Zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X typu 1 (HIGM1)

Zespół hiper-IgM sprzężony z chromosomem X typu 1 (HIGM1) jest najczęstszą postacią choroby i stanowi około 70% przypadków zespołu hiper-IgM.

Ponad 10 lat temu odkryto gen, którego mutacje prowadzą do rozwoju postaci HIGM1 choroby. W 1993 roku opublikowano wyniki prac pięciu niezależnych grup badawczych, które wykazały, że mutacje w genie ligandu CD40 (CD40L) są defektem molekularnym leżącym u podstaw sprzężonej z chromosomem X postaci zespołu hiper-IgM. Gen kodujący białko gp39 (CD154) - CD40L, jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu X (Xq26-27). Ligand CD40 jest wyrażany na powierzchni aktywowanych limfocytów T.

Do tej pory odkryto ponad 100 unikalnych mutacji w genie CD40L. Mutacje występują w całym genie. Niektóre mutacje mogą wyrażać niewielkie ilości CD40L, co powoduje łagodniejszy fenotyp kliniczny choroby. Szeroki zakres objawów zakaźnych u pacjentów z XHIGM jest wyjaśniony przez łączony niedobór odporności. Defekt w tworzeniu przeciwciał jest bezpośrednią konsekwencją upośledzonej interakcji pary receptorów CD40-CD40L, co prowadzi do upośledzonej transmisji sygnału przez limfocyty B CD40 i syntezy IgG. Defekt komórkowy, z powodu którego upośledzona jest odporność przeciwzakaźna na patogeny wewnątrzkomórkowe, rozwijają się zakażenia oportunistyczne, a dojrzewanie limfocytów T jest upośledzone, jest spowodowany upośledzoną interakcją limfocytów T z komórkami prezentującymi antygen (APC). Prawdopodobne jest, że poziom IgM u pacjentów wzrasta wraz z wiekiem, zwłaszcza w przypadkach późnego rozpoczęcia terapii zastępczej. Jest to odzwierciedleniem przewlekłej stymulacji antygenowej, a nie bezpośrednim skutkiem defektu molekularnego.

Objawy zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X typu 1 (HIGM1)

Pierwszymi objawami klinicznymi HIGM1 mogą być zakażenia o różnej lokalizacji.

Podobnie jak w przypadku innych defektów produkcji przeciwciał, obraz kliniczny HIGMI jest zdominowany przez powtarzające się zakażenia bakteryjne. Najczęściej odnotowuje się zaangażowanie różnych części układu oskrzelowo-płucnego i narządów laryngologicznych. Powtarzające się zapalenia płuc charakteryzują się tendencją do przewlekłego przebiegu, niewystarczającą odpowiedzią na standardową terapię antybakteryjną.

Ponadto spektrum zakaźne obejmuje Toxoplasma gondii P. carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, czyli oportunistyczne zakażenia charakterystyczne dla defektów komórkowych. Odnotowuje się również zakażenia wirusowe i grzybicze. Około jednej trzeciej pacjentów z hiper-IgM diagnozuje się niedobór odporności, gdy u pacjenta rozwija się pneumocystozowe zapalenie płuc w wieku 1 roku.

Charakterystyczne dla zespołu XHIGM jest zaangażowanie przewodu pokarmowego w proces infekcyjny, z wrzodziejącymi zmianami w różnych jego odcinkach. Biegunka, rozwijająca się u 50% pacjentów, może mieć charakter zarówno ostry, jak i przewlekły i jest często spowodowana zakażeniem kryptosporydiozą. Z tym zakażeniem wiąże się również wysoka częstość występowania stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, ciężkiego i często śmiertelnego powikłania zespołu X-linked ginep-IgM. U pacjentów z XHIGM charakterystyczna jest również wysoka częstość występowania nowotworów wątroby i dróg żółciowych. Normalnie CD40 nie jest wyrażany przez nabłonek dróg żółciowych, a jego ekspresja występuje podczas stanu zapalnego i zakażenia. Brak wiązania CD40 komórek nabłonka dróg żółciowych do ligandu CD40 prowadzi do ich niekontrolowanej proliferacji. Uszkodzenie wątroby w tej grupie pacjentów można uznać za jedno z najcięższych powikłań determinujących przebieg i rokowanie choroby.

Wśród zakażeń ośrodkowego układu nerwowego u chorych z zespołem hiper-IgM obserwuje się także zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez enterowirusy i toksoplazmę.

Najczęstszym niezakaźnym objawem choroby jest neutropenia. Neutropenia z nawracającym zapaleniem jamy ustnej występuje w 50% przypadków zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X. U niektórych pacjentów przebieg neutropenii jest ciężki, z częstymi nawrotami, podczas gdy u innych jest on przerywany. Geneza neutropenii w XH1GM nie jest do końca jasna, nie wykrywa się autoprzeciwciał przeciwko neutrofilom i nie ma wyraźnej korelacji między wariantem mutacji w genie ligandu CD40 a rozwojem neutropenii. Neutropenię wykrywa się również u pacjentów zakażonych zakażeniem parwowirusem B19. Limfocyty B, komórki nabłonka grasicy i prawdopodobnie inne (komórki mikrośrodowiska szpiku kostnego) wydzielają czynnik stymulujący kolonie granulocytów w odpowiedzi na stymulację receptora CD40, ale nie wyjaśnia to braku neutropenii u pozostałych pacjentów z niedoborem ligandu CD40.

Zaburzenia autoimmunologiczne są charakterystycznym objawem zespołu hiper-IgM. Wśród powikłań autoimmunologicznych częstość występowania nieswoistego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i stwardniającego zapalenia dróg żółciowych jest wysoka. Cytopenie immunologiczne, seronegatywne zapalenie stawów, zapalenie nerek,

Postać sprzężona z chromosomem X zespołu HI-IgM charakteryzuje się limfadenopatią, w niektórych przypadkach znaczną hepatosplenomegalią. Węzły chłonne pacjentów z niedoborem CD40L charakteryzują się zaburzeniami strukturalnymi, niedorozwojem lub brakiem centrów germinalnych, co tłumaczy się nieskuteczną interakcją CD40-CD40L w strefach pozapęcherzykowych i w rezultacie upośledzoną rekrutacją komórek progenitorowych centrów terminalnych.

Rozpoznanie zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X typu 1 (HIGM1)

Immunologicznie u pacjentów z mutacjami CD40L obserwuje się gwałtowny spadek stężenia IgG, IgA, IgE w surowicy przy prawidłowym lub podwyższonym poziomie IgM.

Liczba krążących limfocytów B i głównych subpopulacji limfocytów jest prawidłowa, chociaż populacja limfocytów pamięci IgDCD27+ u tych pacjentów jest znacznie zmniejszona. W większości przypadków odpowiedź proliferacyjna na przeciwciała anty-CD3 i FHA nie jest upośledzona, testy skórne z antygenami bakteryjnymi i grzybiczymi są dodatnie. Funkcja receptora CD40 limfocytów B w sprzężonej z chromosomem X formie hiper-IgM jest zachowana, co zostało wykazane in vitro przez zdolność limfocytów krwi obwodowej do wytwarzania IgG i IgE podczas inkubacji z przeciwciałami anty-CD40 lub rozpuszczalnym CD40L w obecności cytokin. U pacjentów z sprzężoną z chromosomem X formą, ekspresja CD40L przez aktywowane limfocyty CD4+ jest nieobecna lub znacznie zmniejszona (rzadko), co jest kryterium diagnostycznym sprzężonej z chromosomem X formy hiper-IgM.

Leczenie zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X typu 1 (HIGM1)

Jeśli pacjent ma mniej niż 8 lat, w przypadku braku poważnych objawów zakaźnych i obecności optymalnego dawcy, leczeniem z wyboru jest przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego. Terapia konserwatywna XHIGM polega na profilaktycznym zastępowaniu preparatami immunoglobulin dożylnych (DIGI) w dawkach 400–600 mg/kg na miesiąc.

Poziom IgG przed transfuzją u pacjentów powinien być utrzymywany na poziomie 500 mg/dl. Kontrola zakażeń jest osiągana poprzez utrzymanie prawidłowego poziomu IgG w surowicy i terapię przeciwbakteryjną. Małe dzieci są szczególnie podatne na zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis i rozwój zapalenia płuc, dlatego powinny otrzymywać profilaktykę trimetprimem/sulfametoksazolem (Biseptol). Pacjentom z neutropenią przepisuje się preparaty czynnika stymulującego kolonie w postaci granulek (Granocyte, Neurogen). W przypadku ciężkich powikłań autoimmunologicznych do terapii włącza się glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne i dożylne immunoglobuliny w dużych dawkach (1-5 g/kg). Aby zapobiec rozwojowi uszkodzeń wątroby i dróg żółciowych, konieczne jest dokładne monitorowanie ich stanu, w tym regularne badanie ultrasonograficzne i, w razie potrzeby, biopsja wątroby. Ponieważ u tych pacjentów rozwój przewlekłego zapalenia dróg żółciowych wiąże się z kryptosporydiozą, konieczne jest wykluczenie możliwych źródeł zakażenia, tzn. picie przegotowanej lub filtrowanej wody.

Rokowanie w zespole hiper-IgM sprzężonym z chromosomem X typu 1 (HIGM1)

Długoterminowe rokowanie w przypadku XHIGM pozostaje złe. Wieloośrodkowe badanie europejskie wykazało, że tylko 20% pacjentów przeżywa do 25. roku życia. Przyczyny śmierci obejmują wczesne infekcje, choroby wątroby i procesy nowotworowe. Dlatego optymalnym leczeniem dla tych pacjentów jest przeszczep szpiku kostnego od zgodnego pod względem HLA rodzeństwa, identycznego niespokrewnionego dawcy lub częściowo zgodnej krwi pępowinowej. Chociaż wczesne doniesienia o przeszczepie szpiku kostnego u tych pacjentów były bardzo zachęcające, wyniki niedawnego badania w grupie pacjentów z XHIM przeszczepionych w ośrodkach europejskich wykazały jedynie 68% wskaźnik przeżycia.