X-koblet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

Związany z chromosomem X zespół hiper-IgM typu 1 (NIGM1) jest najczęstszą postacią choroby: ten wariant stanowi około 70% przypadków zespołów hiper-IgM.

Ponad 10 lat temu odkryto gen, którego mutacje prowadzą do rozwoju postaci HIGM1 choroby. W 1993 roku opublikowano wyniki pięciu niezależnych grup badawczych, z których wynika, że mutacje w genie ligandu CD40 (CD40L) są defektem molekularnym leżącym u podstaw sprzężonej przez X postaci zespołu hiper-IgM. Gen kodujący białko CD40L gp39 (CD154) znajduje się na długim ramieniu chromosomu X (Xq26-27). Ligand CD40 ulega ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T.

Do tej pory odkryto ponad 100 unikalnych mutacji genu CD40L. Mutacje występują w całym genie. W przypadku niektórych mutacji można wytworzyć niewielkie ilości CD40L, co powoduje łagodniejszy kliniczny fenotyp choroby. Szeroka gama zakaźnych objawów u pacjentów z XHIGM jest spowodowana połączonym niedoborem odporności. Wada jest bezpośrednim wynikiem oddziaływania przeciwciało parę receptor CD40-CD40L naruszenie, co prowadzi do zakłóceń z sygnału przez CD40 limfocytów B i synteza IgG. Defekt komórek, w wyniku czego uszkodzony przeciwinfekcyjny odporność na wewnątrzkomórkowe patogeny oportunistyczne infekcje Opracowanie i zaburzeń dojrzewania limfocytu T spowodowanego naruszeniem oddziaływania limfocytów T z komórkami prezentującymi antygen (APC). Prawdopodobne poziomy IgM u pacjentów zwiększa się wraz z wiekiem, a zwłaszcza w przypadku leczenia zastępczego późnej, co odzwierciedla większą przewlekłej stymulacji antygenowej nie bezpośrednie skutek defektu cząsteczkowej.

Objawy zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem typu 1 (NIGM1)

Pierwsze objawy kliniczne HIGM1 można przypisać zakażeniom w różnych lokalizacjach.

Podobnie jak w przypadku innych defektów przeciwciał, obraz kliniczny HIGMI jest zdominowany przez powtarzające się infekcje bakteryjne. Z największą częstotliwością obserwuje się zaangażowanie różnych oddziałów układu oskrzelowo-płucnego, narządy ENT. Powtarzające się zapalenie płuc charakteryzuje się tendencją do przedłużonego przepływu, niewystarczającą odpowiedzią na standardową terapię antybiotykową.

Ponadto, widmo zakaźne zawiera Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, tj. Oportunistyczne infekcje charakterystyczne dla defektów komórkowych. Obserwuje się także zakażenia wirusowe i grzybicze. Około jedna trzecia pacjentów z hiper-IgM ze zdiagnozowanym stanem niedoboru odporności jest umieszczana, gdy u pacjenta rozwinie się pneumocystyczne zapalenie płuc w wieku 1 roku.

Charakterystyczne dla zespołu XHIGM jest udział przewodu pokarmowego w procesie zakaźnym, z wrzodziejącymi zmianami w jego różnych oddziałach. Biegunka, która rozwija się u 50% pacjentów, może być zarówno ostra, jak i przewlekła, a często wywoływana jest przez kryptosporydiozę. Ta infekcja wiąże się także z dużą częstością występowania stwardniającego zapalenia dróg żółciowych - ciężkiego i często śmiertelnego powikłania związanego z zespołem gynep-IgM sprzężonym z chromosomem X. Wysoka częstość występowania nowotworów wątroby i dróg żółciowych jest również charakterystyczna dla pacjentów z XHIGM. Zwykle CD40 nie ulega ekspresji w nabłonku żółciowym, a jego ekspresja następuje w przypadku zapalenia, infekcji. Brak wiązania komórek CD40 nabłonka żółciowego z ligandem CD40 prowadzi do ich niekontrolowanej proliferacji. Uszkodzenia wątroby w tej grupie pacjentów można zidentyfikować jako jedną z najpoważniejszych komplikacji, które determinują przebieg i rokowanie choroby.

Wśród zakażeń ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z zespołem hiper-IgM stwierdza się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z powodu enterowirusów i toksoplazmy.

Najczęstszym niezakaźnym objawem choroby jest neutropenia. Neytoropeniya z nawracającymi występuje ustnej u 50% pacjentów z hiper IgM, zespół X, związany przez niektórych pacjentów podczas neutropenii, ciężkie, z częstymi nawrotów, a inne - w sposób przerywany w przyrodzie, Genesis neutropenię u XH1GM nie wiadomo, przeciwciała neutrofilów nie zdefiniowano nie ma wyraźnej korelacji między wariantem mutacji w genie liganda CD40 a rozwojem neutropenii. Neutropenia występuje również u pacjentów zakażonych infekcją parwowirusem B19. Limfocyty B, grasicy komórki nabłonkowe i ewentualnie innych (mikrośrodowisko szpiku kostnego) wydzielają czynnik stymulujący kolonie granulocytów w reakcji na stymulację receptora CD40, jednak nie wyjaśnia neutropenią nieobecności w innych pacjentów z niedoborem ligandu CD40.

Choroby autoimmunologiczne są charakterystyczną manifestacją zespołu hiper-IgM. Wśród powikłań autoimmunologicznych częstość niespecyficznego wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardniającego zapalenia dróg żółciowych jest wysoka. Opracowano również cytopenię immunologiczną, seronegatywne zapalenie stawów, zapalenie nerek,

W przypadku połączonej przez X postaci zespołu giper-IgM, limfadenopatia jest charakterystyczną, w niektórych przypadkach istotną, hepatosplenomegalią. Węzłów chłonnych pacjentów z niedoborem CD40L charakteryzują rozerwania struktury, niedorozwój lub brakiem ośrodków rozmnażania, na skutek nieefektywnego oddziaływania CD40-CD40L w strefach eksgrafollikulyarnyh i w konsekwencji przerwanie rekrutacji komórek centrów końcowych komórek.

Rozpoznanie zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem typu 1 (NIGM1)

Immunologicznie pacjenci z mutacjami CD40L charakteryzują się ostrym spadkiem IgG w surowicy, IgA, IgE w normalnych lub wysokich poziomach IgM.

Liczbę krążących limfocytów B i głównych subpopulacji limfocytów normalnie, chociaż populacji IgDSD27 + limfocyty pamięci B u tych pacjentów jest znacznie zmniejszona. W większości przypadków reakcja proliferacyjna z przeciwciałami anty-CD3 i PHA nie jest uszkodzony, pozytywnych testów skórnych z antygenów bakteryjnych i grzybiczych. Funkcja receptora CD40 limfocytów B w postaci X-połączonego IgM zachowaną na co wskazuje zdolność wytwarzania IgG i IgE in vitro limfocytów z krwi obwodowej, gdy ich inkubację z przeciwciałem anty-CD40 lub rozpuszczalny CD40L w obecności cytokin. U pacjentów z formy X, połączony jest nieobecny lub drastycznie zmniejszone (rzadko) ekspresji CD40L aktywowane limfocyty CD4 +, które jest kryterium diagnostycznym dla X-linked postaci hiper-IgM

Leczenie zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem typu 1 (NIGM1)

Jeśli wiek pacjenta jest krótszy niż 8 lat, przy braku poważnych zakaźnych objawów, a także w obecności optymalnego dawcy, przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego jest terapią z wyboru. Leczenie zachowawcze XHIGM polega na profilaktycznym zastąpieniu dożylnych preparatów immunoglobulin (DIGI) w dawkach 400-600 mg / kg na miesiąc.

Poziom pre-transfuzyjny IgG u pacjentów powinien być utrzymywany w stężeniu 500 mg / dL. Kontrolę zakażeń osiąga się, utrzymując normalny poziom surowicy IgG, antybiotykoterapię. Małe dzieci są szczególnie podatne na zakażenie pneumocyst i zapalenie płuc, dlatego należy je stosować z trimetoprimem / sulfametoksazolem (biseptol). Pacjentom z neutropenią przepisano preparaty granulatu na cytotoksyczny czynnik stymulujący wzrost kolonii (granitocyt, neurogen). Wraz z rozwojem ciężkich powikłań autoimmunologicznych glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne, dożylna immunoglobulina w schemacie dużych dawek (1-5 g / kg) są włączone w terapię. Aby zapobiec rozwojowi zmian w wątrobie i drogach żółciowych, konieczne jest staranne monitorowanie ich stanu, w tym regularne USG, jeśli to konieczne, biopsja wątroby. Ponieważ rozwój przewlekłego zapalenia dróg żółciowych u tych pacjentów jest związany z kryptosporydiozą, konieczne jest wykluczenie możliwych źródeł infekcji, tj. Używaj przegotowanej lub przefiltrowanej wody.

Rokowanie zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem typu 1 (NIGM1)

Długoterminowa prognoza XHIGM pozostaje niekorzystna. Wieloośrodkowe europejskie badanie wykazało, że tylko 20% pacjentów przeżywa do 25 roku życia. Przyczynami śmierci są infekcje we wczesnym wieku, choroby wątroby i procesy nowotworowe W tym względzie najlepszą metodą leczenia tych pacjentów jest przeszczep szpiku kostnego od identycznego rodzeństwa HLA, identycznego niespokrewnionego dawcy lub częściowo kompatybilnej krwi pępowinowej. Chociaż pierwsze doniesienia o transplantacji szpiku kostnego u tych pacjentów były bardzo zachęcające, wyniki ostatnich badań przeprowadzonych w grupie pacjentów z XHIM przeszczepionych w ośrodkach europejskich wykazały tylko 68% przeżywalności.