Zespół hemofagocytarny u dzieci: pierwotny, wtórny

Rzadką i trudną do zdefiniowania chorobą jest zespół hemofagocytarny, inaczej znany jako limfohistiocytoza hemofagocytarna. Ta ciężka choroba jest związana z występowaniem niewydolności wielu narządów w wyniku niekontrolowanej aktywacji składnika efektorowego komórkowej obrony immunologicznej.

W zespole hemofagocytarnym dochodzi do silnego wzrostu funkcjonalności toksycznych limfocytów T i makrofagów, co prowadzi do produkcji licznych cytokin przeciwzapalnych. Z kolei proces ten pociąga za sobą intensywną ogólnoustrojową reakcję zapalną i rozległą dysfunkcję wielu narządów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny zespół hemofagocytarny

Zespół hemofagocytarny ma najczęściej charakter pierwotny, czyli dziedziczny i jest wynikiem genetycznego zaburzenia funkcjonowania makrofagów.

Wtórny zespół hemofagocytarny nazywany jest także nabytym: wiąże się z różnymi patologiami zakaźnymi, procesami nowotworowymi, chorobami autoimmunologicznymi i wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi.

W klasycznej odmianie dziedzicznego typu zespołu hemofagocytarnego dzieci są często umieszczane w celu leczenia na oddziale intensywnej terapii lub OIOM w szpitalach zakaźnych, diagnozując powikłania septyczne lub uogólnione zakażenie wewnątrzmaciczne. Rozpoznanie zespołu hemofagocytarnego jest często ustalane po zakończeniu ciąży.

Jednak nawet pozornie zwyczajne choroby zakaźne o podłożu wirusowym lub bakteryjnym mogą być przyczyną powikłania w postaci zagrażającego życiu zespołu hemofagocytarnego.

Zespół hemofagocytarny u dorosłych ma prawie zawsze charakter wtórny: najczęściej patologia rozwija się na tle chorób limfoproliferacyjnych i przewlekłych zakażeń wirusem EBV.

Zespół hemofagocytarny u dzieci może mieć charakter pierwotny lub wtórny – jako wynik przebytych chorób zakaźnych (ospa wietrzna, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych itp.).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Objawy zespół hemofagocytarny

Objawy zespołu zostały opisane po raz pierwszy w połowie ubiegłego wieku. Zidentyfikowano następujące charakterystyczne objawy:

• stabilny stan gorączkowy;
• obniżenie poziomu substancji krwiotwórczych;
• powiększenie wątroby i śledziony;
• ekspresyjny zespół krwotoczny.

U pacjentów mogą wystąpić niewydolność wątroby, wysoki poziom ferrytyny i transaminaz, wyraźne objawy neurologiczne z dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego, wysoki poziom trójglicerydów w surowicy, przyspieszone krzepnięcie krwi i koagulopatia.

Często u pacjentów obserwuje się powiększenie węzłów chłonnych, wysypkę skórną, zażółcenie twardówek, skóry i błon śluzowych, a także obrzęk.

Miąższ śledziony, sinusoidalne naczynia włosowate wątroby, zatoki węzłów chłonnych, szpik kostny i ośrodkowy układ nerwowy charakteryzują się rozlanym naciekiem aktywnych makrofagów na tle objawów hemofagocytarnych. Następuje wyczerpanie tkanki limfoidalnej. Badanie wątroby ujawnia zmiany typowe dla przewlekłej postaci uporczywego zapalenia.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formularze

Istnieją dwie formy kliniczne, które na pierwszy rzut oka trudno rozróżnić.

1. Pierwotna limfohistiocytoza hemofagocytarna, która jest patologią dziedziczoną autosomalnie recesywnie, w rozwoju której podstawowe znaczenie ma mutacja genu perforyny.
2. Wtórna postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej, która rozwija się w wyniku nadmiernej aktywności układu odpornościowego łańcucha fagocytów jednojądrowych.

[ 12 ], [ 13 ]

Komplikacje i konsekwencje

• Dodanie infekcji z następowym zatruciem. To powikłanie charakteryzuje się stopniową utratą funkcji głównych narządów i układów, gorączką i wyczerpaniem pacjenta.
• Złośliwa transformacja komórek. Złośliwość zwykle oznacza rozwój chłoniaka, białaczki i innych chorób złośliwych.
• Patologie autoimmunologiczne stanowią agresywną reakcję układu odpornościowego pacjenta.
• Trwały spadek odporności organizmu połączony z rozwojem stanu niedoboru odporności.
• Niewydolność nerek i wątroby.
• Krwawienie wewnętrzne, krwotoki.
• Śmierć pacjenta spowodowana całkowitą dysfunkcją narządu lub powikłaniami septycznymi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diagnostyka zespół hemofagocytarny

Jeśli historia rodzinna nie jest obciążona, bardzo trudno jest określić pierwotny lub wtórny charakter zespołu hemofagocytarnego. Aby postawić trafną diagnozę, konieczne jest przeprowadzenie histologicznego różnicowania hemofagocytozy.

Wiele chorób trudno zdiagnozować, opierając się wyłącznie na informacjach uzyskanych z biopsji tkanek: węzłów chłonnych, wątroby i szpiku kostnego.

Przeprowadzenie badań immunologicznych, które pozwalają dostrzec stłumioną funkcję struktur komórek NK i wzrost zawartości receptora interleukiny-2, nie może być podstawą do postawienia diagnozy. Ponadto brane są pod uwagę cechy obrazu klinicznego, uszkodzenia i dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego oraz zmiany w składzie krwi pacjenta.

Ostatnim elementem w postawieniu diagnozy są dane uzyskane z analizy genetyki molekularnej.

[ 18 ], [ 19 ]

Diagnostyka różnicowa

Różnicowanie choroby jest niezwykle trudne, a podejście powinno być ustalane w zależności od wieku pacjenta. W pediatrii ważne jest jak najwcześniejsze wykrycie genetycznych form zespołu hemofagocytarnego, analizując wszystkie możliwe czynniki, które mogą wskazywać na dziedziczny typ patologii.

Tak więc szybki rozwój zespołu w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia z niepowikłanym wywiadem rodzinnym jest typowy dla pierwotnej postaci zespołu hemofagocytarnego. Ekspresja perforyny na strukturach komórek NK wykryta za pomocą cytofluorometrii przepływowej i molekularnego badania genetycznego perforyny pomaga ustalić prawidłową diagnozę w około 30% przypadków dziedzicznego zespołu hemofagocytarnego. Jednoczesne występowanie choroby na tle albinizmu jest wykrywane w następujących zespołach:

• Zespół Chediaka-Higashiego;
• Zespół Grissela.

Jeśli dziedziczenie jest sprzężone z chromosomem X, czyli gdy choroba rozwija się u spokrewnionych mężczyzn w linii matki, wówczas najbardziej prawdopodobne jest występowanie autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego.

W przypadku wtórnego zespołu hemofagocytarnego najważniejsze jest szybkie wykrycie nowotworów złośliwych, które najczęściej są przyczyną wystąpienia zespołu u osób dorosłych.

Leczenie zespół hemofagocytarny

Leczenie zespołu hemofagocytarnego jest dość złożone: powodzenie terapii w dużej mierze zależy od wieku pacjenta i tego, jak wcześnie choroba została wykryta.

Schematy leczenia zespołu hemofagocytarnego obejmują stosowanie glikokortykosteroidów (deksametazonu), cytostatyków (etopozydu, cyklosporyny A). Cytostatyki przepisuje się w celu stłumienia prozapalnego działania fagocytów z późniejszym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.

Nie ustalono jeszcze jednego schematu leczenia stosowanego w zespole hemofagocytarnym. Leczenie etiotropowe uważa się za niewystarczające do zwalczania zespołu, a stosowanie leków immunosupresyjnych może negatywnie wpływać na przebieg procesu wirusowo-bakteryjnego.

Zaleca się podawanie dużych dawek immunoglobuliny w zastrzykach, wynoszących 1–2 mg na kilogram masy ciała pacjenta na dobę.

Plazmaferezę można zalecić jako część leczenia patogenetycznego w celu monitorowania hipercytokinemii.

Podstawą leczenia jest splenektomia i przeszczep szpiku kostnego od dawcy.

Zapobieganie

Obecnie eksperci nie mają dokładnych informacji na temat metod zapobiegania pierwotnemu zespołowi hemofagocytarnemu, gdyż przyczyny rozwoju tej patologii nie zostały do końca poznane.

W przypadku wtórnego zespołu hemofagocytarnego środki zapobiegawcze mogą obejmować:

• kompetentne i terminowe leczenie zakażeń wirusowych i bakteryjnych;
• kwalifikowane leczenie chorób autoimmunologicznych pod nadzorem lekarza specjalisty reumatologa.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prognoza

Rokowanie w zespole hemofagocytarnym jest uważane za wyjątkowo niekorzystne, co można wywnioskować z danych statystycznych: sześć zgonów wśród siedmiu pacjentów. Maksymalny czas przeżycia w tej chwili wynosi dwa lata.

Zespół hemofagocytarny jest uważany za bardzo skomplikowaną i podstępną chorobę, która współcześnie „konkuruje” jedynie z zakażeniem wirusem niedoboru odporności ludzkiej, a pod względem częstości następstw przewyższa nawet HIV.

[ 27 ]