Rodzinna gorączka śródziemnomorska (choroba okresowa): objawy, diagnoza, leczenie

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF, choroba okresowa) to dziedziczne zaburzenie charakteryzujące się nawracającymi epizodami gorączki i zapalenia otrzewnej, czasami z zapaleniem opłucnej, zmianami skórnymi, zapaleniem stawów i bardzo rzadko zapaleniem osierdzia. Może rozwinąć się amyloidoza nerek, która może prowadzić do niewydolności nerek. Zaburzenie to występuje najczęściej u osób pochodzenia śródziemnomorskiego. Diagnoza jest w dużej mierze kliniczna, chociaż dostępne są badania genetyczne. Leczenie obejmuje kolchicynę w celu zapobiegania ostrym atakom, a także amyloidozę nerek u większości pacjentów. Rokowanie po leczeniu jest dobre.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) to choroba występująca u osób pochodzenia śródziemnomorskiego, głównie Żydów sefardyjskich, Arabów z Afryki Północnej, Ormian, Turków, Greków i Włochów. Jednak przypadki zgłaszano również w innych grupach (np. Żydzi aszkenazyjscy, Kubańczycy, Belgowie), co ostrzega przed wykluczaniem diagnozy na podstawie samego pochodzenia. Około 50% pacjentów ma rodzinną historię choroby, zwykle obejmującą rodzeństwo.

Najczęstsza z opisanych chorób, FMF dotyka głównie narodowości zamieszkujące basen Morza Śródziemnego (Żydzi sefardyjscy, Turcy, Ormianie, mieszkańcy Afryki Północnej i Arabowie), chociaż można znaleźć opisy przypadków okresowej choroby u Żydów aszkenazyjskich, Greków, Rosjan, Bułgarów i Włochów. Częstotliwość występowania w zależności od narodowości wynosi 1:1000 - 1:100000. Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny nawracająca choroba

Rodzinna gorączka śródziemnomorska jest spowodowana mutacjami w genie MEFV, zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 16, i jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Gen MEFV normalnie koduje białko (nazywane piryną lub marenostryną), które jest wyrażane przez krążące neutrofile. Jego domniemaną funkcją jest redukcja odpowiedzi zapalnej, prawdopodobnie poprzez hamowanie aktywacji neutrofili i chemotaksji. Mutacje w genie powodują syntezę wadliwych cząsteczek piryny; uważa się, że drobne, nieznane wyzwalacze odpowiedzi zapalnej, które są normalnie kontrolowane przez nienaruszoną pirynę, nie są tłumione, ponieważ piryna jest wadliwa. Następstwa kliniczne obejmują spontaniczne epizody głównie neutrofilowego zapalenia w jamie otrzewnowej i gdzie indziej.

Patogeneza rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej

Gen, którego defekt powoduje tę chorobę, zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 16 (Ibr13.3), oznaczony jako MEFV, jest ekspresowany głównie w granulocytach i koduje białko o nazwie pyrin (lub marenostrin). Gen składa się z 10 eksonów regulujących sekwencję 781 reszt aminokwasowych. Opisano 26 mutacji, głównie w eksonie 10, jak również w eksonie 2. Najczęstszą mutacją jest M694V (substytucja metioniny na walinę) - występuje u 80% pacjentów badanych z okresową chorobą, wiąże się z ciężkim przebiegiem choroby i wysokim ryzykiem amyloidozy. Pyrin należy do rodziny czynników transkrypcyjnych, jest oznaczana w cytoplazmie komórek mieloidalnych. Na podstawie różnych badań przyjmuje się, że pyrin odgrywa negatywną rolę regulacyjną w rozwoju procesu zapalnego.

Objawy nawracająca choroba

Rodzinna gorączka śródziemnomorska zwykle zaczyna się między 5 a 15 rokiem życia, ale może rozpocząć się znacznie później lub wcześniej, nawet w niemowlęctwie. Ataki powtarzają się nieregularnie i różnią się u tego samego pacjenta. Zazwyczaj trwają 24-72 godziny, ale niektóre trwają tydzień lub dłużej. Częstotliwość epizodów waha się od dwóch ataków tygodniowo do jednego ataku rocznie (najczęściej jeden atak co 2-6 tygodni). Nasilenie i częstość ataków mają tendencję do zmniejszania się w czasie ciąży i wraz z rozwojem amyloidozy. Spontaniczne remisje mogą trwać latami.

Głównym objawem jest wzrost temperatury ciała do 40 °C, zwykle z towarzyszącymi objawami zapalenia otrzewnej. Ból brzucha (zwykle zaczynający się w jednym kwadrancie i rozprzestrzeniający się na cały brzuch) występuje u około 95% pacjentów i może różnić się nasileniem od ataku do ataku. Zmniejszona perystaltyka, wzdęcie brzucha, napięcie mięśni brzucha i objawy podrażnienia otrzewnej często rozwijają się w szczytowym momencie ataku i są nieodróżnialne od perforacji narządu wewnętrznego podczas badania fizykalnego.

Inne objawy obejmują ostre zapalenie opłucnej (w 30%); zapalenie stawów (w 25%), zwykle obejmujące kolana, łokcie i biodra; wysypkę przypominającą różę na podudziach; oraz obrzęk i tkliwość moszny spowodowane zapaleniem błon jąder. Zapalenie osierdzia jest bardzo rzadkie. Jednak objawy opłucnowe, maziowe i skórne rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej różnią się częstością w różnych populacjach i są mniej powszechne w Stanach Zjednoczonych niż gdziekolwiek indziej.

Najpoważniejszym powikłaniem rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej jest przewlekła niewydolność nerek spowodowana złogami amyloidu w nerkach. Złogi amyloidu mogą również występować w przewodzie pokarmowym, wątrobie, śledzionie, sercu, jądrach i tarczycy.

Diagnostyka nawracająca choroba

Rozpoznanie gorączki śródziemnomorskiej jest w dużej mierze kliniczne, ale obecnie dostępne są metody diagnostyki genetycznej, które są szczególnie przydatne w badaniu dzieci z nietypowymi objawami klinicznymi. Niespecyficzne objawy obejmują leukocytozę neutrofilową, przyspieszone OB, zwiększone poziomy białka C-reaktywnego i fibrynogenu. Dzienna proteinuria powyżej 0,5 g/dzień wskazuje na rozwój amyloidozy nerkowej. Diagnostyka różnicowa jest przeprowadzana w przypadku ostrej porfirii przerywanej, dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego z atakami brzucha, nawracającego zapalenia trzustki i innych dziedzicznych nawracających gorączek.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Leczenie nawracająca choroba

Chociaż objawy są ciężkie podczas ostrych ataków, u większości pacjentów szybko ustępują, a pacjenci pozostają w dobrym stanie aż do następnego epizodu. Powszechne stosowanie profilaktycznej kolchicyny doprowadziło do znacznego zmniejszenia częstości występowania amyloidozy i późniejszej niewydolności nerek.

Profilaktyczna dawka kolchicyny wynosi 0,6 mg doustnie dwa razy dziennie (niektórzy pacjenci wymagają 4 dawek kolchicyny, podczas gdy niektórzy pacjenci mogą ją przyjąć raz). Ta dawka zapewnia całkowitą remisję lub wyraźną poprawę u około 85% pacjentów. U pacjentów z rzadkimi atakami, które rozwijają się z poprzedzającym okresem prodromalnym, kolchicynę można przepisać tylko w momencie wystąpienia początkowych objawów, a dawka wynosi 0,6 mg doustnie co godzinę przez 4 godziny, następnie co 2 godziny przez 4 godziny, a następnie co 12 godzin przez 48 godzin. Z reguły podanie kolchicyny w szczycie ataku, nawet jeśli jest podawana dożylnie, jest nieskuteczne. Aby osiągnąć dobry efekt profilaktyczny, dzieci często wymagają dawek dla dorosłych. Kolchicyna nie zwiększa ryzyka niepłodności i poronienia u kobiet z okresową gorączką śródziemnomorską i nie zwiększa częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych u płodu, gdy jest przyjmowana przez matkę w czasie ciąży.

Brak reakcji na kolchicynę często wynika z nieprzestrzegania zalecanego schematu leczenia lub dawki, ale zauważono również korelację między słabą reakcją na terapię kolchicyną a niskim stężeniem kolchicyny w krążących monocytach. Cotygodniowa dożylna kolchicyna może zmniejszyć częstość i nasilenie ataków u pacjentów, którzy nie reagują na konwencjonalne schematy profilaktyki kolchicyną. Alternatywy dla kolchicyny, które nie zostały przebadane, obejmują interferon alfa 3-10 milionów jednostek podskórnie, prazosynę 3 mg doustnie 3 razy dziennie i talidomid.

Czasami do uśmierzenia bólu konieczne może okazać się zastosowanie opioidów, jednak należy je przepisywać ostrożnie, aby uniknąć uzależnienia.

Kryteria diagnostyczne rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (choroby okresowej)

Główne kryteria diagnostyczne	Dodatkowe kryteria diagnostyczne
1. Okresowo występujące rozlane zapalenie otrzewnej i/lub opłucnej (2-3 dni), któremu towarzyszy silny zespół bólowy 2 Gorączka towarzysząca bólowi 3 Amyloidoza 4 Działanie lecznicze kolchicyny	5. Nawracające ataki zapalenia stawów 6. Rumień różowaty 7. Początek choroby we wczesnym dzieciństwie lub okresie dojrzewania 3. Narodowość 9. Obciążona historia rodzinna 10. Nieuzasadnione powtarzające się interwencje chirurgiczne w postaci brzusznej lub mieszanej 11. Remisja w czasie ciąży i nawrót ataków po porodzie

Prognoza

Powikłaniem tej patologii jest amyloidoza (typ AA) z dominującym uszkodzeniem nerek. Prawdopodobieństwo wystąpienia amyloidozy wzrasta wraz z następującymi czynnikami: obecność wtórnej amyloidozy u krewnych, płeć męska, mutacja M694V, homozygotyczność dla SAA1-6.