Choroby atopowe i alergiczne: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Reakcje nadwrażliwości typu I obejmują atopowe i wiele zaburzeń alergicznych. Terminy „atopia” i „alergia” są często używane jako synonimy, ale w rzeczywistości są to różne pojęcia. Atopia to nadmierna odpowiedź immunologiczna IgE-zależna; wszystkie zaburzenia atopowe są reakcjami nadwrażliwości typu I. Alergia to każda nadmierna odpowiedź immunologiczna na zewnętrzny antygen, niezależnie od mechanizmu. Tak więc każda atopia opiera się na reakcji alergicznej, ale wiele reakcji alergicznych (na przykład zapalenie płuc z nadwrażliwości) nie jest zaburzeniami atopowymi. Choroby alergiczne są najczęstszymi chorobami u ludzi.

Atopia najczęściej dotyka nosa, oczu, skóry i płuc. Do zaburzeń tych należą atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (które mogą objawiać się przede wszystkim zmianami skórnymi lub objawami choroby układowej), alergia na lateks, alergiczna choroba płuc (np. astma, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna, alergiczne zapalenie płuc) oraz reakcje alergiczne na owady żądlące.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny chorób atopowych

Rozwój alergii jest spowodowany przez zespół czynników genetycznych, środowiskowych i lokalnych. Rolą czynników genetycznych jest obecność dziedzicznej predyspozycji do chorób związanych z atopią i specyficznych loci HLA oraz polimorfizm genów odpowiedzialnych za wysokie powinowactwo, łańcucha TNF receptora IgE, IL-4nCD14.

Czynniki środowiskowe oddziałują z czynnikami genetycznymi, aby utrzymać odpowiedź immunologiczną Th2, która aktywuje eozynofile i produkcję IgE i jest proalergiczna. Zwykle początkowe narażenie na infekcje bakteryjne i wirusowe oraz endotoksyny (lipopolisacharydy) we wczesnym dzieciństwie zmienia odpowiedź z naturalnego Th2 na TM, które tłumią Th2 i indukują tolerancję na obce antygeny; mechanizm ten może być pośredniczony przez receptor typu Toll-4 i jest realizowany poprzez rozwój populacji limfocytów T regulatorowych (CD4+, CD25+), które tłumią odpowiedź Th2. Obecnie w krajach rozwiniętych istnieje tendencja do małych rodzin z małą liczbą dzieci, czystszego środowiska domowego, wczesnego stosowania szczepień i terapii antybiotykowej, co pozbawia dzieci takiej ekspozycji na antygeny i tłumi tłumienie Th2; takie zmiany w zachowaniu mogą wyjaśniać powszechną częstość występowania niektórych schorzeń alergicznych. Inne czynniki, które przyczyniają się do rozprzestrzeniania się schorzeń alergicznych, obejmują przewlekły kontakt z alergenem i uczulenie, dietę i aktywność fizyczną.

Do czynników lokalnych zalicza się cząsteczki adhezyjne nabłonka oskrzeli, skóry i przewodu pokarmowego, które kierują Th2 do tkanek docelowych.

W ten sposób alergen wywołuje odpowiedź immunologiczną zależną od IgE i komórek Th2. Alergeny są prawie zawsze białkami o niskiej masie cząsteczkowej, z których wiele można znaleźć wśród cząsteczek powietrza. Alergeny, w tym kurz domowy, odchody roztoczy kurzu domowego, odchody zwierząt domowych, pyłki roślin (drzew, traw, chwastów) i pleśń, są często odpowiedzialne za rozwój ostrych i przewlekłych reakcji alergicznych.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fizjologia patologiczna schorzeń atopowych i alergicznych

Po połączeniu alergenu z IgE histamina uwalnia się z wewnątrzkomórkowych granulek komórek tucznych; komórki te znajdują się w całym ciele, ale ich najwyższe stężenie występuje w skórze, płucach i błonie śluzowej przewodu pokarmowego; histamina wzmacnia aktywację komórek odpornościowych i jest głównym mediatorem objawów klinicznych atopii. Uszkodzenie tkanek i różne środki chemiczne (np. środki drażniące, opioidy, surfaktanty) mogą powodować uwalnianie histaminy bezpośrednio, bez udziału IgE.

Histamina powoduje miejscowe rozszerzenie naczyń krwionośnych (rumień), co zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych i powoduje obrzęk (bąble); otaczające rozszerzenie naczyń tętniczych jest pośredniczone przez mechanizm odruchu neuronalnego (przekrwienie) i stymulację zakończeń czuciowych (swędzenie). Histamina powoduje skurcz komórek mięśni gładkich dróg oddechowych (skurcz oskrzeli) i przewodu pokarmowego (zwiększona motoryka przewodu pokarmowego), zwiększa wydzielanie gruczołów ślinowych i oskrzelowych. Gdy histamina jest uwalniana ogólnoustrojowo, staje się skutecznym rozszerzaczem tętniczek i może powodować rozległy zastój krwi obwodowej i niedociśnienie; rozszerzenie naczyń mózgowych może być czynnikiem rozwoju bólu głowy o podłożu naczyniowym. Histamina zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych; wynikająca z tego utrata osocza i białek osocza z łożyska naczyniowego może powodować wstrząs krążeniowy. Powoduje to kompensacyjny wzrost poziomu katecholamin, których źródłem są komórki chromochłonne.

Objawy chorób atopowych i alergicznych

Do najczęstszych objawów należą nieżyt nosa, kichanie, zatkany nos (zaangażowanie górnych dróg oddechowych), duszność i duszność (zaangażowanie dolnych dróg oddechowych) oraz swędzenie (oczy, skóra). Objawy obejmują obrzęk małżowin nosowych, ból zatok dodatkowych przy palpacji, duszność, przekrwienie i obrzęk spojówek oraz liszajowacenie skóry. Stridor, duszność, a czasami niedociśnienie są zagrażającymi życiu objawami anafilaksji. U niektórych dzieci przewlekłe zmiany alergiczne są wskazywane przez wąskie i wysoko wysklepione podniebienie, wąską brodę, wydłużoną górną szczękę z głębokim zgryzem (twarz alergiczna).

Diagnostyka chorób atopowych i alergicznych

Dokładny wywiad jest zazwyczaj bardziej wiarygodny niż testy i badania przesiewowe. Wywiad obejmuje częstotliwość i czas trwania ataków, zmiany w czasie, czynniki wyzwalające, jeśli są znane, związek z porami roku lub konkretną sytuacją (np. przewidywalny początek w sezonie pylenia; po narażeniu na zwierzęta, siano, kurz; podczas ćwiczeń; w określonych miejscach), historię rodzinną podobnych objawów lub zaburzeń atopowych; odpowiedź na leczenie. Wiek zachorowania może mieć znaczenie w diagnozowaniu astmy, ponieważ astma dziecięca jest atoniczna, podczas gdy astma rozpoczynająca się po 30. roku życia nie jest.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Testy niespecyficzne

Niektóre testy mogą potwierdzić lub wykluczyć, że objawy mają charakter alergiczny.

Morfologia krwi jest wykonywana w celu wykrycia eozynofilii u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem tych, którzy otrzymują glikokortykosteroidy; leki te obniżają poziom eozynofili. Liczba białych krwinek na poziomie 5–15% eozynofili sugeruje atopię, ale nie identyfikuje jej swoistości; 16–40% eozynofili może odzwierciedlać zarówno atopię, jak i inne schorzenia (np. nadwrażliwość na leki, nowotwór, choroby autoimmunologiczne, zakażenia pasożytnicze); 50–90% eozynofili nie jest oznaką zaburzeń atopowych, ale raczej zespołu hipereozynofilowego lub obecności larw robaków wędrownych narządów wewnętrznych. Całkowita liczba białych krwinek jest zwykle prawidłowa.

Można zbadać wydzielinę spojówkową, nosową lub ślinę w celu wykrycia leukocytów; wykrycie jakiejkolwiek liczby eozynofilów wskazuje na stan zapalny o podłożu alergicznym, związany z limfocytami Th2.

Poziomy IgE w surowicy są podwyższone w warunkach atopowych, ale nie jest to poważny objaw diagnostyczny, ponieważ mogą być podwyższone w infekcjach pasożytniczych, mononukleozie zakaźnej, chorobach autoimmunologicznych, alergiach na leki, stanach niedoboru odporności (zespół hiper-IgE, zespół Wiskotta-Aldricha) i niektórych postaciach szpiczaka mnogiego. Określenie poziomów IgE jest przydatne do ukierunkowania późniejszej terapii w przypadku alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej.

Specyficzne testy

Testy skórne wykorzystują standaryzowane stężenie antygenu wstrzykiwane bezpośrednio do skóry; specjalne testy wykonuje się, gdy dokładny wywiad i ogólne badanie nie ujawniły przyczyny objawów. Testy skórne są bardziej pouczające w diagnozowaniu zapalenia zatok przynosowych i zapalenia spojówek niż w diagnozowaniu astmy alergicznej lub alergii pokarmowych; negatywna odpowiedź na alergie pokarmowe jest bardzo wysoka. Najczęściej stosowanymi antygenami są pyłki (drzew, traw, chwastów), pleśń, roztocza kurzu domowego, odchody zwierzęce i surowica, jad owadów, żywność i antybiotyki β-laktamowe. Wybór antygenu do podania zależy od historii i lokalizacji geograficznej. Można stosować dwie technologie: podskórną (wstrzyknięcie) i śródskórną. Pierwsza metoda umożliwia wykrycie większej liczby alergenów. Test śródskórny jest bardziej czuły, ale mniej specyficzny; może być stosowany do oceny wrażliwości na alergen, gdy wyniki testu podskórnego są ujemne lub wątpliwe.

W teście podskórnym kroplę ekstraktu antygenu nakłada się na skórę, a następnie rozciąga się ją i nakłuwa lub przebija przez kroplę ekstraktu końcówką igły 27 G pod kątem 20° lub za pomocą zatwierdzonego urządzenia. W technice śródskórnej ekstrakt wstrzykuje się śródskórnie za pomocą strzykawki 0,5 lub 1 mm i igły 27 G z krótkim ścięciem, aby utworzyć bąbel o średnicy 1 lub 2 mm (zwykle około 0,02 ml). Zarówno testy podskórne, jak i śródskórne powinny obejmować wstrzyknięcie innego roztworu jako kontroli negatywnej i histaminy (10 mg/ml w przypadku testu podskórnego, 0,01 ml w roztworze 1:1000 w przypadku testu śródskórnego) jako kontroli pozytywnej. U pacjentów z rzadką uogólnioną reakcją (rzadziej niż raz w roku) na badany antygen badanie rozpoczyna się od standardowego odczynnika rozcieńczonego 100 razy, następnie 10 razy, a na końcu od standardowego stężenia. Test uważa się za pozytywny, jeśli pojawi się pęcherz i przekrwienie, przy czym średnica pęcherza jest o 3-5 mm większa niż w kontroli negatywnej po 15-20 minutach. Fałszywie dodatnia odpowiedź występuje przy dermografizmie (pęcherze i przekrwienie są wywoływane przez głaskanie lub bliznowacenie skóry). Fałszywie ujemna odpowiedź występuje przy niewłaściwym przechowywaniu lub naruszeniu daty ważności wyciągu alergenowego lub przy stosowaniu niektórych leków (np. leków przeciwhistaminowych) tłumiących reaktywność.

Badanie radioalergosorbentem (RAST) wykrywa obecność swoistych dla alergenu IgE w surowicy i jest stosowane, gdy testy skórne są przeciwwskazane, takie jak uogólnione zapalenie skóry, dermografizm, historia reakcji anafilaktycznej na alergen lub konieczność przyjmowania leków przeciwhistaminowych. Znany alergen w postaci nierozpuszczalnego koniugatu polimer-alergen jest mieszany z surowicą i wykrywany za pomocą przeciwciał anty-1gE znakowanych ¹²⁵ I. Wszelkie swoiste dla alergenu IgE w surowicy wiąże się z koniugatem i jest wykrywane poprzez pomiar ilości przeciwciał znakowanych ¹²⁵ I.

Testy prowokacyjne obejmują bezpośredni kontakt błon śluzowych z alergenem i są stosowane u pacjentów, u których reakcja musi zostać udokumentowana (np. w celu ustalenia narażenia zawodowego lub niepełnosprawności), a czasami w celu zdiagnozowania alergii pokarmowej. Testy okulistyczne nie mają żadnych zalet w porównaniu z testami skórnymi i są rzadko wykonywane. Donosowe lub dooskrzelowe podanie środka prowokacyjnego jest również możliwą metodą testową, ale prowokacja oskrzelowa jest stosowana tylko wtedy, gdy znaczenie kliniczne dodatniego testu skórnego jest niejasne lub nie są dostępne żadne ekstrakty antygenów (np. astma zawodowa).

Leczenie chorób atopowych i alergicznych

Kontrola środowiska

Podstawą leczenia alergii jest wyeliminowanie lub niedopuszczenie do kontaktu z alergenem.

Dlatego należy preferować poduszki z włókien syntetycznych i gęste pokrycia materacy; konieczne jest częste pranie pościeli w gorącej wodzie; wykluczyć miękkie obicia mebli, miękkie zabawki, dywany, kontakt ze zwierzętami domowymi; podjąć walkę z karaluchami; zaleca się również stosowanie osuszaczy powietrza w toaletach, piwnicach i innych słabo wentylowanych, wilgotnych pomieszczeniach. Inne środki mogą obejmować odkurzanie pomieszczeń mieszkalnych za pomocą odkurzaczy i filtrów wykorzystujących wysokowydajne filtry powietrza (HEPA), eliminowanie alergenów pokarmowych, ograniczanie zwierząt domowych do określonych pomieszczeń, częste czyszczenie mebli i dywanów na mokro. Dodatkowe niealergiczne wyzwalacze reakcji alergicznych (dym papierosowy, silne zapachy, drażniący dym, zanieczyszczenie powietrza, niskie temperatury, wysoka wilgotność) należy wykluczyć lub ściśle kontrolować.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe nie wpływają na produkcję ani metabolizm histaminy, ale blokują jej receptory. Blokery H2 są podstawą terapii chorób alergicznych. Blokery H2 są stosowane głównie w celu zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego i mają ograniczoną wartość w leczeniu alergii; mogą być stosowane w niektórych zaburzeniach atopowych, zwłaszcza w przewlekłej pokrzywce.

Doustne blokery H2 zapewniają leczenie objawowe różnych chorób atopowych i alergicznych (sezonowy katar sienny, alergiczny nieżyt nosa, zapalenie spojówek, pokrzywka, inne dermatozy, drobne reakcje na niezgodne transfuzje krwi i środki kontrastowe); są mniej skuteczne w alergicznym zwężeniu oskrzeli i rozszerzeniu naczyń krwionośnych. Początek działania zwykle obserwuje się w ciągu 15-30 minut, osiągając szczyt w ciągu 1 godziny, czas działania wynosi zwykle 3-6 godzin.

Doustne blokery H2 mogą mieć działanie uspokajające lub niesedatywne (preferowane są mniej uspokajające). Uspokajające leki przeciwhistaminowe są szeroko dostępne bez recepty. Wszystkie te leki mają znaczące działanie uspokajające i antycholinergiczne; jednak mają również ograniczenia, gdy są stosowane u osób starszych, u pacjentów z jaskrą, początkowym przerostem gruczołu krokowego, zaparciami lub demencją. Preferowane są niesedatywne (nieantycholinergiczne) leki przeciwhistaminowe, chyba że konieczne jest uspokojenie (np. nocne leczenie alergii lub krótkotrwałe leczenie bezsenności u dorosłych lub nudności u młodszych pacjentów). Działanie antycholinergiczne może również częściowo uzasadniać stosowanie uspokajających leków przeciwhistaminowych w objawowym leczeniu nieżytu nosa w ostrych infekcjach układu oddechowego.

Roztwory przeciwhistaminowe można stosować donosowo (azelastyna na nieżyt nosa) lub w postaci kropli do oczu (azelastyna, emedastyna, ketotifen, lewokabastyna, olopatadyna na zapalenie spojówek). Difenhydramina jest również dostępna do stosowania miejscowego, ale nie jest zalecana do stosowania; jej skuteczność nie została udowodniona, może powodować alergię na leki u małych dzieci, które jednocześnie przyjmują doustne blokery H2; może rozwinąć się zatrucie antycholinergiczne.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stabilizatory komórek tucznych

Przykłady tej grupy leków obejmują kromolyn i nedokromil. Leki te blokują uwalnianie mediatorów z komórek tucznych; są stosowane, gdy inne leki (antyhistaminy, miejscowe glikokortykosteroidy) są nieskuteczne lub źle tolerowane. Stosowane są również formy okulistyczne (np. lodoksamid, olopatadyna, pemirolast).

Leki przeciwzapalne.

NLPZ są nieskuteczne. Glikokortykoidy można podawać donosowo lub doustnie. Doustne glikokortykoidy są stosowane w przypadku ogólnoustrojowych ciężkich, ale samoograniczających się zaburzeń alergicznych (np. sezonowe zaostrzenia astmy, ciężkie rozległe kontaktowe zapalenie skóry) oraz w leczeniu stanów opornych na obecną terapię.

Leki antyleukotrienowe są stosowane w leczeniu łagodnej, przewlekłej astmy i sezonowego alergicznego nieżytu nosa.

Przeciwciała anty-1gE (omalizumab) stosuje się w leczeniu astmy o nasileniu umiarkowanym, przewlekłym lub ciężkim opornej na standardowe leczenie; lek ten można stosować w leczeniu opornego alergicznego nieżytu nosa.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Immunoterapia

Kontakt z alergenem w stopniowo zwiększanych dawkach (odczulanie lub odczulanie) poprzez wstrzyknięcie lub w dużych dawkach podjęzykowo może wywołać tolerancję i jest stosowany, gdy nie można uniknąć kontaktu z alergenem, a terapia lekowa nie daje pożądanych rezultatów. Mechanizm jest nieznany, ale może być związany z indukcją IgG, która konkuruje z IgE o alergen i blokuje wiązanie IgE do ich receptorów na komórkach tucznych; lub może być związany z indukcją interferonu γ, IL-12 i cytokin wydzielanych przez limfocyty TM lub indukcją limfocytów T regulatorowych.

Aby osiągnąć pełny efekt, zastrzyki należy podawać co miesiąc. Zazwyczaj dawka początkowa wynosi od 0,1 do 1,0 jednostek biologicznie czynnych (BAU), w zależności od początkowej wrażliwości, a następnie zwiększana co tydzień lub co drugi tydzień o 2 razy na zastrzyk, aż do osiągnięcia maksymalnego tolerowanego stężenia. Pacjentów należy obserwować przez 30 minut podczas każdego zwiększania dawki ze względu na ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego po zastrzyku. Maksymalną dawkę należy podawać co 4 do 6 tygodni przez cały rok; takie leczenie jest lepsze niż leczenie przedsezonowe lub sezonowe, nawet w przypadku alergii sezonowych. Alergeny stosowane w tym leczeniu to takie, z którymi zazwyczaj nie można uniknąć kontaktu: pyłki, roztocza kurzu domowego, pleśń i jad owadów żądlących. Jad owadów jest standaryzowany według wagi, zazwyczaj dawka początkowa wynosi 0,01 mcg, a zazwyczaj dawka podtrzymująca wynosi od 100 do 200 mcg. Odczulanie na sierść zwierząt domowych jest powszechnie stosowane u pacjentów, którzy nie mogą uniknąć narażenia na alergen (weterynarze, pracownicy laboratoriów), ale nie ma wystarczających dowodów na poparcie jego korzyści. Odczulanie na żywność nie jest wskazane.

Wdychane donosowe glikokortykosteroidy i stabilizatory błony komórkowej komórek tucznych

Przygotowanie	Dawkowanie na zastrzyk	Dawka początkowa	Liczba dawek w puszce (na jeden otwór nosowy)
Wdychane glikokortykosteroidy donosowe
Dipropionian beklometazonu	42mcg	> 12 lat: 1 psiknięcie 2 do 4 razy dziennie. 6-12 lat: 1 psiknięcie 2 razy dziennie	200
Budesonid	32mcg	6 lat: 2 dawki 2 lub 4 razy dziennie
Flunizolid	50mcg	6-14 lat: 1 rozpylenie do każdego otworu nosowego 3 razy dziennie lub 2 rozpylenia do każdego otworu nosowego 2 lub 3 razy dziennie	125
Flutikazon	50mcg	4-12 lat: 1 rozpylenie do każdego otworu nosowego raz dziennie. > 12 lat: 2 rozpylenia do każdego otworu nosowego raz dziennie.	120
Acetonid triamcynolonu	55mcg	> 6 lat: 2 dawki 1 raz dziennie	100
Glikokortykoidy systemowe
Deksametazon	84mcg	6-12 lat: 1-2 dawki 2 razy dziennie. > 12 lat: 2 dawki 2 lub 4 razy dziennie	170
Stabilizatory komórek tucznych
Kromoglikan	5,2 mg	6 lat: 1 psiknięcie 3 lub 4 razy dziennie
Nedokromil	1,3 mg	6 lat: 1 psiknięcie do każdego otworu nosowego 2 razy dziennie

Można wykonać odczulanie na penicylinę i surowicę obcą (ksenogenną).

Efekty uboczne są zwykle związane z przedawkowaniem, czasami z nieostrożnym podaniem leku domięśniowo lub dożylnie i objawiają się różnymi objawami od łagodnego kaszlu lub kichania do uogólnionej pokrzywki, ciężkiej astmy, wstrząsu anafilaktycznego, a czasami śmierci. Można im zapobiec przez bardzo niewielkie zwiększenie dawki, powtórzenie lub zmniejszenie dawki w przypadku, gdy miejscowa reakcja na poprzednią iniekcję była nadmierna (2,5 cm średnicy), zmniejszenie dawki przy stosowaniu świeżych wyciągów. Zaleca się zmniejszenie dawki preparatów pyłkowych w okresie kwitnienia.