Zaburzenia snu - leczenie

Leczenie bezsenności

Bezsenność jest objawem zaburzeń snu, które mogą być przejawem różnych chorób. Dlatego pierwszym krokiem w leczeniu bezsenności powinno być wytrwałe poszukiwanie przyczyny zaburzeń snu. Tylko poprzez ustalenie przyczyny bezsenności można opracować skuteczną strategię jej leczenia. Ponieważ przyczyny są różne, leczenie może się znacznie różnić. W niektórych przypadkach pacjenci potrzebują przede wszystkim pomocy w radzeniu sobie ze stresem - może to wymagać konsultacji z psychoterapeutą lub psychologiem. W przypadkach, gdy zaburzenia snu są spowodowane złymi nawykami lub nieprawidłowymi działaniami pacjentów, ważne jest przekonanie ich do przestrzegania zasad higieny snu. Jeśli zaburzenia snu są związane z chorobą somatyczną lub neurologiczną, nadużywaniem substancji psychoaktywnych, stosowaniem leków, wówczas korekta tych stanów jest najskuteczniejszym sposobem na normalizację snu.

Bezsenność często rozwija się na tle zaburzeń psychicznych, przede wszystkim depresji. Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowana poważna depresja, jest on zawsze dokładnie badany pod kątem bezsenności. Na przykład w Skali Oceny Depresji Hamiltona, która jest często stosowana do oceny nasilenia depresji, 3 z 21 pozycji poświęcone są zaburzeniom snu. Oceniają one trudności z zasypianiem, budzenie się w środku nocy i przedwczesne wybudzanie się rano. Z drugiej strony u pacjenta z bezsennością należy zawsze wykluczyć depresję. Powszechnie uważa się, że sen również poprawia się wraz ze spadkiem depresji. Chociaż ten schemat jest potwierdzony doświadczeniem klinicznym, istnieje bardzo niewiele badań specjalistycznych, które oceniałyby zmiany snu na tle spadku depresji. Niedawne badanie, w którym pacjenci z depresją byli leczeni psychoterapią interpersonalną (bez stosowania leków), wykazało, że zmniejszeniu nasilenia depresji towarzyszyło pogorszenie niektórych wskaźników snu - na przykład stopnia jego fragmentacji i aktywności delta w powolnym śnie. Ponadto stwierdzono, że niska aktywność delta w śnie wolnofalowym u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, wiązała się z wyższym ryzykiem nawrotu. Dane te wskazują, że związek między fizjologią snu a depresją należy brać pod uwagę przy ocenie stanu pacjentów.

W ostatnich latach pojawiła się dość duża liczba nowych leków przeciwdepresyjnych. Choć ich skuteczność jest porównywalna, różnią się one znacząco szeregiem właściwości farmakologicznych. Mechanizm ich działania wiąże się z wpływem na różne układy neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim noradrenergiczny, serotoninergiczny i dopaminergiczny. Większość leków przeciwdepresyjnych zmienia aktywność jednego lub więcej z tych układów, blokując wychwyt zwrotny mediatora przez zakończenia presynaptyczne.

Jedną z właściwości, którymi leki przeciwdepresyjne różnią się znacząco od siebie, jest selektywność. Niektóre leki przeciwdepresyjne (na przykład trójpierścieniowe) mają szeroki profil farmakologiczny, blokując różne rodzaje receptorów w mózgu - histaminowe (H1), muskarynowe receptory cholinergiczne, receptory alfa-adrenergiczne. Działania niepożądane trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych są często tłumaczone nieselektywnym działaniem na wiele rodzajów receptorów. Na przykład leki takie jak amitryptylina i doksepina mają wyraźne działanie uspokajające, co jest przynajmniej częściowo wyjaśnione ich zdolnością do blokowania receptorów histaminowych H1. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym są często zalecane pacjentom cierpiącym na depresję i bezsenność. Niektóre badania wykazały, że leki te skracają okres snu utajonego i zmniejszają stopień jego fragmentacji.

Inne leki przeciwdepresyjne są bardziej selektywne, oddziałując głównie na jeden układ neuroprzekaźnikowy. Przykładem są selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak fluoksetyna. Bezsenność jest jednym z najczęstszych skutków ubocznych SSRI, występującym w 20-25% przypadków. Kilka badań dotyczących stosowania PSG wykazało niekorzystny wpływ SSRI na sen: podczas ich stosowania obserwowano spadek efektywności snu i wzrost liczby całkowitych lub częściowych wybudzeń. Przyjmuje się, że wpływ SSRI na sen jest pośredniczony przez zwiększoną stymulację receptorów serotoninowych 5-HT2. Ten punkt widzenia jest wspierany przez fakt, że dwa leki przeciwdepresyjne, nefazodon i mirtazapina, które poprawiają sen, zgodnie z badaniami przedklinicznymi, skutecznie blokują receptory 5-HT2. Stosunkowo niewiele wiadomo na temat wpływu mirtazapiny na sen. Jednak wpływ nefazodonu na sen został zbadany wystarczająco szczegółowo - zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z depresją. W jednym badaniu przeprowadzono badanie porównawcze wpływu nefazodonu i fluoksetyny u pacjentów z depresją i zaburzeniami snu. Wpływ leków na sen oceniano za pomocą PSG. Oba leki doprowadziły do znaczącej i porównywalnej redukcji objawów depresyjnych, ale ich wpływ na sen był różny. Pacjenci przyjmujący fluoksetynę wykazali niższą wydajność snu i większą liczbę wybudzeń niż pacjenci przyjmujący nefazodon.

Wyniki te pokazują, że różne leki przeciwdepresyjne wpływają na fizjologię snu w różny sposób, pomimo mniej więcej równego działania przeciwdepresyjnego. Wybierając lek do leczenia pacjenta z depresją i bezsennością, należy wziąć pod uwagę jego wpływ na architekturę snu. Wielu lekarzy woli łączyć leki przeciwdepresyjne o działaniu aktywującym (np. fluoksetyna) z lekami nasennymi u pacjentów z depresją i bezsennością. Chociaż praktyka ta jest powszechna i popierana przez wielu ekspertów, jej skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały zbadane w kontrolowanych badaniach z wykorzystaniem obiektywnych metod oceny, takich jak PSG. W praktyce często stosuje się połączenie trazodonu, leku przeciwdepresyjnego o wyraźnym działaniu uspokajającym (zwykle w bardzo małych dawkach) z lekiem aktywującym, takim jak fluoksetyna. Pomimo popularności tej kombinacji i wiary wielu lekarzy w jej skuteczność, nie ma danych potwierdzających skuteczność takiej strategii.

Leczenie bezsenności farmakologiczne

Dla wielu pacjentów cierpiących na bezsenność leki są niezbędnym, jeśli nie obowiązkowym, elementem leczenia. W ciągu ostatnich dziesięcioleci stosowano wiele leków w leczeniu bezsenności. W przeszłości barbiturany (np. secobarbital) lub leki nasenne podobne do barbituranów, takie jak hydrat chloralu, były szczególnie szeroko stosowane w leczeniu bezsenności. Obecnie są rzadko stosowane ze względu na częste skutki uboczne, wysokie ryzyko uzależnienia od leków i objawy odstawienia przy długotrwałym stosowaniu.

Obecnie w leczeniu bezsenności często stosuje się uspokajające leki przeciwdepresyjne, takie jak amitryptylina i trazodon. Skuteczność tych leków w leczeniu połączenia depresji i bezsenności nie budzi wątpliwości. Jednak wielu lekarzy przepisuje uspokajające leki przeciwdepresyjne w stosunkowo małych dawkach pacjentom z bezsennością, którzy nie cierpią na depresję. Praktykę tę tłumaczy się, przynajmniej częściowo, chęcią uniknięcia długotrwałego stosowania tabletek nasennych, co wiąże się z ryzykiem uzależnienia i zespołu odstawienia. Jak pokazuje doświadczenie kliniczne, niskie dawki leków przeciwdepresyjnych powodują poprawę objawową u wielu pacjentów z przewlekłą bezsennością. Skuteczność i bezpieczeństwo tej metody leczenia nie zostały udowodnione w badaniach klinicznych. Należy również wziąć pod uwagę, że ta klasa leków może powodować poważne skutki uboczne, chociaż są one mniej powszechne przy niskich dawkach.

Benzodiazepiny

Obecnie najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu bezsenności są benzodiazepiny, w tym triazolam, temazepam, quazepam, estazolam, flurazepam i pochodna imidazopirydyny zolpidem.

Benzodiazepinowe leki nasenne różnią się przede wszystkim szybkością działania (szybkością początku działania), okresem półtrwania i liczbą aktywnych metabolitów. Spośród benzodiazepinowych leków nasennych szybsze działanie wykazują triazolam, estazolam i flurazepam. Temazepam działa wolniej; quazepam zajmuje pozycję pośrednią. W niektórych przypadkach znajomość tej cechy leków jest ważna przy wyborze leczenia. Na przykład, jeśli pacjent ma trudności z zasypianiem, skuteczniejszy będzie lek o szybkim działaniu. Pacjent musi zostać poinformowany o szybkości działania leku. Pacjent powinien przyjąć lek o szybkim działaniu na krótko przed pójściem spać; jeśli przyjmie go zbyt wcześnie, naraża się na ryzyko upadku lub innych wypadków.

Czas działania leku jest określany przez czas trwania okresu półeliminacji i obecność aktywnych metabolitów. Zdolność leków do utrzymywania snu i prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych zależą od tych wskaźników. Benzodiazepiny są zwykle dzielone na leki krótko działające (T1/2 nie dłużej niż 5 godzin), leki o pośrednim (średnim) działaniu (T1/2 od 6 do 24 godzin) i leki długo działające (T1/2 ponad 24 godziny). Zgodnie z tą klasyfikacją triazolam jest klasyfikowany jako leki krótko działające, estazolam i temazepam są klasyfikowane jako leki o pośrednim działaniu, flurazepam i quazepam są klasyfikowane jako leki długo działające. Ale czas działania zależy również od aktywnych metabolitów. Na przykład quazepam i flurazepam są klasyfikowane jako leki długo działające, biorąc pod uwagę okres półeliminacji substancji podstawowych, a ich aktywne metabolity mają jeszcze dłuższy okres półeliminacji. Z tego powodu obydwa leki mogą kumulować się w organizmie przy ich wielokrotnym przyjmowaniu.

Krótko działające i długo działające benzodiazepiny mają szereg właściwości, które należy wziąć pod uwagę podczas leczenia bezsenności. Krótko działające benzodiazepiny nie charakteryzują się zatem zjawiskiem skutków ubocznych, które może wyrażać się w senności dziennej, spowolnieniu reakcji psychomotorycznych, upośledzeniu pamięci i innych funkcji poznawczych. Ponadto przy wielokrotnym stosowaniu praktycznie nie mają tendencji do kumulacji. Wadami leków krótko działających są niska skuteczność w zaburzeniach utrzymania snu (częste nocne wybudzenia, przedwczesne poranne wybudzenia), a także możliwość rozwoju tolerancji i bezsenności z odbicia. Leki długo działające są skuteczne w zaburzeniach utrzymania snu, działają przeciwlękowo w ciągu dnia. Podczas ich stosowania istnieje mniejsze ryzyko rozwoju tolerancji i bezsenności z odbicia. Wadami leków długo działających są przede wszystkim możliwość rozwoju senności dziennej, upośledzenia pamięci, innych funkcji poznawczych i psychomotorycznych, a także ryzyko kumulacji przy wielokrotnym stosowaniu.

Skuteczność i bezpieczeństwo benzodiazepin dopuszczonych do stosowania w bezsenności zostały szczegółowo zbadane w prospektywnych kontrolowanych badaniach klinicznych z użyciem PSG. Badania kliniczne wykazały, że benzodiazepiny poprawiają jakość snu, co wyraża się w skróceniu okresu utajonego snu, zmniejszeniu liczby wybudzeń w nocy. W rezultacie pacjent czuje się bardziej wypoczęty i czujny. Działania niepożądane obejmują głównie senność w ciągu dnia, upośledzenie pamięci, innych funkcji poznawczych i psychomotorycznych, zawroty głowy i bezsenność z odbicia. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych zależało od właściwości farmakologicznych leku, przede wszystkim od okresu półeliminacji i zdolności do tworzenia aktywnych metabolitów.

Według PSG benzodiazepiny skracały czas zasypiania, zmniejszały stopień fragmentacji snu, zmniejszały liczbę całkowitych lub częściowych wybudzeń i czas trwania czuwania po zaśnięciu oraz zwiększały wydajność snu. Na tle leczenia benzodiazepinami odnotowano kilka zmian w fizjologii i architekturze snu. Na przykład w stadium II EEG wykazało znaczny wzrost reprezentacji wrzecion snu, ale znaczenie kliniczne tego efektu jest nieznane. Przy długotrwałym stosowaniu benzodiazepin odnotowano tłumienie snu wolnofalowego i snu REM, ale nie wiadomo, czy ma to jakieś negatywne skutki.

Bezsenność z odbicia występuje z różną częstością po nagłym zaprzestaniu przewlekłego stosowania benzodiazepin. Zjawisko to zostało dobrze zbadane przy użyciu PSG. Bezsenność z odbicia występuje znacznie częściej po zaprzestaniu krótko działających benzodiazepin niż długo działających leków. To powikłanie ma ważne implikacje kliniczne. Tak więc pacjent cierpiący na ciężką bezsenność prawdopodobnie zauważy poprawę po zażyciu benzodiazepiny. Przy długotrwałym stosowaniu z czasem rozwinie się pewna tolerancja na lek, ale ogólna jakość snu nadal będzie lepsza niż przed leczeniem. Jeśli pacjent nagle przestanie przyjmować lek lub roztargnionym ruchem pominie dawkę, wystąpi bezsenność z odbicia (szczególnie jeśli pacjent przyjmował krótko działające benzodiazepiny). Chociaż jest to reakcja wywołana farmakologicznie, pacjent uważa, że jest to zaostrzenie samej choroby z powodu braku leczenia. Gdy benzodiazepiny zostaną ponownie wprowadzone, pacjent odczuwa niemal natychmiastową poprawę. Tak więc, chociaż początek bezsenności był jedynie reakcją na odstawienie leku, pacjent dochodzi do wniosku, że musi przyjmować lek nieprzerwanie, aby utrzymać dobry sen. Taki rozwój wydarzeń wzmacnia przekonanie pacjenta, że długotrwałe stosowanie tabletek nasennych jest konieczne. W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwości nawrotu bezsenności w przypadku pominięcia dawki i zalecić stopniowe odstawianie leku w ciągu 3-4 tygodni, a także pewne techniki psychologiczne w celu zmniejszenia dyskomfortu, jeśli rozwinie się nawrotowa bezsenność.

Należy również ostrzec pacjentów przed niebezpieczeństwem łączenia benzodiazepin z alkoholem, co może prowadzić do ciężkiej depresji oddechowej i może być śmiertelne. Benzodiazepin należy unikać lub stosować je ze szczególną ostrożnością u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym, ponieważ leki te obniżają ciśnienie w ośrodku oddechowym i zwiększają atonię mięśni podczas snu, zwiększając stopień niedrożności dróg oddechowych. Benzodiazepiny należy również stosować ostrożnie u osób starszych, u których często występuje przerywany sen w nocy. Jeśli przyjmą benzodiazepinę przed snem, mogą upaść, gdy obudzą się w środku nocy, aby pójść do toalety, ponieważ lek powoduje dezorientację, zawroty głowy. Ponadto osoby starsze często przyjmują kilka leków, co umożliwia interakcje między benzodiazepinami a innymi lekami. Przede wszystkim należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji benzodiazepin z blokerami receptorów histaminowych H1 i H2 oraz innymi lekami psychotropowymi. Na przykład lek przeciwdepresyjny nefazodon, który jest metabolizowany przez mikrosomalny enzym wątroby CYPII D-4, może wchodzić w interakcje z triazolobenzodiazepinami (w tym z triazolamem, który jest metabolizowany przez ten sam enzym).

Benzodiazepiny działają na szereg miejsc zwanych receptorami benzodiazepinowymi. Receptor benzodiazepinowy jest składnikiem receptora GABA. GABA to kompleks receptorów makromolekularnych zawierający miejsca wiążące inne substancje neuroaktywne, w tym etanol, barbiturany i drgawkową pikrotoksynę. Stymulacja receptora GABA zwiększa napływ jonów chlorkowych do komórki, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej - ten mechanizm pośredniczy w hamującym działaniu GABA. Stymulacja miejsca wiązania benzodiazepiny zwiększa odpowiedź na GABA, co prowadzi do większej hiperpolaryzacji w obecności ustalonej ilości GABA. W przypadku braku GABA lub inaktywacji receptora GABA stymulacja receptora benzodiazepinowego nie spowoduje odpowiedzi fizjologicznej.

Receptor GABA-A składa się z pięciu indywidualnych podjednostek. Mogą być one łączone na różne sposoby, co determinuje zmienność populacji receptorów GABA-A, a zatem receptorów benzodiazepinowych. Z farmakologicznego punktu widzenia istnieje kilka typów receptorów benzodiazepinowych. Tak więc receptory benzodiazepinowe pierwszego typu są zlokalizowane głównie w mózgu i najwyraźniej pośredniczą w działaniu przeciwlękowym i nasennym benzodiazepin. Receptory benzodiazepinowe drugiego typu są skoncentrowane w rdzeniu kręgowym i zapewniają działanie rozluźniające mięśnie. Receptory benzodiazepinowe trzeciego typu (typ receptora obwodowego) znajdują się zarówno w mózgu, jak i w tkankach obwodowych; czy zapewniają one jakikolwiek aspekt działania psychotropowego benzodiazepin, czy nie, pozostaje niejasne.

Benzodiazepiny mogą powodować szereg efektów behawioralnych u przedstawicieli różnych gatunków biologicznych, w tym zależny od dawki efekt uspokajający, co umożliwiło ich stosowanie jako leków nasennych. Przez wiele lat benzodiazepiny były również stosowane jako leki przeciwlękowe - efekt ten został przewidziany w laboratoryjnym modelu stresu, który wykazał działanie przeciwkonfliktowe tych leków. Ponadto benzodiazepiny mają działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie, które są również stosowane w praktyce klinicznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Leki nasenne niebędące benzodiazepinami

Chociaż niektóre nowe leki nasenne różnią się strukturalnie od benzodiazepin, działają one również za pośrednictwem receptorów benzodiazepinowych. Jednocześnie istnieją pewne różnice w mechanizmie działania leków nasennych benzodiazepinowych i niebenzodiazepinowych. Podczas gdy benzodiazepiny wiążą się z praktycznie wszystkimi typami receptorów benzodiazepinowych w mózgu, leki nasenne niebenzodiazepinowe selektywnie oddziałują tylko z receptorami typu 1. Ma to istotne znaczenie fizjologiczne i kliniczne. Podczas gdy benzodiazepiny powodują porównywalne działanie uspokajające i zwiotczające mięśnie przy minimalnym rozluźnieniu mięśni, receptory niebenzodiazepinowe (np. zolpidem) mają działanie uspokajające, które znacznie przewyższa działanie zwiotczające mięśnie. Ponadto receptory niebenzodiazepinowe powodują mniej skutków ubocznych niż benzodiazepiny. Jednak selektywność działania zolpidemu, jak wykazały badania eksperymentalne, objawia się tylko w niskich dawkach i zanika, gdy stosowane są duże dawki.

Badania kliniczne zolpidemu, zaleplonu i zopiklonu wykazały, że skracają one okres utajonego snu i w mniejszym stopniu zmniejszają stopień jego fragmentacji. Charakteryzują się szybkim początkiem działania, stosunkowo krótkim okresem półtrwania (w przypadku zolpidemu około 2,5 godziny) i brakiem aktywnych metabolitów. W przeciwieństwie do benzodiazepin, zolpidem i zaleplon minimalnie hamują sen wolnofalowy i REM, chociaż dane na ten temat są nieco sprzeczne.

Ryzyko nawrotu bezsenności po zaprzestaniu stosowania zolpidemu i zaleplonu jest bardzo niskie. W jednym badaniu pacjenci z bezsennością byli leczeni triazolamem lub zolpidemem przez 4 tygodnie, a następnie przeszli na placebo. Pacjenci przyjmujący triazolam mieli więcej nawrotów bezsenności po przejściu na placebo niż pacjenci przyjmujący zolpidem. Potrzebne są dalsze kontrolowane badania, aby ocenić zdolność niebenzodiazepinowych leków nasennych do zmniejszania nawrotu bezsenności.

Chociaż niebenzodiazepinowe leki nasenne znacząco poprawiają zasypianie, są mniej skuteczne niż benzodiazepiny w utrzymaniu snu i wczesnym wybudzaniu się rano. Rzadziej powodują skutki uboczne niż benzodiazepiny, częściowo z powodu krótszego okresu półtrwania. Wchodzą w mniejszą interakcję z alkoholem i powodują depresję oddechową u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. Jednak konieczne są dodatkowe badania, aby potwierdzić te obiecujące wstępne wyniki.

Znajomość właściwości farmakologicznych różnych środków nasennych pozwala na wybór najskuteczniejszego i najbezpieczniejszego leku.

Barbiturany

Niektóre barbiturany, zwłaszcza te o średnim i długim czasie działania (np. secobarbital i amobarbital), są nadal stosowane w leczeniu bezsenności. Ze względu na działanie uspokajające skracają okres latencji snu i zmniejszają jego fragmentację. Jednak większość somnologów zaleca przepisywanie ich w niezwykle rzadkich przypadkach ze względu na wysokie ryzyko działań niepożądanych. Istotne wady barbituranów to: wysokie prawdopodobieństwo rozwoju tolerancji i uzależnienia fizycznego, ciężki zespół odstawienia po nagłym odstawieniu leku, możliwość głębokiej depresji ośrodka oddechowego w połączeniu z alkoholem oraz zgon w przypadku przedawkowania.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leki przeciwhistaminowe

Difenhydramina i inne leki przeciwhistaminowe są szeroko stosowane w leczeniu bezsenności. Wiele dostępnych bez recepty tabletek nasennych zawiera antyhistaminę jako główny składnik aktywny. Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą być pomocne w leczeniu bezsenności, ale tylko kilka badań klinicznych wykazało ich umiarkowaną skuteczność w leczeniu tego schorzenia. Jednak często rozwija się tolerancja na hipnotyczne działanie leków przeciwhistaminowych, czasami w ciągu kilku dni. Ponadto mogą one powodować poważne skutki uboczne, w tym paradoksalne pobudzenie i działanie antycholinergiczne. Jest to szczególny problem dla starszych pacjentów, którzy często przyjmują inne leki antycholinergiczne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Neuroleptyki

Wiele neuroleptyków (np. chloropromazyna) ma wyraźne działanie uspokajające. Neuroleptyki o działaniu uspokajającym są wskazane głównie w zaburzeniach snu u pacjentów z aktywną psychozą i silnym pobudzeniem. Jednak biorąc pod uwagę ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym późnej dyskinezy, ich stosowanie w codziennej praktyce nie jest zalecane w leczeniu bezsenności.

Tryptofan

Tryptofan jest niezbędnym aminokwasem, prekursorem serotoniny. Ponieważ serotonina bierze udział w regulacji snu, w tym w fazie zasypiania, zasugerowano, że tryptofan może być przydatny jako środek nasenny. Zainteresowanie tryptofanem wzrosło, zwłaszcza po tym, jak badania eksperymentalne wykazały, że podawanie dużych dawek tryptofanu zwiększa stężenie serotoniny w mózgu. Tak więc przyjmowanie tryptofanu może zwiększać aktywność układów serotoninergicznych w mózgu i powodować działanie nasenne. Kilka badań klinicznych potwierdziło umiarkowane działanie nasenne tryptofanu, wyrażające się głównie w skracaniu latencji snu. Jednak kilka lat temu badania w Stanach Zjednoczonych zostały przerwane po doniesieniach o rozwoju poważnych skutków ubocznych na tle przyjmowania tryptofanu, w tym eozynofilii i bólów mięśni, a także wystąpiły przypadki śmiertelne. Później odkryto, że te skutki uboczne były spowodowane zanieczyszczeniem w leku, a nie samym aminokwasem. Jednak po tej historii tryptofan praktycznie nie jest stosowany w Stanach Zjednoczonych, chociaż w niektórych krajach europejskich nadal stosuje się go na ograniczoną skalę w leczeniu bezsenności.

Melatonina

Melatonina zyskała popularność jako nowe i skuteczne leczenie bezsenności dzięki reklamie w mediach. Jednak do tej pory tylko niewielka liczba badań oceniła jej skuteczność i bezpieczeństwo. Być może najbardziej imponujące wyniki uzyskano w przypadku melatoniny w leczeniu bezsenności u osób starszych. Ponieważ melatonina jest suplementem diety, jest często stosowana przez pacjentów, którzy nie przeszli odpowiednich badań. Skuteczność i bezpieczeństwo melatoniny nie zostały jeszcze wykazane w bardziej solidnych badaniach klinicznych. Należy zauważyć, że ponieważ lek jest dostępny bez recepty, niektórzy pacjenci mogą przyjmować wyższe dawki niż te testowane w kontrolowanych badaniach.

Leczenie przewlekłej bezsenności

Chociaż eksperci generalnie zalecają stosowanie tabletek nasennych przez ograniczony czas, zwykle nie dłużej niż 3-4 tygodnie, bezsenność często ma charakter przewlekły. Dlatego po zaprzestaniu przyjmowania tabletek nasennych objawy bezsenności nieuchronnie powracają u wielu pacjentów, nawet jeśli dodatkowo stosuje się leczenie niefarmakologiczne.

Jeśli pacjent kontynuuje przyjmowanie tabletek nasennych, skuteczność leku z czasem maleje, ujawnia się jego wpływ na fizjologiczne mechanizmy snu, co prowadzi do obniżenia jakości snu. Tego rodzaju obawy pojawiły się w związku z wynikami badań benzodiazepin: u niektórych pacjentów rozwinęła się tolerancja lub uzależnienie fizyczne od tych leków, bezsenność z odbicia i inne objawy zespołu odstawienia.

Oczywiście, długotrwałe stosowanie tabletek nasennych wiąże się z pewnym ryzykiem. Jednak lekarz staje przed prawdziwym problemem: jak pomóc pacjentowi z przewlekłą bezsennością, który z powodu zaburzeń snu doświadcza poważnych zaburzeń emocjonalnych, zmniejsza wydolność do pracy itp. Ponadto przewlekłe zaburzenia snu wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością. W związku z tym konieczne jest rozważenie zalet i wad konkretnej metody leczenia dla każdego pacjenta w celu opracowania najbardziej optymalnego planu terapii. Konieczne jest szczegółowe poinformowanie pacjenta o niebezpieczeństwach związanych ze stosowaniem tabletek nasennych i sposobach ich unikania. Przede wszystkim konieczne jest ostrzeżenie, że nie można nagle przerwać lub pominąć przyjmowania leku. Należy w miarę możliwości stosować niefarmakologiczne metody leczenia.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności tabletek nasennych stosowanych długotrwale są ograniczone, jednak niektóre z nich są zachęcające.

W jednym badaniu pacjentom z bezsennością podawano zolpidem przez 360 dni. Skuteczność leku nie zmniejszyła się w trakcie badania, a działania niepożądane, jeśli takie wystąpiły, były na ogół łagodne. Potrzebne są dalsze badania nad skutecznością i bezpieczeństwem długoterminowej terapii, aby opracować optymalne zalecenia dotyczące stosowania leków nasennych u pacjentów z przewlekłą bezsennością.

Leczenie innych zaburzeń snu

Leczenie nadmiernej senności w ciągu dnia

Nadmierna senność w ciągu dnia może być objawem obturacyjnego bezdechu sennego, narkolepsji, idiopatycznej hipersomnii lub konsekwencją zaburzeń snu w nocy lub deprywacji snu (niezależnie od przyczyny).

Obturacyjny bezdech senny

Obturacyjny bezdech senny jest ważnym problemem zdrowia publicznego, ale leczenie farmakologiczne miało niewielki wpływ. Acetazolamid, nikotyna, strychnina, medroksyprogesteron i niektóre leki przeciwdepresyjne, zwłaszcza protryptylina, były sugerowane w różnych okresach w leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego. Medroksyprogesteron był sugerowany jako przydatny ze względu na jego stymulujący wpływ na ośrodek oddechowy. Leki przeciwdepresyjne (takie jak protryptylina) mogą być przydatne ze względu na ich supresyjny wpływ na sen REM, podczas którego występuje większość epizodów bezdechu.

Niestety, wyniki badań klinicznych tych środków w obturacyjnym bezdechu sennym są rozczarowujące. Najczęściej stosowanymi metodami leczenia tego schorzenia są obecnie terapia pozycyjna (pacjent uczy się, jak unikać leżenia na plecach podczas snu), urządzenia wewnątrzustne (w tym te, które zapobiegają opadaniu języka), zabiegi chirurgiczne (np. tonsilektomia, adenoidektomia, tracheostomia, uveopalatofaryngoplastyka) oraz urządzenia do wytwarzania ciągłego dodatniego ciśnienia w górnych drogach oddechowych. Ta ostatnia metoda jest szczególnie szeroko stosowana i często uważana jest za metodę z wyboru w przypadku obturacyjnego bezdechu sennego.

Podstawowe badania nad patofizjologią zaburzeń oddychania podczas snu skupiały się na roli różnych układów neuroprzekaźników w regulacji aktywności mięśni górnych dróg oddechowych. Wykazano, że neurony serotonergiczne w jądrze szwu ogonowego rzutują na neurony ruchowe, które kontrolują aktywność mięśni górnych dróg oddechowych. Środki farmakologiczne ukierunkowane na te szlaki serotonergiczne mogą poprawić skuteczność leczenia bezdechu sennego.

Narkolepsja

Narkolepsja to choroba charakteryzująca się zwiększoną sennością dzienną, której towarzyszy katapleksja i inne charakterystyczne objawy. Jej leczenie opiera się głównie na stosowaniu środków psychostymulujących w połączeniu z lekami poprawiającymi sen nocny, który często jest zaburzony w narkolepsji. W niektórych przypadkach pacjentom zaleca się robienie krótkich przerw na sen w ciągu dnia. Ważne jest, aby omówić z pacjentami kwestie związane z możliwością prowadzenia samochodu, a także problemy pojawiające się w związku z chorobą w pracy lub w szkole.

W narkolepsji szczególnie często stosuje się psychostymulanty: dekstroamfetaminę, metylofenidat, pemolinę lub leki przeciwdepresyjne o działaniu aktywującym, takie jak protryptylina i fluoksetyna. Psychostymulanty głównie korygują senność dzienną i napady snu, ale mają niewielki wpływ na katapleksję. Antydepresanty zmniejszają objawy katapleksji, ale są znacznie mniej skuteczne w odniesieniu do senności dziennej.

Chociaż psychostymulanty mają znaczący efekt terapeutyczny w narkolepsji, w wielu przypadkach ułatwiając życie pacjentom i poprawiając ich jakość życia, stosowanie tych leków napotyka szereg istotnych ograniczeń. Mogą one niekorzystnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy, przyczyniając się do przyspieszenia akcji serca i wzrostu ciśnienia krwi, a także mogą powodować bezsenność, lęk, pobudzenie, niepokój i, rzadziej, inne zaburzenia psychiczne. Ponadto, przy ich długotrwałym stosowaniu istnieje ryzyko rozwoju tolerancji i uzależnienia, a przy nagłym zaprzestaniu ich stosowania możliwy jest wyraźny zespół odstawienia. Aby zapobiec rozwojowi tolerancji, zaleca się regularne (np. co 2-3 miesiące) zmniejszanie dawki psychostymulantu lub całkowite jej odstawienie, organizując wakacje lekowe.

Problemy związane z długotrwałym stosowaniem środków psychostymulujących zmuszają nas do poszukiwania nowych sposobów leczenia narkolepsji. W ostatnich latach modafinil jest coraz częściej stosowany w leczeniu narkolepsji. Kontrolowane badania wykazały, że modafinil skutecznie zmniejsza senność dzienną, ale nie ma znaczącego wpływu na katapleksję. Dlatego modafinil może być lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z ciężką sennością dzienną, ale stosunkowo łagodną katapleksją. W przypadkach, gdy pacjenci mają również ciężkie objawy katapleksji, obiecujące wydaje się połączenie modafinilu i protryptyliny, które jest skuteczne w katapleksji. Jednak potrzebne są badania kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa takiego połączenia.

Modafinil ma oczywiste zalety w porównaniu z innymi psychostymulantami ze względu na korzystniejszy profil działań niepożądanych. Podczas jego stosowania najczęściej odnotowuje się bóle głowy i nudności; jednocześnie znacznie rzadziej występują działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i pobudzenie; ponadto ryzyko wystąpienia tolerancji, uzależnienia i zespołu odstawienia jest niższe.

Uważa się, że działanie psychostymulantów (takich jak amfetamina i metylofenidat) można wyjaśnić zwiększonym uwalnianiem noradrenaliny i dopaminy w tych obszarach mózgu, które są zaangażowane w utrzymanie czuwania, tzw. „ośrodkach przebudzenia”. Ryzyko rozwoju uzależnienia od narkotyków może być związane ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną. Badania przedkliniczne wykazały, że modafinil aktywuje „ośrodki przebudzenia” bez znaczącego wpływu na układy neuroprzekaźników katecholaminergicznych. Może to wyjaśniać niskie ryzyko rozwoju uzależnienia od narkotyków. Podstawowy mechanizm działania modafinilu pozostaje nieznany.

Okresowe ruchy kończyn podczas snu. Częstość występowania okresowych ruchów kończyn podczas snu znacznie wzrasta wraz z wiekiem i jest najwyższa u osób starszych. Schorzenie to jest często związane z zespołem niespokojnych nóg.

Okresowe ruchy kończyn mogą prowadzić do fragmentacji snu, co zwykle objawia się skargami pacjentów na bezsenność, niespokojny sen i senność w ciągu dnia.

Kilka leków stosowano w celu zmniejszenia okresowych ruchów kończyn podczas snu z różnym powodzeniem. Najczęściej stosowanym lekiem jest długo działająca benzodiazepina, taka jak klonazepam. Badania kliniczne nad skutecznością benzodiazepin w okresowych ruchach kończyn podczas snu przyniosły mieszane wyniki. Jednak wykazano, że klonazepam zmniejsza liczbę wybudzeń, poprawia jakość snu (na podstawie subiektywnych odczuć) i zmniejsza senność w ciągu dnia. Ponieważ same benzodiazepiny mogą powodować senność w ciągu dnia, ważne jest, aby upewnić się, że skutki uboczne nie przeważają nad potencjalnymi korzyściami leczenia.

Innym kierunkiem farmakologicznego leczenia okresowych ruchów kończyn jest stosowanie leków dopaminergicznych, takich jak L-DOPA lub agonistów receptora dopaminowego (bromokryptyna, pramipeksol, ropinirol). Wiele badań wykazało, że leki te zmniejszają okresowe ruchy kończyn podczas snu i łagodzą objawy zespołu niespokojnych nóg. Jednak podczas ich stosowania objawy z odbicia mogą rozwinąć się następnego dnia po przyjęciu leku w postaci lęku, pobudzenia i bezsenności. Rzadko u pacjentów rozwijają się objawy psychotyczne podczas przyjmowania L-DOPA.

Opioidy są również stosowane w leczeniu okresowych ruchów kończyn podczas snu. Donoszono, że opioidy zmniejszają okresowe ruchy kończyn podczas snu i zespół niespokojnych nóg. Jednak ze względu na ryzyko nadużywania i uzależnienia należy je stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy zawiodły benzodiazepiny, L-DOPA lub agonisty receptora dopaminy.

Zaburzenia zachowania podczas snu

Podczas snu może pojawić się lub nasilić epizodycznie szereg zmian autonomicznych lub behawioralnych. Termin „parasomnie” jest używany do opisu zjawisk psychomotorycznych, które są ściśle związane z różnymi fazami snu. Parasomnie występujące podczas fazy snu wolnofalowego obejmują lunatykowanie (somnambulizm) i nocne lęki. Zaburzenia zachowania podczas snu REM, jak sama nazwa wskazuje, obejmują pewne działania, czasami gwałtowne i agresywne, które występują podczas snu REM i często odzwierciedlają treść snów. Stany te należy odróżnić od nocnych napadów padaczkowych. Diagnostyka różnicowa jest często niemożliwa bez PSG, które może ujawnić aktywność padaczkową u pacjentów z napadami.

Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń snu, leczenie zaburzeń zachowania podczas snu jest skuteczniejsze, jeśli przyczyna jest znana. U pacjentów z nocnymi napadami padaczkowymi należy wybrać schemat leczenia, który jest najskuteczniejszy w przypadku ustalonej postaci padaczki. Klonazepam jest skuteczny w zaburzeniach zachowania podczas snu REM. U tych pacjentów należy wykonać dodatkowe badania w celu wykluczenia ogniskowych zmian śródmózgowia lub innych części pnia mózgu. Jeśli przyczyna zostanie zidentyfikowana, należy leczyć zaburzenie leżące u jej podłoża. W przypadku parasomnii skuteczność terapii farmakologicznej jest ograniczona. W takich przypadkach najskuteczniejsze są porady psychologiczne i techniki modyfikacji zachowania.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zaburzenia rytmu dobowego snu

Do tej grupy zaburzeń snu zalicza się zaburzenia endogennego rytmu dobowego, takie jak zespół przyspieszonej fazy snu, zespół opóźnionej fazy snu, nieregularne cykle snu i czuwania (trwające dłużej niż 24 godziny) oraz zaburzenia snu spowodowane pracą zmianową lub zmianą strefy czasowej.

Leczenie tych zaburzeń obejmuje przede wszystkim poradnictwo psychologiczne i korektę wzorców zachowań ukierunkowanych na dostosowanie się do zmienionego rytmu dobowego. Fototerapia jest również stosowana w przypadku zaburzeń snu związanych z zaburzeniami rytmu dobowego. Ekspozycja na światło jest wykonywana w określonych okresach 24-godzinnego cyklu, aby przesunąć go w pożądanym kierunku. Na przykład ekspozycja na światło wieczorem pozwala na przesunięcie rytmu endogennego, tak aby sen następował później, a ekspozycja na światło wczesnym rankiem pozwala na przesunięcie rytmu, tak aby sen następował wcześniej. Najwyraźniej wpływ ekspozycji na światło na rytm dobowy endogenny jest pośredniczony przez zmiany w wydzielaniu melatoniny.

Z farmakologicznego punktu widzenia stosowanie melatoniny jest nowym, obiecującym kierunkiem w leczeniu zaburzeń snu związanych z zaburzeniami rytmu dobowego, ale potrzebne są dalsze badania, aby ocenić jej skuteczność. Zdolność melatoniny do wywoływania przesunięcia fazowego w cyklu snu i czuwania została wykazana zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i klinicznych. Opublikowano kilka wstępnych raportów na temat korzystnego wpływu melatoniny na zaburzenia snu spowodowane pracą zmianową lub jet lagiem. Wykazano, że melatonina wywołuje przesunięcie fazowe i ma bezpośredni efekt hipnotyczny. Jak zoptymalizować równowagę między wpływem melatoniny na rytm dobowy a efektem hipnotycznym, to kwestia, którą należy rozwiązać. Obecnie trwają poszukiwania wśród chemicznych analogów melatoniny związku, który byłby lepszy od melatoniny pod względem selektywności, skuteczności i bezpieczeństwa.

Inne metody leczenia bezsenności

U około połowy pacjentów z bezsennością nie można ustalić przyczyny nawet po dokładnym zbadaniu. Leczenie w takich przypadkach, uważanych za bezsenność idiopatyczną, jest przede wszystkim objawowe i ma na celu zapobieganie nowej rundzie dalszego rozwoju zaburzeń snu. Większość ekspertów uważa, że tabletki nasenne należy stosować ze szczególną ostrożnością u większości pacjentów z bezsennością. Ostatnio zaproponowano szereg metod, które mogą służyć jako alternatywa lub uzupełnienie leczenia farmakologicznego bezsenności. Niektóre z nich opisano poniżej.

1. Zasady higieny snu. Omówienie różnych aspektów higieny snu z pacjentem często pomaga zmienić jego wzorce zachowań, co ma pozytywny wpływ na jakość snu. Aby opracować najskuteczniejsze środki, pacjentowi zaleca się prowadzenie szczegółowego „dziennika snu” przez pewien czas, analizując, które ważne wzorce można zidentyfikować.
2. Kontrola bodźców. Jest to technika modyfikacji zachowania, która może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia bezsenności i pomóc pacjentowi lepiej radzić sobie ze stresem, który niesie ze sobą bezsenność. Na przykład kontrola bodźców sugeruje, że pacjent powinien iść spać tylko wtedy, gdy czuje się bardzo senny. Jeśli nie może zasnąć w rozsądnym czasie, zaleca się, aby nie czekał na sen, ale wstał i poszedł do innego pokoju. Ważne jest również, aby nie spać w ciągu dnia.
3. Metody relaksacyjne. Różne metody relaksacyjne, w tym biofeedback, medytacja, techniki głębokiego rozluźnienia mięśni, pozwalają osiągnąć jedno - relaks, który jest szczególnie ważny w sytuacji wzmożonego napięcia. Ważne jest, aby nauczyć pacjenta metod relaksacyjnych, z pomocą których będzie mógł szybciej zasnąć.
4. Terapia poznawcza. Chociaż pierwotnie opracowana do leczenia depresji, terapia poznawcza może być również przydatna dla pacjentów z zaburzeniami snu. Wielu pacjentów z zaburzeniami snu ma tendencję do postrzegania objawów w sposób katastroficzny, co może przyczyniać się do przewlekłości bezsenności. Identyfikacja negatywnych myśli związanych z chorobą i wypracowanie bardziej racjonalnego podejścia do niej może znacznie poprawić stan pacjentów.
5. Terapia ograniczenia snu. Niedawno opracowana metoda polegająca na ograniczeniu czasu spędzanego w łóżku w nocy (np. od 1:00 do 6:00 rano). Po wstaniu z łóżka o 6:00 rano pacjent za wszelką cenę unika snu w ciągu dnia, niezależnie od tego, ile snu udało mu się uzyskać poprzedniej nocy, i kładzie się spać nie wcześniej niż o 1:00 w nocy. W ten sposób stopniowo kumuluje się niedobór snu, dzięki czemu z czasem pacjent zasypia szybciej, a jego sen staje się bardziej głęboki. Po osiągnięciu trwałej poprawy czas spędzany w łóżku jest stopniowo wydłużany. Ta metoda, która jest dość surowa dla pacjentów, często przynosi dobre rezultaty.
6. Psychoterapia. Wiele osób doświadcza bezsenności z powodu poważnych problemów psychospołecznych lub osobistych. W takich przypadkach pacjent powinien zostać skierowany do specjalisty w celu psychoterapii. Jeśli osoba nie jest w stanie zidentyfikować i skutecznie rozwiązać swoich problemów psychologicznych, jest skazana na nawroty zaburzeń snu.

Ważne jest, aby lekarz miał wiedzę na temat różnych niefarmakologicznych metod leczenia bezsenności. Opublikowano wiele popularnych książek opisujących te metody. W niektórych przypadkach wskazane jest skierowanie pacjentów do psychoterapeutów lub somnologów, którzy są dobrze zorientowani w niefarmakologicznych metodach leczenia zaburzeń snu.