Zaburzenia metabolizmu fruktozy (fruktozuria) u dzieci: objawy, diagnoza, leczenie

Kod ICD-10

• E74.1 Zaburzenia metabolizmu fruktozy.
• E74.4 Zaburzenia metabolizmu pirogronianu i glukoneogenezy.

Epidemiologia

Fruktozuria: częstość występowania homozygotyczna wynosi 1 na 130 000.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy: częstość występowania tej choroby wynosi 1 na 18 000 urodzeń żywych w Anglii i 1 na 29 600 urodzeń żywych w Niemczech.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy: rzadkie dziedziczne zaburzenie metaboliczne.

Klasyfikacja

Istnieją trzy znane dziedziczne zaburzenia metabolizmu fruktozy u ludzi. Fruktozuria (niedobór fruktokinazy) jest bezobjawowym schorzeniem związanym z podwyższonym poziomem fruktozy w moczu; dziedziczna nietolerancja fruktozy (niedobór aldolazy B); i niedobór fruktozy-1,6-bifosfatazy, który jest również klasyfikowany jako defekt glukoneogenezy.

Przyczyny fruktozurii

Fruktozuria jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Gen ketoheksokinazy (KHK) jest mapowany na chromosomie 2p23.3-23.2.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Choroba autosomalna recesywna spowodowana mutacjami w genie aldolazy B. Gen aldolazy B (ALDOB) jest zmapowany na chromosomie 9q22.3. Opisano około 30 różnych mutacji, z których najczęstsze to mutacje missense A150P, A175D i N335K, które łącznie odpowiadają za około 80% zmutowanych alleli; wśród pacjentów rosyjskich - ponad 90%.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy

Choroba autosomalna recesywna spowodowana mutacjami w genie fruktozy-1,6-bisfosfatazy. Gen fruktozy-1,6-bisfosfatazy (FBP1) jest mapowany na chromosomie 9q22.2-q22.3. Opisano ponad 20 różnych mutacji. Mutacja c.961insG występuje z dużą częstością w Japonii (46% zmutowanych alleli).

Patogeneza fruktozurii

Fruktozuria

10-20% nierozszczepionej fruktozy jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, większość z nich jest przekształcana w fruktozo-6-fosforan poprzez alternatywną ścieżkę metaboliczną. Reakcja ta jest katalizowana przez ketoheksokinazę (fruktokinazę).

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Choroba jest związana z niedoborem drugiego enzymu biorącego udział w metabolizmie fruktozy, aldolazy B. Jej defekt prowadzi do gromadzenia się fruktozo-1-fosforanu, który hamuje produkcję glukozy (glukoneogenezę i glikogenolizę) i powoduje hipoglikemię. Spożycie fruktozy prowadzi do wzrostu stężenia mleczanu, który hamuje wydzielanie moczanów przez kanaliki nerkowe, co prowadzi do hiperurykemii, nasilającej się w wyniku wyczerpania wewnątrzwątrobowego fosforanu i przyspieszonej degradacji nukleotydów adeninowych.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy

Niedobór kluczowego enzymu glukoneogenezy zaburza powstawanie glukozy z prekursorów, w tym fruktozy, dlatego prawidłowy poziom glukozy w osoczu krwi w tej patologii zależy od bezpośredniego spożycia glukozy, galaktozy i rozpadu glikogenu wątrobowego. Hipoglikemia w okresie noworodkowym wiąże się z dużym zapotrzebowaniem na glukoneogenezę, ponieważ poziom glikogenu u noworodków jest niski. Wtórne zmiany biochemiczne: zwiększone stężenie mleczanu, pirogronianu, alaniny i glicerolu we krwi.

Objawy fruktozurii

Fruktozuria nie daje żadnych objawów klinicznych.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Pierwsze objawy choroby są związane ze spożyciem dużych ilości fruktozy, sacharozy lub sorbitolu. Im młodsze dziecko i im więcej fruktozy zostało spożyte, tym cięższe są objawy kliniczne. Choroba może rozpocząć się od ostrej dekompensacji metabolicznej i doprowadzić do zgonu z powodu ostrej niewydolności wątroby i nerek. W łagodniejszym przebiegu pierwszymi objawami choroby są apatia, letarg, senność, nudności, wymioty, wzmożone pocenie się, a czasami śpiączka hipoglikemiczna. W tym okresie badania laboratoryjne wskazują na ostrą niewydolność wątroby i uogólnioną dysfunkcję układu cewek nerkowych. Jeśli rozpoznanie nie zostanie ustalone i nie zostanie zalecona dieta, rozwija się przewlekła niewydolność wątroby, hepatomegalia, żółtaczka, zaburzenia krzepnięcia krwi i obrzęki. Hipoglikemia jest niestała i obserwuje się ją dopiero bezpośrednio po spożyciu fruktozy. Opisano łagodne postacie choroby, które objawiają się zwiększeniem wielkości wątroby i zahamowaniem wzrostu w wieku szkolnym i u dorosłych. Ze względu na to, że pacjenci źle tolerują pokarmy słodkie, sami ograniczają ich spożycie, dzięki czemu u osób z fruktozemią próchnica praktycznie nigdy nie występuje.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy

U około połowy pacjentów choroba objawia się w pierwszych 5 dniach życia zespołem hiperwentylacji i ciężką kwasicą metaboliczną z powodu zwiększonego poziomu mleczanu i hipoglikemii. Śmierć może nastąpić w pierwszych dniach życia z powodu bezdechu na tle ciężkiej kwasicy metabolicznej. Napady ketokwasicy metabolicznej mogą występować jako zespół podobny do Reye'a, są prowokowane przez głodowanie, współistniejące zakażenia lub dysfunkcję przewodu pokarmowego. Towarzyszą im odmowa jedzenia, wymioty, biegunka, napady senności, zaburzenia rytmu oddechowego, tachykardia i niedociśnienie mięśniowe, a także następuje zwiększenie wielkości wątroby. Podczas napadów dekompensacji metabolicznej wzrasta stężenie mleczanu (czasami do 15-25 mM), obniża się poziom pH i wzrasta stosunek mleczanu do piruanu oraz zawartość alaniny; obserwuje się hipoglikemię, a czasami hiperketonemię. Podobnie jak w przypadku dziedzicznej nietolerancji fruktozy, podawanie roztworów fruktozy jest przeciwwskazane i może być śmiertelne. W okresie międzynapadowym pacjenci nie skarżą się, chociaż kwasica metaboliczna może się utrzymywać. Tolerancja na post wzrasta wraz z wiekiem. Przy prawidłowej diagnozie i terminowym leczeniu rokowanie jest korzystne.

Diagnostyka

Fruktozuria

Z reguły zaburzenie wykrywa się przypadkowo podczas standardowego badania moczu na obecność cukrów oraz cienkowarstwowej chromatografii monosacharydów.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Standardowe badania biochemiczne ujawniają podwyższone poziomy aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny we krwi, uogólnioną aminoacydurię i kwasicę metaboliczną. Testy obciążenia fruktozą nie są zalecane, ponieważ mogą prowadzić do poważnych powikłań. Główną metodą potwierdzenia diagnozy jest diagnostyka DNA.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy

Główną metodą potwierdzenia diagnozy jest diagnostyka DNA. Możliwe jest również określenie aktywności enzymu w biopsji wątroby.

Diagnostyka różnicowa

Fruktozuria: dziedziczna nietolerancja fruktozy.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy: diagnostykę różnicową należy przeprowadzić z dziedzicznymi chorobami metabolicznymi przebiegającymi z wczesnym uszkodzeniem przewodu pokarmowego i/lub wątroby: niedoborem fruktozo-1,6-bifosfatazy, tyrozynemią typu I, glikogenozami typu Ia, Ib, niedoborem ctl-antytrypsyny; z kwasicami organicznymi przebiegającymi z kwasicą mleczanową, a także ze zwężeniem odźwiernika, refluksem żołądkowo-przełykowym, w starszym wieku - z chorobą Wilsona-Konowalowa.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy: diagnostykę różnicową należy przeprowadzić w przypadku zaburzeń metabolizmu pirogronianu, defektów mitochondrialnego łańcucha oddechowego, wątrobowych postaci glikogenozy oraz defektów beta-oksydacji kwasów tłuszczowych występujących w zespole Reye'a.

Leczenie fruktozurii i rokowanie

Fruktozuria

Rokowanie jest pomyślne i leczenie nie jest konieczne.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Jeśli podejrzewa się tę chorobę, należy natychmiast wykluczyć wszystkie produkty zawierające fruktozę, sacharozę i sorbitol. Należy pamiętać, że sorbitol i fruktoza mogą być obecne w niektórych lekach (syropach przeciwgorączkowych, roztworach immunoglobulin itp.). Sacharozę należy zastąpić glukozą, maltozą lub skrobią kukurydzianą. Po przejściu dziecka na dietę wszystkie objawy choroby szybko ustępują, z wyjątkiem hepatomealii, która może utrzymywać się przez kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia. Jeśli dieta jest przestrzegana, rokowanie jest pomyślne.

Niedobór fruktozo-1,6-bifosfatazy

Podczas ostrej dekompensacji metabolicznej konieczne jest dożylne podanie 20% glukozy i wodorowęglanu sodu w celu kontrolowania kwasicy metabolicznej i hipoglikemii. Poza kryzysami zaleca się unikanie postu i przestrzeganie diety z ograniczoną ilością fruktozy/sacharozy, zastąpienie części tłuszczów w diecie węglowodanami i ograniczenie białka. Podczas infekcji współistniejących zaleca się częste karmienie wolno wchłanianymi węglowodanami (surową skrobią). W przypadku braku czynników stresowych prowadzących do dekompensacji metabolicznej u pacjentów nie występują znaczące zaburzenia kliniczne.

Tolerancja postu wzrasta wraz z wiekiem. Wielu starszych pacjentów ma nadwagę, ponieważ od dzieciństwa byli przyzwyczajeni do określonej diety. Rokowanie jest korzystne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]