Terapia fotodynamiczna w leczeniu raka

W ostatnich latach w leczeniu chorób onkologicznych coraz większą uwagę zwraca się na rozwój metod, takich jak fotodynamiczna terapia nowotworów. Istota metody polega na selektywnej akumulacji fotosensybilizatora po podaniu dożylnym lub miejscowym, a następnie napromieniowaniu guza laserem lub nielaserowym źródłem światła o długości fali odpowiadającej widmu absorpcyjnemu sensybilizatora. W obecności rozpuszczonego w tkankach tlenu zachodzi reakcja fotochemiczna z wytworzeniem tlenu singletowego, który uszkadza błony i organelle komórek nowotworowych i powoduje ich śmierć.

Fotodynamiczna terapia nowotworów, oprócz bezpośredniego działania fototoksycznego na komórki nowotworowe, zaburza również ukrwienie tkanki nowotworowej na skutek uszkodzenia śródbłonka naczyń krwionośnych w miejscu narażenia na światło, reakcji cytokinowych wywołanych stymulacją produkcji czynnika martwicy nowotworu, aktywacji makrofagów, leukocytów i limfocytów.

Fotodynamiczna terapia nowotworów ma przewagę nad tradycyjnymi metodami leczenia ze względu na selektywne niszczenie nowotworów złośliwych, możliwość przeprowadzania wielokrotnych cykli leczenia, brak reakcji toksycznych, działanie immunosupresyjne, powikłania miejscowe i ogólnoustrojowe oraz możliwość prowadzenia leczenia w warunkach ambulatoryjnych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Jak przeprowadza się terapię fotodynamiczną w leczeniu raka?

Terapię fotodynamiczną nowotworów przeprowadza się z wykorzystaniem sensybilizatorów, które oprócz wysokiej skuteczności charakteryzują się również innymi cechami: odpowiednim zakresem spektralnym i wysokim współczynnikiem absorpcji sensybilizatora, właściwościami fluorescencyjnymi, fotostabilnością na działanie promieniowania wykorzystywanego do przeprowadzania takiej metody leczenia, jaką jest fotodynamiczna terapia nowotworów.

Wybór zakresu widmowego jest związany z głębokością oddziaływania terapeutycznego na nowotwór. Największą głębokość oddziaływania mogą zapewnić sensybilizatory o długości fali maksimum widmowego przekraczającej 770 nm. Właściwości fluorescencyjne sensybilizatora odgrywają ważną rolę w opracowywaniu taktyk leczenia, ocenie biodystrybucji leku i monitorowaniu wyników.

Główne wymagania dotyczące fotosensybilizatorów można sformułować następująco:

• wysoka selektywność w stosunku do komórek nowotworowych i słabe zatrzymywanie w tkankach normalnych;
• niska toksyczność i łatwa eliminacja z organizmu;
• słabe gromadzenie się w skórze;
• stabilność podczas przechowywania i podawania do organizmu;
• dobra luminescencja umożliwiająca wiarygodną diagnostykę nowotworów;
• wysoka wydajność kwantowa stanu tripletowego o energii co najmniej 94 kJ/mol;
• maksymalne intensywne pochłanianie występuje w zakresie 660 - 900 nm.

Fotosensybilizatory pierwszej generacji należące do klasy hematoporfiryn (photofrin-1, photofrin-2, photohem itp.) są najczęstszymi lekami do PDT w onkologii. W praktyce medycznej pochodne hematoporfiryny zwane photofrin w USA i Kanadzie, photosan w Niemczech, NrD w Chinach i photohem w Rosji są szeroko stosowane na całym świecie.

Fotodynamiczna terapia nowotworów jest skuteczna przy użyciu tych leków w następujących postaciach nozologicznych: obturacyjny nowotwór złośliwy przełyku, guzy pęcherza moczowego, wczesne stadia guza płuc, przełyk Barretta. Zadowalające wyniki odnotowano w leczeniu wczesnych stadiów nowotworów złośliwych regionu głowy i szyi, w szczególności krtani, jamy ustnej i nosowej oraz nosogardła. Jednak Photofrin ma również szereg wad: nieskuteczna konwersja energii świetlnej do produktów cytotoksycznych; niewystarczająca selektywność akumulacji w guzach; światło o wymaganej długości fali nie wnika zbyt głęboko w tkanki (maksymalnie 1 cm); zwykle obserwuje się nadwrażliwość skórną na światło, która może utrzymywać się przez kilka tygodni.

W Rosji opracowano pierwszy krajowy środek uczulający – Photohem, który poddano badaniom klinicznym w latach 1992–1995 i dopuszczono do stosowania w medycynie w 1996 r.

Próby obejścia problemów, które pojawiały się przy stosowaniu Photofrinu, doprowadziły do opracowania i zbadania fotosensybilizatorów drugiej i trzeciej generacji.

Jednym z przedstawicieli drugiej generacji fotosensybilizatorów są ftalocyjaniny - syntetyczne porfiryny o paśmie absorpcyjnym w zakresie 670 - 700 nm. Mogą tworzyć związki chelatowe z wieloma metalami, głównie z aluminium i cynkiem, a te metale diamagnetyczne wzmacniają fototoksyczność.

Ze względu na bardzo wysoki współczynnik ekstynkcji w widmie czerwonym, ftalocyjaniny wydają się być bardzo obiecującymi fotosensybilizatorami, ale istotnymi wadami ich stosowania są długi okres fototoksyczności skóry (do 6-9 miesięcy), konieczność ścisłego przestrzegania reżimu świetlnego, obecność pewnej toksyczności, a także długotrwałe powikłania po zabiegu.

W 1994 roku rozpoczęły się badania kliniczne leku photosens-aluminum-sulfoftalocyanine, opracowanego przez zespół autorów kierowany przez członka korespondenta Rosyjskiej Akademii Nauk (RAS) GN Vorozhtsova. Było to pierwsze zastosowanie ftalocyjanin w leczeniu takim jak fotodynamiczna terapia raka.

Przedstawicielami drugiej generacji sensybilizatorów są również chloryny i chloropodobne sensybilizatory. Strukturalnie chloryna jest porfiryną, ale ma o jedno wiązanie podwójne mniej. Prowadzi to do znacznie większej absorpcji przy długościach fal przesuniętych dalej w kierunku czerwonego widma w porównaniu z porfirynami, co w pewnym stopniu zwiększa głębokość penetracji światła w tkankę.

Terapia fotodynamiczna nowotworów jest przeprowadzana przy użyciu kilku chloryn. Ich pochodne obejmują nowy sensybilizator fotolon. Zawiera on kompleks soli trójsodowych chloryny E-6 i jej pochodnych z niskocząsteczkowym medycznym poliwinylopirolidonem. Fotolon selektywnie gromadzi się w nowotworach złośliwych i po miejscowym narażeniu na światło monochromatyczne o długości fali 666 - 670 nm wykazuje działanie fotosepsibilizujące, co prowadzi do uszkodzenia tkanki guza.

Photolon jest również niezwykle przydatnym narzędziem diagnostycznym w badaniach nad spektrofluorescencją.

Bakteriochlorofilina seryna jest sensybilizatorem trzeciej generacji, jednym z niewielu znanych rozpuszczalnych w wodzie sensybilizatorów o długości fali przekraczającej 770 nm. Bakteriochlorofilina seryna zapewnia wystarczająco wysoką wydajność kwantową tlenu singletowego i ma akceptowalną wydajność kwantową fluorescencji w zakresie bliskiej podczerwieni. Przy użyciu tej substancji przeprowadzono udane fotodynamiczne leczenie czerniaka i niektórych innych nowotworów na zwierzętach doświadczalnych.

Jakie są powikłania terapii fotodynamicznej w leczeniu raka?

Terapia fotodynamiczna nowotworów często jest powikłana fotodermatozami. Ich rozwój jest spowodowany gromadzeniem się fotosensybilizatora (oprócz guza) w skórze, co prowadzi do reakcji patologicznej pod wpływem światła dziennego. Dlatego pacjenci po PDT muszą przestrzegać reżimu świetlnego (okulary ochronne, odzież chroniąca odsłonięte części ciała). Czas trwania reżimu świetlnego zależy od rodzaju fotosensybilizatora. Przy stosowaniu fotosensybilizatora pierwszej generacji (pochodne hematoporfiryny) okres ten może wynosić do jednego miesiąca, przy stosowaniu fotosensybilizatora drugiej generacji ftalocyjanin - do sześciu miesięcy, chlorków - do kilku dni.

Oprócz skóry i błon śluzowych, sensybilizator może gromadzić się w narządach o wysokiej aktywności metabolicznej, w szczególności w nerkach i wątrobie, z naruszeniem wydolności funkcjonalnej tych narządów. Problem ten można rozwiązać, stosując miejscową (śródtkankową) metodę wprowadzania sensybilizatora do tkanki guza. Eliminuje ona gromadzenie się leku w narządach o wysokiej aktywności metabolicznej, pozwala zwiększyć stężenie fotosensybilizatora i zwalnia pacjentów z konieczności przestrzegania reżimu świetlnego. Przy miejscowym podaniu fotosensybilizatora zmniejsza się zużycie leku i koszt leczenia.

Perspektywy aplikacji

Obecnie terapia fotodynamiczna nowotworów jest szeroko stosowana w praktyce onkologicznej. W literaturze naukowej istnieją doniesienia o stosowaniu terapii fotodynamicznej nowotworów w chorobie Barretta i innych procesach przednowotworowych błony śluzowej przewodu pokarmowego. Zgodnie z badaniami endoskopowymi u wszystkich pacjentów z dysplazją nabłonka błony śluzowej przełyku i chorobą Barretta po PDT nie zaobserwowano żadnych zmian resztkowych w błonie śluzowej i tkankach pod nią. U wszystkich pacjentów poddanych PDT zaobserwowano całkowitą ablację guza, przy czym wzrost guza był ograniczony do błony śluzowej żołądka. Jednocześnie skuteczne leczenie guzów powierzchniowych za pomocą PDT pozwoliło na optymalizację technologii laserowej w paliatywnym leczeniu procesów obturacyjnych w przełyku, drogach żółciowych i patologii jelita grubego, a także późniejszej instalacji stentów u tej kategorii pacjentów.

Literatura naukowa opisuje pozytywne wyniki po PDT z zastosowaniem nowego fotosensybilizatora fotoditazyny. W przypadku guzów płuc fotodynamiczna terapia raka może stać się metodą z wyboru w przypadku obustronnego uszkodzenia drzewa oskrzelowego w przypadkach, gdy operacja chirurgiczna przeciwległego płuca jest niemożliwa. Prowadzone są badania nad zastosowaniem PDT w nowotworach złośliwych skóry, tkanek miękkich, przewodu pokarmowego, przerzutach nowotworów złośliwych gruczołu piersiowego itp. Obiecujące wyniki uzyskano ze śródoperacyjnego zastosowania PDT w nowotworach jamy brzusznej.

Ponieważ stwierdzono wzrost apoptozy transformowanych komórek podczas terapii fotodynamicznej w połączeniu z hipertermią, hiperglikemią, bioterapią lub chemioterapią, szersze wykorzystanie takich skojarzonych podejść w onkologii klinicznej wydaje się uzasadnione.

Terapia fotodynamiczna nowotworów może być metodą z wyboru w leczeniu pacjentów z ciężką patologią współistniejącą, czynnościową nieresekcyjnością guzów z mnogimi zmianami, nieskutecznością leczenia tradycyjnymi metodami oraz interwencjami paliatywnymi.

Doskonalenie technologii medycyny laserowej poprzez opracowanie nowych fotosensybilizatorów i środków transportu strumienia światła, optymalizacja metod pozwoli na poprawę wyników terapii fotodynamicznej nowotworów o różnej lokalizacji.