotropowych i gonadowych

W wieku przedpokwitaniowym poziomy LH, FSH i T u chłopców z zespołem Klinefeltera są zazwyczaj prawidłowe. Na początku okresu dojrzewania poziom FSH wzrasta i w wieku 14-15 lat znacznie przekracza normę. Poziom testosteronu w okresie dojrzewania zwykle wzrasta, ale jego stężenie nie osiąga normy. Poziom LH w okresie dojrzewania jest prawidłowy, ale później, w miarę obniżania się poziomu testosteronu, wzrasta stężenie LH. Reakcja LH i FSH na wprowadzenie GnRH ma zazwyczaj charakter hiperergiczny już we wczesnych stadiach dojrzewania

Proces powstawania niedoboru androgenów, który jest wtórny do pierwotnego uszkodzenia nabłonka zarodkowego jąder, nie jest obecnie w pełni poznany. Wczesna śmierć nabłonka spermatogennego prowadzi do niedoboru komórek Sertoliego, które wydzielają inhibinę, naturalny regulator wydzielania FSH u mężczyzn. W rezultacie poziom FSH u pacjentów jest podwyższony od wczesnego okresu dojrzewania. Jednak produkcja testosteronu i wydzielanie LH nie są upośledzone w pierwszych latach dojrzewania i po okresie dojrzewania, dopiero później następuje spadek wydzielania testosteronu i wzrost wydzielania LH - rozwój hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Oczywiste jest, że nabłonek zarodkowy i komórki Sertoliego mają pewien wpływ troficzny na śródmiąższowe komórki Leydiga, a brak ich wpływu troficznego uniemożliwia prawidłowe wydzielanie testosteronu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostyka różnicowa zespołu Klinefeltera

W przypadku stwierdzenia objawów zespołu Klinefeltera przy prawidłowym kariotypie (46, XY) należy wykluczyć inne formy hipogonadyzmu.

[ 23 ], [ 24 ]

Jak leczy się chorobę Klinefeltera?

W okresie dojrzewania podaje się androgeny, co stymuluje rozwój drugorzędnych cech płciowych, jednak nie powoduje to wyleczenia niepłodności.

U nastolatków z zespołem Klinefeltera, pomimo częściowego niedoboru androgenów, terapia estrami testosteronu według schematu standardowego powinna być przepisywana od 13-14 roku życia. Preparaty androgenowe znacząco poprawiają adaptację i inteligencję nastolatka, zapobiegają rozwojowi eunuchoidyzmu. Długotrwała obserwacja nastolatków z zespołem Klinefeltera wykazała, że wczesna terapia preparatami testosteronu znacząco zwiększa inteligencję dorosłych pacjentów, ich zdolność do pracy i adaptację społeczną.

[ 25 ]

Ocena skuteczności leczenia

Kryterium skuteczności leczenia jest wykształcenie się drugorzędnych cech płciowych.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Powikłania i skutki uboczne leczenia

Wprowadzenie estrów testosteronu może powodować zatrzymanie płynów i pobudzenie w pierwszych dniach po wstrzyknięciu.

Monitorowanie ambulatoryjne prowadzi endokrynolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Jakie są rokowania w zespole Klinefeltera?

Zespół Klinefeltera ma inną prognozę i zależy od postaci choroby, połączonych zaburzeń hormonalnych i somatycznych. Terapia zastępcza hormonami płciowymi jest dożywotnia.