Zespół antyfosfolipidowy i uszkodzenie nerek - objawy

Objawy zespołu antyfosfolipidowego są bardzo zróżnicowane. Polimorfizm objawów jest determinowany przez lokalizację zakrzepów w żyłach, tętnicach lub małych naczyniach wewnątrznarządowych. Z reguły zakrzepy nawracają albo w łożysku żylnym, albo tętniczym. Połączenie zakrzepowej okluzji naczyń obwodowych i naczyń łożyska mikrokrążenia tworzy obraz kliniczny niedokrwienia wielu narządów, prowadzącego u niektórych pacjentów do niewydolności wielu narządów.

Spektrum zakrzepów tętniczych i żylnych oraz wynikające z nich objawy kliniczne zespołu antyfosfolipidowego

Lokalizacja	Objawy
Naczynia mózgowe	Nawracające ostre udary mózgowe, przemijające ataki niedokrwienne, zespół drgawkowy, pląsawica, migrena, demencja, zespół Guillaina-Barrégo, zakrzepica zatok żylnych
Naczynia oka	Zakrzepica tętnic i żył siatkówki, zanik nerwu wzrokowego, ślepota
Tętnice rdzenia kręgowego	Zapalenie poprzeczne rdzenia
Naczynia wieńcowe i wewnątrzsercowe, zastawki serca	Zawał mięśnia sercowego, zakrzepowa mikroangiopatia naczyń wewnątrzsercowych z rozwojem niedokrwienia mięśnia sercowego, niewydolność serca, arytmie; zakrzepica przetoki po pomostowaniu tętnic wieńcowych; zapalenie wsierdzia Libmana-Sachsa; wady zastawek (najczęściej niedomykalność zastawki mitralnej)
Naczynia płucne	Nawracająca zatorowość płucna (małe odgałęzienia); nadciśnienie płucne; krwotoczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Naczynia wątroby	Niedokrwienne zawały wątroby; zespół Budda-Chiariego
Naczynia nerkowe	Zakrzepica żył nerkowych, zakrzepica tętnicy nerkowej, zawał nerki, mikroangiopatia zakrzepowa
Naczynia nadnerczowe	Ostra niedoczynność nadnerczy, choroba Addisona
Naczynia skóry	Sinica siateczkowata, owrzodzenia, wyczuwalna plamica, zawały łożyska paznokcia, gangrena palców
Aorta i tętnice obwodowe	Zespół łuku aorty; chromanie przestankowe, gangrena, martwica aseptyczna głów kości udowych
Żyły obwodowe	Zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył, zespół pozakrzepowy
Naczynia łożyskowe	Zespół utraty płodu (nawracające poronienia samoistne, śmierć płodu przed porodem, poród przedwczesny, wysoka częstość występowania stanu przedrzucawkowego) spowodowany zakrzepicą łożyska i zawałem

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uszkodzenie nerek

Nerki są jednym z głównych narządów docelowych zarówno w pierwotnym, jak i wtórnym zespole antyfosfolipidowym. Zakrzepica może być zlokalizowana w dowolnej części łożyska naczyniowego nerek: od pnia tętnic nerkowych i ich odgałęzień do żył nerkowych, w tym małych tętnic wewnątrznerkowych, tętniczek i naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. W zależności od stopnia uszkodzenia, jego rozległości i szybkości rozwoju procesu zakrzepowo-okluzyjnego obraz kliniczny może się różnić od ostrej niewydolności nerek z ciężkim, czasami złośliwym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego do minimalnego zespołu moczowego, łagodnego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego i powoli postępującej dysfunkcji nerek.

Warianty uszkodzenia nerek w zespole antyfosfolipidowym

Lokalizacja zakrzepicy	Objawy
Żyła nerkowa Pień tętnicy nerkowej (niedrożność lub zwężenie) Gałęzie tętnicy nerkowej Tętnice wewnątrznerkowe, tętniczki, naczynia włosowate kłębuszków nerkowych	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, ostra niewydolność nerek Zawał nerki, nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Mikroangiopatia zakrzepowa

Zakrzepica żył nerkowych

Zakrzepica żył nerkowych jest rzadką manifestacją zespołu antyfosfolipidowego. Możliwe są zarówno izolowane rozwinięcie się zakrzepicy żył nerkowych in situ, jak i rozprzestrzenianie się procesu zakrzepowego z żyły głównej dolnej. W tym drugim przypadku częściej obserwuje się zmiany obustronne. Obraz kliniczny zakrzepicy żył nerkowych zależy od czasu trwania i ciężkości niedrożności żylnej, a także od jednostronnej lub obustronnej lokalizacji procesu. Nagłe całkowite zamknięcie jednej żyły nerkowej jest dość często bezobjawowe. Klinicznie, jawna zakrzepica żył nerkowych objawia się bólem o różnym nasileniu w okolicy lędźwiowej i bocznej części brzucha, co wiąże się z nadmiernym rozciągnięciem torebki nerkowej, makrohematurią, pojawieniem się białkomoczu, a w niektórych przypadkach nagłym niewyjaśnionym pogorszeniem czynności nerek. Ten ostatni objaw jest bardziej charakterystyczny dla obustronnego procesu zakrzepowego. Dotychczas diagnostyka zakrzepicy żył nerkowych nastręczała pewnych trudności ze względu na jej często bezobjawowy przebieg.

Zakrzepica lub zwężenie tętnicy nerkowej

Uszkodzenie tętnic nerkowych w zespole antyfosfolipidowym jest reprezentowane przez ich całkowitą niedrożność w wyniku tworzenia się skrzepu in situ lub zakrzepicy zatorowej przez fragmenty złogów zakrzepowych z dotkniętych zastawek, a także zwężenie spowodowane organizacją skrzepów z rekanalizacją lub bez niej i rozwojem zmian włóknistych w ścianie naczyniowej. Głównym objawem klinicznym wazookluzyjnego uszkodzenia tętnic nerkowych jest nadciśnienie tętnicze naczyniowo-nerkowe, którego nasilenie zależy od szybkości rozwoju niedrożności, jej nasilenia (całkowite, niecałkowite) i lokalizacji (jednostronne, obustronne). Te same czynniki determinują możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, w niektórych przypadkach połączonej z nadciśnieniem tętniczym naczyniowo-nerkowym. Ciężka oliguryczna ostra niewydolność nerek jest szczególnie charakterystyczna dla obustronnej zakrzepicy tętnic nerkowych. W tym ostatnim przypadku, przy całkowitej niedrożności światła naczynia, może rozwinąć się obustronna martwica kory z nieodwracalnym upośledzeniem funkcji nerek. W przewlekłym procesie naczyniowo-okluzyjnym i niepełnej okluzji obserwuje się nadciśnienie tętnicze naczyniowo-nerkowe z różnym stopniem przewlekłej niewydolności nerek. Obecnie uszkodzenie tętnicy nerkowej związane z zespołem antyfosfolipidowym jest uważane za kolejną przyczynę nadciśnienia tętniczego naczyniowo-nerkowego, obok miażdżycy, zapalenia naczyń i dysplazji włóknisto-mięśniowej. U młodych pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zespół antyfosfolipidowy z uszkodzeniem tętnicy nerkowej powinien zostać uwzględniony w diagnostycznym poszukiwaniu.

Choroba małych naczyń wewnątrznerkowych (nefropatia związana z APS)

Mimo istotnego znaczenia zakrzepicy tętnic i żył nerkowych, jej rozwój u chorych z zespołem antyfosfolipidowym obserwuje się rzadziej niż uszkodzenie małych naczyń wewnątrznerkowych, którego podłożem jest mikroangiopatia zakrzepowa (patrz „Mikroangiopatia zakrzepowa”).

Objawy kliniczne i morfologiczne oraz cechy patogenezy mikroangiopatii zakrzepowej w kontekście zespołu antyfosfolipidowego są podobne do tych w innych zespołach mikroangiopatycznych, przede wszystkim w HUS i TTP. Mikroangiopatia zakrzepowa naczyń wewnątrznerkowych w toczniu rumieniowatym układowym została opisana przez P. Klemperera i in. w 1941 r., na długo przed powstaniem koncepcji zespołu antyfosfolipidowego, a od wczesnych lat 80. zakrzepica naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i tętniczek wewnątrznerkowych w zapaleniu nerek toczniowym była związana z krążącym antykoagulantem toczniowym lub zwiększonym mianem aCL. Mikroangiopatia zakrzepowa nerek u pacjentów z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym została po raz pierwszy opisana przez P. Kincaid-Smitha i in. w 1988 r. Obserwując dynamikę zmian morfologicznych w nerkach kobiet bez objawów tocznia rumieniowatego układowego, ale z krążącym antykoagulantem toczniowym, niewydolnością nerek wywołaną ciążą i nawracającymi poronieniami, autorzy zasugerowali istnienie nowej postaci zakrzepowej zmiany mikronaczyniowej związanej z obecnością antykoagulantu toczniowego. Dziesięć lat później, w 1999 r., D. Nochy i in. opublikowali pierwsze kliniczne i morfologiczne badanie patologii nerek u 16 pacjentów z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym, w którym przeanalizowali cechy morfologiczne osobliwej zmiany naczyniowej nerek charakterystycznej dla zespołu antyfosfolipidowego i zaproponowali dla jego nazwy termin „nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym”. Prawdziwa częstość występowania nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym nie została dokładnie ustalona, ale wstępne dane sugerują, że wynosi ona 25% w pierwotnym zespole antyfosfolipidowym i 32% we wtórnym zespole antyfosfolipidowym u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym. W większości przypadków wtórnego zespołu antyfosfolipidowego nefropatia związana z tym zespołem jest połączona z zapaleniem nerek toczniowym, ale może również rozwinąć się jako niezależna postać uszkodzenia nerek w toczniu rumieniowatym układowym.

Objawy uszkodzenia nerek w zespole antyfosfolipidowym

Objawy uszkodzenia nerek związane z zespołem antyfosfolipidowym są słabo wyrażone i często schodzą na dalszy plan w porównaniu z ciężkimi zmianami naczynio-okluzyjnymi innych narządów (OUN, serce, płuca), które obserwuje się u pacjentów z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym, co prowadzi do przedwczesnej diagnozy nefropatii. Z drugiej strony, w toczniu rumieniowatym układowym objawy nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym mogą być maskowane przez bardziej wyraziste objawy zapalenia nerek toczniowego, które od dawna uważane jest za jedyną dominującą postać patologii nerek. W związku z tym nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym często nie jest brana pod uwagę przy wyborze taktyki terapeutycznej i ocenie rokowania zarówno w pierwotnym, jak i wtórnym zespole antyfosfolipidowym.

• Najczęstszym objawem uszkodzenia nerek w APS jest nadciśnienie tętnicze, obserwowane u 70-90% pacjentów z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym. Większość z nich ma umiarkowane nadciśnienie tętnicze, w niektórych przypadkach przemijające, chociaż może rozwinąć się również nadciśnienie złośliwe z uszkodzeniem mózgu i oczu oraz nieodwracalna ostra niewydolność nerek. Taki przebieg zdarzeń został opisany głównie w katastrofalnym zespole antyfosfolipidowym. Za główny mechanizm patogenetyczny nadciśnienia w nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym uważa się aktywację układu RAA w odpowiedzi na niedokrwienie nerek, a w późniejszych stadiach również na zmniejszoną czynność nerek. Dowodem dominującej roli niedokrwienia nerek w patogenezie nadciśnienia tętniczego jest wykrycie hiperplazji komórek zawierających reninę aparatu przykłębuszkowego w półotwartej biopsji nerki lub podczas sekcji zwłok. U niektórych pacjentów nadciśnienie tętnicze może być jedynym objawem uszkodzenia nerek, ale w większości przypadków występuje w połączeniu z objawami dysfunkcji nerek.
• Cechą charakterystyczną nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym jest wczesny izolowany spadek SCF, który czasami poprzedza upośledzenie funkcji wydalania azotu przez nerki przez długi czas. Niewydolność nerek jest zwykle umiarkowana i ma powoli postępujący przebieg. Postęp przewlekłej niewydolności nerek jest często związany z nadciśnieniem tętniczym. Nieodwracalna ostra niewydolność nerek rozwijająca się u pacjentów z katastrofalnym zespołem antyfosfolipidowym została opisana tylko w połączeniu ze złośliwym nadciśnieniem tętniczym.
• Zespół moczowy jest u większości pacjentów reprezentowany przez umiarkowaną izolowaną białkomocz. Rozwój zespołu nerczycowego jest możliwy i nie wyklucza rozpoznania nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym. Z reguły wzrastająca białkomocz jest obserwowana w ciężkim, słabo skorygowanym nadciśnieniu tętniczym. Krwiomocz nie jest częstym objawem nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym: rozwija się u mniej niż 50% pacjentów w połączeniu z białkomoczem. Nie opisano izolowanej mikrohematurii ani makrohematurii.

W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym możliwe jest występowanie ostrej i przewlekłej nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym.

• W ostrych przypadkach obserwuje się rozwój ostrego zespołu nerczycowego, charakteryzującego się znaczną mikrohematurią i białkomoczem w połączeniu z nadciśnieniem tętniczym i wzrostem stężenia kreatyniny we krwi.
• Przewlekły przebieg charakteryzuje się u większości pacjentów tzw. zespołem nefropatii naczyniowej, który jest połączeniem nadciśnienia tętniczego i umiarkowanej dysfunkcji nerek, głównie filtracji, z minimalnym zespołem moczowym. Niewielka liczba pacjentów z przewlekłą nefropatią APS ma zespół nerczycowy.

U pacjentów z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym w toczniu rumieniowatym układowym może rozwinąć się również nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym, która w większości przypadków jest połączona z zapaleniem nerek toczniowym. Nie zaobserwowano jednak korelacji między obecnością nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym a typem morfologicznym zapalenia nerek toczniowego. Pacjenci z połączeniem zapalenia nerek toczniowego i nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym częściej mają ciężkie nadciśnienie tętnicze i upośledzoną czynność nerek niż pacjenci z izolowanym zapaleniem nerek toczniowym, a włóknienie śródmiąższowe jest częściej wykrywane podczas badania morfologicznego. U niewielkiej części pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym nefropatia związana z zespołem antyfosfolipidowym może być jedyną postacią uszkodzenia nerek, rozwijającą się przy braku objawów zapalenia nerek toczniowego. W tym przypadku objawy kliniczne w postaci narastającej niewydolności nerek, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, białkomoczu i krwiomoczu praktycznie symulują obraz szybko postępującego toczniowego zapalenia nerek.