Odporność wrodzona

Odporność wrodzona (naturalna, dziedziczna, nieswoista) wykorzystuje nieswoiste czynniki ochronne w celu neutralizacji antygenu, w przeciwieństwie do odporności nabytej, która chroni przed ściśle określonymi antygenami.

Niespecyficzne czynniki obronne, będące filogenetycznie bardziej starożytne, dojrzewają i uczestniczą w reakcjach obronno-adaptacyjnych, wyprzedzając czynniki odpornościowe. Przejmują główną funkcję obronną aż do ostatecznego dojrzewania bardziej zaawansowanych mechanizmów odpornościowych, co ma ogromne znaczenie zarówno u płodu, jak i u dzieci w pierwszych dniach i miesiącach życia.

Do odporności wrodzonej zalicza się obecność anatomicznych barier uniemożliwiających przenikanie infekcji – skóry z jej aparatem wydzielniczym i bakteriobójczymi składnikami wydzieliny gruczołów potowych i łojowych, barier błon śluzowych z klirensem śluzowo-rzęskowym w oskrzelach, motoryce jelit i drogach moczowych. Niespecyficzne działanie ochronne posiadają liczne tkankowe i krążące komórki makrofagów, a także komórki NK (natural killers) i śródnabłonkowe limfocyty T. Krążące z krwią komórki fagocytarne są szczególnie aktywne w obecności opsonin i czynników dopełniacza. Do substancji niespecyficznej ochrony przeciwzakaźnej można również zaliczyć wiążące metale białka surowicy krwi, lizozym, properdynę, interferony, fibronektynę, białko C-reaktywne i inne „substancje ostrej fazy”.

Niespecyficzne czynniki ochronne reagują jako pierwsze na antygen i uczestniczą w kształtowaniu odporności nabytej (specyficznej). Następnie odporność wrodzona i nabyta działają synchronicznie, harmonijnie uzupełniając się i wzmacniając.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Odporność wrodzona i lizozym (muromidaza)

Jest to enzym niszczący (lizujący) mukopolisacharydy błon bakteryjnych, zwłaszcza Gram-dodatnich. Występuje we łzach, ślinie, krwi, błonach śluzowych dróg oddechowych, jelit i w różnych tkankach narządów. U ludzi najbogatsze w lizozym (w gramach na 1 kg masy ciała) są leukocyty (10) i łzy (7), mniej bogate są w ślinę (0,2) i osocze krwi (0,2). Lizozym odgrywa ważną rolę w odporności miejscowej. Działa we współpracy z wydzielniczymi immunoglobulinami. Wysoki poziom lizozymu w surowicy krwi został udowodniony już u noworodków, co przewyższa jego poziom u dorosłych.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Właściwy

Jest to jeden z ważnych czynników zapewniających odporność organizmu. Bierze udział w alternatywnej drodze aktywacji reakcji dopełniającej. Zawartość properdyny w momencie urodzenia jest niska, ale dosłownie w ciągu pierwszego tygodnia życia szybko wzrasta i utrzymuje się na wysokim poziomie przez całe dzieciństwo.

Interferon odgrywa ważną rolę w niespecyficznej ochronie. Jest ich kilka, w zależności od głównych komórek produkujących. Istnieją dwie grupy interferonów: typ I (interferon-α, interferon-β i interferon-ω) i typ II - interferon-γ. Interferony typu I to interferony „przedimmunologiczne”, które uczestniczą w ochronie przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej. Interferon typu II (interferon-γ) to interferon „immunologiczny”, który aktywuje limfocyty T i B, makrofagi i komórki NK.

Wcześniej uważano, że interferon-α (interferon „leukocytarny”) jest wytwarzany przez fagocyty jednojądrowe. Obecnie ustalono, że za syntezę tego typu odpowiadają głównie limfoidalne komórki dendrytyczne typu DC2. Interferon-β, czyli „fibroblastyczny”, tworzy struktury białkowe bardzo podobne do interferonu-α. Interferon-γ, czyli interferon odpornościowy, ma bardzo niewiele wspólnego z pierwszymi dwoma w swojej strukturze. Powstaje (jest wytwarzany) w komórkach limfoidalnych T (limfocytach Thl i CD8+ cytotoksycznych) i komórkach NK. Interferony można słusznie zaklasyfikować jako niespecyficzne czynniki obronne, ponieważ ich indukcja może być spowodowana przez bardzo szeroki zakres zarówno czynników zakaźnych, jak i mitogenów, a oporność uzyskana po indukcji ma również szeroki charakter niespecyficzny.

Interferony mają właściwość hamowania reprodukcji wirusów zakaźnych i onkogennych. Mają specyficzność gatunkową i niską aktywność antygenową. Ich powstawanie w organizmie następuje zwykle równolegle z wnikaniem wirusa i wystąpieniem reakcji gorączkowej. Są produkowane przez komórki, które są przede wszystkim dotknięte wirusami. Najbardziej aktywnymi producentami interferonu są leukocyty. Interferony wywierają swoje działanie na wewnątrzkomórkowym etapie reprodukcji wirusa. W szczególności udowodniono, że interferony mogą blokować powstawanie RNA, które jest niezbędne do replikacji wirusów.

Oprócz działania przeciwwirusowego interferon działa również na pasożyty wewnątrzkomórkowe (chlamydia trachoma, malaria plasmodia, toksoplazma, mykoplazma i riketsja), a także ma właściwości ochronne przed egzo- i endotoksynami. Niskie dawki interferonów sprzyjają tworzeniu przeciwciał, a także, w pewnym stopniu, aktywacji komórkowego ogniwa odporności. Interferony wzmacniają fagocytozę, znacząco modyfikują reakcje swoistej odporności.

Zdolność do tworzenia interferonu bezpośrednio po urodzeniu jest wysoka, ale u dzieci w wieku 1 roku maleje, a dopiero z wiekiem stopniowo wzrasta, osiągając maksimum w wieku 12-18 lat. Specyfika dynamiki wiekowej tworzenia interferonu jest jedną z przyczyn zwiększonej podatności małych dzieci na infekcje wirusowe i ich cięższy przebieg, zwłaszcza ostre infekcje dróg oddechowych.

Układ dopełniający

Układ dopełniacza składa się z trzech równoległych układów: klasycznego, alternatywnego (podsystem properdyny) i lektyny. Kaskadowa aktywacja tych układów pełni wielokierunkową funkcję. Aktywowane składniki układu dopełniacza wzmacniają reakcje fagocytozy i lizy komórek bakteryjnych zarówno w niezależnym trybie niespecyficznej ochrony immunologicznej, jak i w trybie skojarzonym z działaniem przeciwciał antygenowo-specyficznych. Układ składa się z 20 składników białkowych, 5 białek regulujących błonę i 7 receptorów błonowych. Niespecyficzna aktywacja szlaku klasycznego zachodzi pod wpływem białka C-reaktywnego i enzymów trypsynopodobnych, szlak alternatywny aktywowany jest przez endotoksyny i antygeny grzybowe. Szlak lektynowy aktywacji inicjowany jest przez białko wiążące manozę - lektynę krwi podobną strukturą do składnika dopełniacza C1q. Kontakt powierzchni manozy drobnoustrojów z lektyną krwi prowadzi do powstania konwertazy C3 (C4β2a) poprzez klasyczny szlak aktywacji układu dopełniacza. Układ dopełniacza przechodzi swoją główną formację między 8. a 15. tygodniem ciąży, ale nawet w momencie narodzin całkowita zawartość dopełniacza we krwi pępowinowej stanowi tylko połowę jego zawartości we krwi matki. Składniki C2 i C4 są syntetyzowane przez makrofagi, C3 i C4 w wątrobie, płucach i komórkach otrzewnej, C1 i C5 w jelicie, a inhibitor C w wątrobie.

Białka układu dopełniacza są zdolne do rozwijania kaskadowych reakcji wzajemnej aktywacji, w przybliżeniu analogicznych do reakcji kaskadowych w białkach układu krzepnięcia krwi, w układzie fibrynolizy lub kininogenezy. Główni uczestnicy klasycznego szlaku aktywacji są określani jako „składniki” układu - literą „C”; uczestnicy alternatywnego szlaku aktywacji są nazywani „czynnikami”. Wreszcie wyróżnia się grupę białek regulacyjnych układu dopełniacza.

Składniki, czynniki i białka regulacyjne układu dopełniacza surowicy

Składniki uzupełniające	Ilość, mg/l
Składniki ścieżki klasycznej:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Czynniki alternatywnej ścieżki:
Właściwy	25
Czynnik B	1
Czynnik D	1
Kompleks atakujący błonę:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Białka regulacyjne:
Inhibitor C1	180
Czynnik H	500
Czynnik I	34

Pierwszy składnik dopełniacza obejmuje trzy podskładniki: C1q, C1r i Cβ. Składniki dopełniacza są obecne we krwi jako prekursory, które nie łączą się z wolnymi antygenami i przeciwciałami. Interakcja między C1q a zagregowanymi immunoglobulinami B lub M (kompleks antygen + przeciwciało) wyzwala aktywację klasycznej ścieżki reakcji dopełniacza. Innym systemem aktywacji dopełniacza jest ścieżka alternatywna, która opiera się na properdynie.

W wyniku aktywacji całego układu dopełniacza objawia się jego działanie cytolityczne. W końcowym etapie aktywacji układu dopełniacza powstaje kompleks atakujący błonę, składający się ze składników dopełniacza. Kompleks atakujący błonę wnika w błonę komórkową, tworząc kanały o średnicy 10 nm. Wraz ze składnikami cytolitycznymi, C3a i C5a są anafilatoksynami, ponieważ powodują uwalnianie histaminy przez komórki tuczne i wzmacniają chemotaksję neutrofili, a C3c wzmacnia fagocytozę komórek obciążonych dopełniaczem. Alternatywna droga aktywacji układu dopełniacza zapewnia eliminację wirusów i zmienionych erytrocytów z organizmu.

Układ dopełniacza pełni funkcję ochronną, ale może również przyczyniać się do uszkodzenia własnych tkanek organizmu, na przykład w kłębuszkowym zapaleniu nerek, toczniu rumieniowatym układowym, zapaleniu mięśnia sercowego itp. Całkowita aktywność dopełniacza jest wyrażana w jednostkach hemolitycznych. Aktywność układu dopełniacza u noworodków jest niska i według niektórych danych stanowi około 50% aktywności u osób dorosłych (dotyczy to C1, C2, C3, C4). Jednak w pierwszym tygodniu życia zawartość dopełniacza w surowicy krwi wzrasta gwałtownie i od 1 miesiąca życia nie różni się od tej u osób dorosłych.

Obecnie opisano szereg chorób, które są oparte na genetycznie uwarunkowanym niedoborze różnych składników dopełniacza. Dziedziczenie jest najczęściej autosomalne recesywne (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-inhibitor); jedynie niedobór inhibitora C1 jest autosomalny dominujący.

Niedobór inhibitora C1 klinicznie objawia się obrzękiem naczynioruchowym, który zwykle jest bezbolesny. Z reguły nie występuje zaczerwienienie skóry. Jeśli obrzęk jest zlokalizowany w krtani, może powodować niewydolność oddechową z powodu niedrożności. Jeśli podobny obraz występuje w jelicie (najczęściej w jelicie cienkim), pacjent odczuwa ból, wymioty (często z żółcią), częste wodniste stolce. Przy niedoborze C1r, C2, C4, C5 występują objawy kliniczne charakterystyczne dla tocznia rumieniowatego układowego (zespół SLE), krwotocznego zapalenia naczyń (choroba Schönleina-Henocha), zapalenia wielomięśniowego, zapalenia stawów. Spadek zawartości C3, C6 objawia się nawracającymi zakażeniami ropnymi, w tym zapaleniem płuc, posocznicą, zapaleniem ucha.

Poniżej rozważymy struktury ryzyka różnych chorób związanych z niedoborem czynników, składników lub białek regulatorowych układu dopełniacza.

Fagocytoza i naturalna odporność

Teoria fagocytozy jest związana z nazwiskiem II Miecznikowa. Filogenetycznie fagocytoza jest jedną z najstarszych reakcji obronnych organizmu. W procesie ewolucji reakcja fagocytowa stała się znacznie bardziej złożona i udoskonalona. Fagocytoza jest najwyraźniej wczesnym mechanizmem obronnym płodu. Nieswoisty układ odpornościowy jest reprezentowany przez fagocyty krążące (leukocyty polimorfonuklearne, monocyty, eozynofile), a także utrwalone w tkankach (makrofagi, komórki śledziony, gwiaździste siateczkowo-śródbłonkowe wątroby, makrofagi pęcherzykowe płuc, makrofagi węzłów chłonnych, komórki mikrogleju mózgu). Komórki tego układu pojawiają się na stosunkowo wczesnym etapie rozwoju płodowego - od 6 do 12 tygodnia ciąży.

Rozróżnia się mikrofagi i makrofagi. Mikrofagi to neutrofile, a makrofagi to duże komórki jednojądrowe, tkankowo utrwalone lub krążące, związane z monocytami. Reakcja makrofagowa powstaje u płodu nieco później.

Leukocyty z jądrami polimorficznymi mają okres półtrwania wynoszący zaledwie 6-10 godzin. Ich funkcją jest wychwytywanie i wewnątrzkomórkowe trawienie bakterii ropotwórczych, niektórych grzybów i kompleksów immunologicznych. Jednak do realizacji tej funkcji konieczny jest cały kompleks czynników regulujących i „kierujących” lub ukierunkowujących migrację leukocytów polimorfonuklearnych. Kompleks ten obejmuje cząsteczki adhezyjne: selektyny, integryny i chemokiny. Rzeczywisty proces niszczenia mikroorganizmów odbywa się poprzez włączanie układów oksydazowych, w tym ponadtlenków i nadtlenków, a także enzymów hydrolitycznych granulek: lizozymu i mieloperoksydazy. Ważną rolę odgrywają również krótkie peptydy zwane „defensynami”. Ich cząsteczka składa się z 29-42 aminokwasów. Defensyny przyczyniają się do zaburzenia integralności błon komórek bakteryjnych i niektórych grzybów.

W całym okresie płodowym, a nawet te pobrane z krwi pępowinowej, leukocyty noworodka charakteryzują się niską zdolnością fagocytozy i niską ruchliwością.

Jeśli zdolność absorpcyjna fagocytów u noworodków jest wystarczająco rozwinięta, to końcowa faza fagocytozy nie jest jeszcze doskonała i kształtuje się w późniejszym stadium (po 2-6 miesiącach). Dotyczy to przede wszystkim drobnoustrojów chorobotwórczych. U dzieci w pierwszych 6 miesiącach życia zawartość nieenzymatycznych białek kationowych biorących udział w końcowym stadium fagocytozy jest niska (1,09+0,02), następnie wzrasta (1,57±0,05). Białka kationowe obejmują lizozym, laktoferrynę, mieloperoksydazę itp. W ciągu całego życia odsetek fagocytozy, począwszy od 1 miesiąca życia, nieznacznie waha się, wynosząc około 40. Okazało się, że pneumokoki, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nie podlegają fagocytozie, co prawdopodobnie tłumaczy wyższą zapadalność na zapalenie płuc u dzieci, zwłaszcza w młodym wieku, o cięższym przebiegu, często dającym powikłania (zniszczenie płuc). Ponadto stwierdzono, że gronkowce i gonokoki zachowują nawet zdolność do namnażania się w protoplazmie fagocytów. Jednocześnie fagocytoza jest bardzo skutecznym mechanizmem ochrony przeciwzakaźnej. Skuteczność ta jest również uwarunkowana dużą bezwzględną liczbą zarówno tkankowych, jak i krążących makrofagów i mikrofagów. Szpik kostny produkuje do (1...3)x10 ¹⁰ neutrofili dziennie, ich pełny okres dojrzewania wynosi około 2 tygodni. Podczas infekcji produkcja neutrofilowych leukocytów może znacznie wzrosnąć, a okres dojrzewania może się skrócić. Ponadto infekcja prowadzi do „rekrutacji” leukocytów zdeponowanych w szpiku kostnym, których liczba jest 10-13 razy większa niż we krwi krążącej. Aktywność pobudzonych neutrofili objawia się w reorganizacji procesów metabolizmu, migracji, adhezji, uwolnieniu ładunku krótkołańcuchowych białek - defensyn, realizacji „eksplozji” tlenu, wchłonięciu obiektu, utworzeniu wakuoli trawiennej (fagosomu) i degranulacji wydzielniczej. Aktywność fagocytozy zwiększa efekt opsonizacji, w której współdziałają sam fagocyt, obiekt fagocytozy i białka o właściwościach opsonizujących. Rolę tego ostatniego mogą pełnić immunoglobulina G, C3, białko C-reaktywne i inne białka „ostrej fazy” – haptoglobina, fibronektyna, kwaśna α-glikoproteina, α2-makroglobulina. Bardzo ważna jest opsonizująca rola czynnika H układu dopełniacza. Niedobór tego czynnika wiąże się z niewystarczającą skutecznością ochrony fagocytarnej u noworodków. W regulacji reakcji fagocytozy znaczącą rolę odgrywa również śródbłonek naczyniowy. Regulatorami jego udziału w tym procesie są cząsteczki adhezyjne: selektyny, integryny i chemokiny.

Długowieczne makrofagi tkankowe pochodzące z monocytów są aktywowane przede wszystkim przez interferon-γ i limfocyty T. Te ostatnie reagują z krzyżowym antygenem CD40 błony fagocytu, co prowadzi do ekspresji syntezy tlenku azotu, cząsteczek CD80 i CD86 oraz produkcji interleukiny 12. Łańcuchy te są niezbędne do prezentacji antygenu w łańcuchu formowania swoistej odporności komórkowej. Tak więc obecnie system fagocytozy nie może być uważany jedynie za ewolucyjnie prymitywną linię pierwotnej nieswoistej ochrony.

Dzieci mogą mieć pierwotne i wtórne zaburzenia fagocytozy. Pierwotne zaburzenia mogą dotyczyć zarówno mikrofagów (neutrofili), jak i makrofagów (komórek jednojądrowych). Mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie, tj. dziedziczone. Przekazywanie zaburzeń reakcji fagocytowej może być związane z chromosomem X (przewlekła choroba ziarniniakowa) lub autosomalne, częściej typu recesywnego, co objawia się spadkiem właściwości bakteriobójczych krwi.

Zaburzenia reakcji fagocytarnych objawiają się zazwyczaj powiększeniem węzłów chłonnych, częstymi infekcjami skóry i płuc, zapaleniem kości i szpiku, hepatosplenomegalią itp. W tym przypadku dzieci są szczególnie podatne na choroby wywoływane przez Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (pleśniawki).

Badanie względnej i bezwzględnej liczby cech morfologicznych komórek fagocytujących, cech cytochemicznych - aktywności mieloperoksydazy, dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i cech funkcjonalnych (na przykład ruchliwości mikro- i makrofagów) może być argumentem za założeniem, że proces patologiczny opiera się na zaburzeniu fagocytozy. Wtórne zaburzenie fagocytozy, z reguły o charakterze nabytym, rozwija się na tle leczenia farmakologicznego, na przykład długotrwałego stosowania leków cytostatycznych. Zarówno pierwotne, jak i wtórne zaburzenia fagocytozy można zdefiniować jako dominujące zaburzenia chemotaksji, adhezji, wewnątrzkomórkowego rozszczepienia obiektu. Dziedziczne lub nabyte po ciężkich chorobach lub zatruciach zaburzenia układu fagocytozy mogą determinować wzrost częstości występowania niektórych chorób i specyfikę ich objawów klinicznych.