Zakłócenie mechanizmu działania hormonów

Zmiany w reakcjach tkanek na konkretny hormon mogą być związane z produkcją nieprawidłowej cząsteczki hormonalnej, niedoborem receptorów lub enzymów, które reagują na stymulację hormonalną. Zidentyfikowano kliniczne formy chorób endokrynologicznych, w których zmiany w interakcjach hormon-receptor są przyczyną patologii (cukrzyca lipoatroficzna, niektóre formy insulinooporności, feminizacja jąder, moczówka prosta neurogenna).

Wspólnymi cechami działania wszelkich hormonów są kaskadowe wzmacnianie efektu w komórce docelowej; regulacja szybkości już istniejących reakcji, a nie inicjowanie nowych; stosunkowo długotrwałe (od minuty do dnia) utrzymanie efektu regulacji nerwowej (szybkie - od milisekundy do sekundy).

W przypadku wszystkich hormonów początkowym etapem działania jest wiązanie się ze specyficznym receptorem komórkowym, który inicjuje kaskadę reakcji prowadzących do zmian w ilości lub aktywności szeregu enzymów, co tworzy fizjologiczną odpowiedź komórki. Wszystkie receptory hormonalne są białkami, które niekowalencyjnie wiążą hormony. Ponieważ każda próba przedstawienia tego problemu w szczegółach wymaga gruntownego omówienia podstawowych zagadnień biochemii i biologii molekularnej, tutaj zostanie podane tylko krótkie podsumowanie istotnych zagadnień.

Przede wszystkim należy zauważyć, że hormony są zdolne do oddziaływania na funkcjonowanie poszczególnych grup komórek (tkanek i narządów) nie tylko poprzez szczególne oddziaływanie na aktywność komórkową, ale także w sposób bardziej ogólny, stymulując wzrost liczby komórek (co często nazywa się efektem troficznym), a także zmieniając przepływ krwi przez narząd (np. hormon adrenokortykotropowy - ACTH nie tylko stymuluje aktywność biosyntetyczną i wydzielniczą komórek kory nadnerczy, ale również zwiększa przepływ krwi w gruczołach produkujących steroidy).

Na poziomie pojedynczej komórki hormony zazwyczaj kontrolują jeden lub więcej etapów ograniczających szybkość reakcji metabolicznych komórek. Prawie zawsze taka kontrola obejmuje zwiększoną syntezę lub aktywację określonych enzymów białkowych. Konkretny mechanizm tego wpływu zależy od natury chemicznej hormonu.

Uważa się, że hormony hydrofilowe (peptydowe lub aminowe) nie wnikają do komórki. Ich kontakt ogranicza się do receptorów zlokalizowanych na zewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Chociaż w ostatnich latach uzyskano przekonujące dowody na „internalizację” hormonów peptydowych (w szczególności insuliny), związek tego procesu z indukcją działania hormonalnego pozostaje niejasny. Wiązanie hormonu z receptorem inicjuje szereg procesów wewnątrzbłonowych prowadzących do odszczepienia aktywnej jednostki katalitycznej od enzymu cyklazy adenylanowej zlokalizowanej na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej. W obecności jonów magnezu aktywny enzym przekształca adenozynotrifosforan (ATP) w cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). Ten ostatni aktywuje jedną lub więcej kinaz białkowych zależnych od cAMP, obecnych w cytozolu komórkowym, które promują fosforylację szeregu enzymów, co powoduje ich aktywację lub (czasem) inaktywację, a także może zmieniać konfigurację i właściwości innych specyficznych białek (na przykład białek strukturalnych i błonowych), w wyniku czego zwiększa się synteza białek na poziomie rybosomów, zmieniają się procesy transferu transbłonowego itp., czyli manifestują się komórkowe efekty działania hormonu. Kluczową rolę w tej kaskadzie reakcji odgrywa cAMP, którego poziom w komórce decyduje o intensywności rozwijającego się efektu. Enzymem niszczącym wewnątrzkomórkowy cAMP, czyli przekształcającym go w nieaktywny związek (5'-AMP), jest fosfodiesteraza. Powyższy schemat stanowi istotę tzw. koncepcji drugiego przekaźnika, zaproponowanej po raz pierwszy w 1961 roku przez EV Sutherlanda i in. na podstawie analizy wpływu hormonów na rozpad glikogenu w komórkach wątroby. Za pierwszego przekaźnika uważa się sam hormon, zbliżający się do komórki z zewnątrz. Działanie niektórych związków może być również związane ze spadkiem poziomu cAMP w komórce (poprzez hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej lub zwiększenie aktywności fosfodiesterazy). Należy podkreślić, że cAMP nie jest jedynym znanym do tej pory drugim przekaźnikiem. Tę rolę mogą pełnić również inne cykliczne nukleotydy, takie jak cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), jony wapnia, metabolity fosfatydyloinozytolu i ewentualnie prostaglandyny powstające w wyniku działania hormonu na fosfolipidy błony komórkowej. W każdym razie najważniejszym mechanizmem działania drugich przekaźników jest fosforylacja białek wewnątrzkomórkowych.

Postuluje się inny mechanizm działania hormonów lipofilowych (steroidowych i tarczycowych), których receptory zlokalizowane są nie na powierzchni komórki, lecz wewnątrz komórek. Choć kwestia metod przenikania tych hormonów do komórki pozostaje obecnie przedmiotem dyskusji, klasyczny schemat opiera się na ich swobodnym przenikaniu jako związków lipofilowych. Jednak po dostaniu się do komórki hormony steroidowe i tarczycowe docierają do obiektu swojego działania – jądra komórkowego – w różny sposób. Te pierwsze wchodzą w interakcje z białkami cytozolowymi (receptorami), a powstały kompleks – steroid-receptor – jest translokowany do jądra, gdzie odwracalnie wiąże się z DNA, działając jako aktywator genu i zmieniając procesy transkrypcji. W efekcie powstaje specyficzny mRNA, który opuszcza jądro i powoduje syntezę specyficznych białek i enzymów na rybosomach (translacja). Hormony tarczycy, które dostają się do komórki, zachowują się inaczej, wiążąc się bezpośrednio z chromatyną jądra komórkowego, podczas gdy wiązanie cytozolowe nie tylko nie sprzyja, ale wręcz utrudnia interakcję jądrową tych hormonów. W ostatnich latach pojawiły się dane o zasadniczym podobieństwie mechanizmów działania komórkowego hormonów steroidowych i tarczycy oraz że opisane rozbieżności między nimi mogą być związane z błędami w metodologii badań.

Szczególną uwagę zwrócono również na możliwą rolę specyficznego białka wiążącego wapń (kalmoduliny) w modulacji metabolizmu komórkowego po ekspozycji na hormony. Stężenie jonów wapnia w komórce reguluje wiele funkcji komórkowych, w tym metabolizm samych cyklicznych nukleotydów, ruchliwość komórki i jej poszczególnych organelli, endo- i egzocytozę, przepływ aksonalny i uwalnianie neuroprzekaźników. Obecność kalmoduliny w cytoplazmie praktycznie wszystkich komórek sugeruje jej znaczącą rolę w regulacji wielu aktywności komórkowych. Dostępne dane wskazują, że kalmodulina może działać jako receptor jonów wapnia, tj. te ostatnie nabywają fizjologiczną aktywność dopiero po związaniu się z kalmoduliną (lub podobnymi białkami).

Oporność na hormon zależy od stanu kompleksu hormon-receptor lub od szlaków jego działania poreceptorowego. Oporność komórkowa na hormony może być spowodowana zmianami w receptorach błony komórkowej lub przerwaniem połączenia z białkami wewnątrzkomórkowymi. Zaburzenia te są spowodowane powstawaniem nieprawidłowych receptorów i enzymów (zwykle patologia wrodzona). Nabyta oporność jest związana z rozwojem przeciwciał przeciwko receptorom. Możliwa jest selektywna oporność poszczególnych narządów na hormony tarczycy. Przy selektywnej oporności przysadki mózgowej rozwijają się na przykład nadczynność tarczycy i wole, nawracające po leczeniu operacyjnym. Oporność na kortyzon została po raz pierwszy opisana przez ASM Vingerhoeds i in. w 1976 r. Pomimo zwiększonej zawartości kortyzolu we krwi pacjenci nie mieli objawów choroby Itsenko-Cushinga, obserwowano nadciśnienie i hipokaliemię.

Do rzadkich chorób dziedzicznych zalicza się przypadki rzekomej niedoczynności przytarczyc, objawiającej się klinicznie objawami niewydolności przytarczyc (tężyczka, hipokalcemia, hiperfosfatemia) przy podwyższonym lub prawidłowym stężeniu parathormonu we krwi.

Oporność na insulinę jest jednym z ważnych ogniw w patogenezie cukrzycy typu II. Proces ten opiera się na przerwaniu wiązania insuliny z receptorem i przekazywaniu sygnału przez błonę do komórki. Kinaza receptora insuliny odgrywa w tym znaczącą rolę.

Oporność na insulinę opiera się na zmniejszonym wychwycie glukozy przez tkanki i w konsekwencji hiperglikemii, która prowadzi do hiperinsulinemii. Zwiększone poziomy insuliny zwiększają wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe, zmniejszają produkcję glukozy przez wątrobę, co może prowadzić do normalnych poziomów glukozy we krwi. Gdy funkcja komórek beta trzustki spada, tolerancja glukozy jest upośledzona i rozwija się cukrzyca.

Jak się okazało w ostatnich latach, insulinooporność w połączeniu z hiperlipidemią, nadciśnieniem tętniczym jest ważnym czynnikiem w patogenezie nie tylko cukrzycy, ale także wielu innych chorób, takich jak miażdżyca, nadciśnienie, otyłość. Po raz pierwszy zwrócił na to uwagę Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] i nazwał ten objawowy zespół metaboliczny „X”.

Złożone zaburzenia endokrynologiczno-metaboliczne w tkankach mogą zależeć od procesów lokalnych.

Hormony komórkowe i neuroprzekaźniki początkowo działały jako czynniki tkankowe, substancje stymulujące wzrost komórek, ich ruch w przestrzeni, wzmacniające lub spowalniające pewne procesy biochemiczne i fizjologiczne w organizmie. Dopiero po uformowaniu się gruczołów dokrewnych pojawiła się drobna regulacja hormonalna. Wiele hormonów ssaków jest również czynnikami tkankowymi. Tak więc insulina i glukagon działają lokalnie jako czynniki tkankowe na komórki wewnątrz wysepek. W konsekwencji układ regulacji hormonalnej w pewnych warunkach odgrywa wiodącą rolę w procesach życiowych, aby utrzymać homeostazę w organizmie na normalnym poziomie.

W 1968 roku wybitny angielski patolog i histochemik E. Pearce wysunął teorię o istnieniu w organizmie wyspecjalizowanego, wysoce zorganizowanego układu neuroendokrynnego, którego główną specyficzną właściwością jest zdolność jego komórek składowych do produkcji amin biogennych i hormonów polipeptydowych (układ APUD). Komórki wchodzące w skład układu APUD nazywane są apudocytami. Ze względu na charakter funkcji substancje biologicznie czynne układu można podzielić na dwie grupy: związki, które pełnią ściśle określone specyficzne funkcje (insulina, glukagon, ACTH, STH, melatonina itp.) oraz związki o różnorodnych funkcjach (serotonina, katecholaminy itp.).

Substancje te są wytwarzane w niemal wszystkich narządach. Apudocyty działają jako regulatory homeostazy na poziomie tkankowym i kontrolują procesy metaboliczne. W konsekwencji, w przypadku patologii (apudomy pojawiające się w niektórych narządach) rozwijają się objawy choroby endokrynologicznej, odpowiadające profilowi wydzielanych hormonów. Diagnoza apudomów nastręcza znacznych trudności i opiera się na ogół na określeniu zawartości hormonów we krwi.

Pomiar stężeń hormonów we krwi i moczu jest najważniejszym sposobem oceny funkcji endokrynologicznych. Badania moczu są w niektórych przypadkach bardziej praktyczne, ale poziom hormonów we krwi dokładniej odzwierciedla szybkość ich wydzielania. Istnieją biologiczne, chemiczne i nasyceniowe metody oznaczania hormonów. Metody biologiczne są zazwyczaj pracochłonne i o niskiej swoistości. Te same wady są nieodłącznie związane z wieloma metodami chemicznymi. Najszerzej stosowane są metody nasyceniowe oparte na wypieraniu znakowanego hormonu ze specyficznego wiązania z białkami nośnikowymi, receptorami lub przeciwciałami przez naturalny hormon zawarty w analizowanej próbce. Jednak takie oznaczenia odzwierciedlają tylko właściwości fizykochemiczne lub antygenowe hormonów, a nie ich aktywność biologiczną, która nie zawsze się pokrywa. W niektórych przypadkach oznaczenia hormonów przeprowadza się pod określonymi obciążeniami, co pozwala nam ocenić pojemność rezerwową danego gruczołu lub integralność mechanizmów sprzężenia zwrotnego. Warunkiem wstępnym do badania hormonu jest znajomość fizjologicznych rytmów jego wydzielania. Ważną zasadą oceny zawartości hormonów jest równoczesne określenie regulowanego parametru (np. insuliny i glikemii). W innych przypadkach poziom hormonu jest porównywany z zawartością jego fizjologicznego regulatora (np. przy oznaczaniu tyroksyny i hormonu tyreotropowego - TSH). Ułatwia to różnicową diagnostykę blisko powiązanych stanów patologicznych (pierwotnej i wtórnej niedoczynności tarczycy).

Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalają nie tylko na rozpoznanie choroby endokrynologicznej, ale także na ustalenie pierwotnego ogniwa w jej patogenezie, a tym samym przyczyn powstania patologii endokrynologicznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]