Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i sepsa

Zapalenie jest typową reakcją obronną na miejscowe uszkodzenia. Ewolucja poglądów na temat natury zapalenia w dużej mierze odzwierciedla rozwój podstawowych ogólnych koncepcji biologicznych dotyczących odpowiedzi organizmu na skutki czynników uszkadzających. Uogólnienie nowych danych pozwoliło nam osiągnąć jakościowo nowy poziom zrozumienia zapalenia jako ogólnego procesu patologicznego leżącego u podstaw patogenezy wielu stanów krytycznych, w tym sepsy, ciężkich oparzeń i urazów mechanicznych, destrukcyjnego zapalenia trzustki itp.

Główna treść współczesnych koncepcji zapalenia

Zapalenie ma charakter adaptacyjny, spowodowany reakcją mechanizmów obronnych organizmu na miejscowe uszkodzenia. Klasyczne objawy miejscowego zapalenia - przekrwienie, miejscowy wzrost temperatury, obrzęk, ból - są związane z:

• restrukturyzacja morfofunkcjonalna komórek śródbłonka naczyń włosowatych,
• koagulacja krwi w żyłach pozawłośniczkowych,
• adhezja i transśródbłonkowa migracja leukocytów,
• aktywacja dopełniacza,
• kininogeneza,
• rozszerzenie tętniczek,
• degranulacja komórek tucznych.

Szczególne miejsce wśród mediatorów stanu zapalnego zajmuje sieć cytokin, która kontroluje procesy realizacji reaktywności immunologicznej i zapalnej. Głównymi producentami cytokin są limfocyty T i aktywowane makrofagi, a także w różnym stopniu inne rodzaje leukocytów, śródbłonki naczyń włosowatych, trombocyty i różne rodzaje komórek podścieliska. Cytokiny działają przede wszystkim w ognisku stanu zapalnego i w reagujących narządach limfoidalnych, ostatecznie pełniąc szereg funkcji ochronnych.

Mediatory w małych ilościach są zdolne do aktywowania makrofagów i płytek krwi, stymulując uwalnianie cząsteczek adhezyjnych z śródbłonka i produkcję hormonu wzrostu. Rozwijająca się ostra reakcja fazy jest kontrolowana przez mediatory prozapalne interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a także ich endogennych antagonistów, takich jak IL-4, IL-10, IL-13, rozpuszczalne receptory dla TNF, zwane mediatorami przeciwzapalnymi. W normalnych warunkach utrzymanie równowagi między mediatorami pro- i przeciwzapalnymi stwarza warunki wstępne do gojenia się ran, niszczenia patogennych mikroorganizmów i utrzymania homeostazy. Systemowe zmiany adaptacyjne w ostrym zapaleniu obejmują:

• reaktywność stresowa układu neuroendokrynnego,
• gorączka,
• uwalnianie neutrofili do krwiobiegu ze zbiorników naczyniowych i szpikowych,
• zwiększona leukopoeza w szpiku kostnym,
• nadprodukcja białek fazy ostrej w wątrobie,
• rozwój uogólnionych form odpowiedzi immunologicznej.

Normalne stężenie kluczowych cytokin prozapalnych we krwi zwykle nie przekracza 5-10 pg/ml. W przypadku silnego miejscowego stanu zapalnego lub niewydolności mechanizmów ograniczających jego przebieg, niektóre cytokiny - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - mogą przedostać się do krążenia ogólnego, wywierając dalekosiężne działanie poza ogniskiem pierwotnym. W takich przypadkach ich zawartość we krwi może przekraczać wartości prawidłowe dziesiątki, a nawet setki razy. Gdy układy regulacyjne nie są w stanie utrzymać homeostazy, zaczynają dominować destrukcyjne działanie cytokin i innych mediatorów, co prowadzi do upośledzenia przepuszczalności i funkcji śródbłonka naczyń włosowatych, wystąpienia zespołu DIC, powstawania odległych ognisk zapalenia układowego i rozwoju dysfunkcji narządów. Wtórne czynniki humoralne stanu zapalnego obejmują praktycznie wszystkie znane endogenne substancje biologicznie czynne: enzymy, hormony, produkty metaboliczne i regulatory (łącznie ponad 200 substancji biologicznie czynnych).

Połączone działanie mediatorów tworzy zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS).

W jego rozwoju zaczęto wyróżniać trzy główne etapy.

Etap 1. Lokalna produkcja cytokin w odpowiedzi na infekcję

Szczególne miejsce wśród mediatorów stanu zapalnego zajmuje sieć cytokin, która kontroluje procesy realizacji reaktywności immunologicznej i zapalnej. Głównymi producentami cytokin są limfocyty T i aktywowane makrofagi, a także w różnym stopniu inne rodzaje leukocytów, śródbłonki żyłek pozałopatkowych (PCV), trombocyty i różne rodzaje komórek podścieliska. Cytokiny działają przede wszystkim w ognisku stanu zapalnego i na terenie reagujących narządów limfoidalnych, a ostatecznie pełnią szereg funkcji ochronnych, uczestnicząc w procesach gojenia się ran i ochrony komórek organizmu przed patogennymi mikroorganizmami.

Etap 2: Uwolnienie niewielkich ilości cytokin do krążenia ogólnego

Niewielkie ilości mediatorów są zdolne do aktywacji makrofagów, płytek krwi, uwalniania cząsteczek adhezyjnych z śródbłonka i produkcji hormonu wzrostu. Rozwijająca się reakcja ostrej fazy jest kontrolowana przez mediatory prozapalne (interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, czynnik martwicy nowotworu (TNF) itp.) i ich endogennych antagonistów, takich jak IL-4, IL-10, IL-13, rozpuszczalne receptory dla TNF itp., które są nazywane mediatorami przeciwzapalnymi. Utrzymując równowagę i kontrolowane relacje między mediatorami pro- i przeciwzapalnymi w normalnych warunkach, powstają warunki wstępne do gojenia się ran, niszczenia patogennych mikroorganizmów i utrzymania homeostazy. Do systemowych zmian adaptacyjnych w przebiegu ostrego stanu zapalnego zalicza się reaktywność stresową układu neuroendokrynnego, gorączkę, uwalnianie neutrofili do krwiobiegu ze źródeł naczyniowych i szpikowych, zwiększoną leukopoezę w szpiku kostnym, nadprodukcję białek ostrej fazy w wątrobie i rozwój uogólnionych form odpowiedzi immunologicznej.

Etap 3. Uogólnienie reakcji zapalnej

W przypadku silnego stanu zapalnego lub jego niewydolności systemowej, niektóre rodzaje cytokin TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformujący czynnik wzrostu ß, IFN-y (w zakażeniach wirusowych) mogą przenikać do krążenia systemowego i gromadzić się tam w ilościach wystarczających do realizacji ich dalekosiężnych efektów. W przypadku niezdolności układów regulacyjnych do utrzymania homeostazy, zaczynają dominować destrukcyjne efekty cytokin i innych mediatorów, co prowadzi do upośledzenia przepuszczalności i funkcji śródbłonka naczyń włosowatych, wystąpienia zespołu DIC, powstawania odległych ognisk zapalenia systemowego i rozwoju dysfunkcji mono- i polinarządowej. Wszelkie zaburzenia homeostazy, które mogą być postrzegane przez układ odpornościowy jako szkodliwe lub potencjalnie szkodliwe, mogą najwyraźniej również działać jako czynniki uszkodzeń systemowych.

Na tym etapie zespołu SVR, biorąc pod uwagę współdziałanie mediatorów pro- i przeciwzapalnych, można warunkowo wyróżnić dwa okresy.

Pierwszy, początkowy okres to okres hiperzapalenia, charakteryzujący się uwalnianiem ekstremalnie wysokich stężeń cytokin prozapalnych, tlenku azotu, któremu towarzyszy rozwój wstrząsu i wczesne powstanie zespołu niewydolności wielonarządowej (MOFS). Jednak już w tym momencie następuje kompensacyjne uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, szybkość ich wydzielania, stężenie we krwi i tkankach stopniowo wzrasta przy równoległym spadku zawartości mediatorów zapalnych. Rozwija się kompensacyjna odpowiedź przeciwzapalna, połączona ze spadkiem aktywności funkcjonalnej komórek immunokompetentnych - okres „paraliżu immunologicznego”. U niektórych pacjentów, ze względu na uwarunkowania genetyczne lub reaktywność zmienioną przez czynniki środowiskowe, od razu odnotowuje się powstanie stabilnej reakcji przeciwzapalnej.

Podstawowe różnice między zapaleniem systemowym a „klasycznym” zapaleniem wyrażają się w rozwoju reakcji systemowej na pierwotną zmianę. W tym przypadku mechanizmy prozapalne tracą swoją ochronną funkcję lokalizowania czynników uszkadzających i same stają się główną siłą napędową procesu patologicznego.

Akumulacja mediatorów prozapalnych we krwi i zmiany kliniczne, które się z tym wiążą, są uważane za SIRS. Formalizacja idei dotyczących natury stanu zapalnego w postaci SIRS była w pewnym stopniu przypadkowa; koncepcja zespołu sepsy została wprowadzona w celu dokładniejszego zdefiniowania grupy pacjentów z sepsą podczas badań klinicznych. Następny krok był decydujący - pracując nad zadaniem zdefiniowania sepsy, konferencja konsensusowa American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine z 1991 r., oparta na podstawowych badaniach w dziedzinie zapalenia, sformułowała koncepcję SIRS, podkreślając jej niespecyficzność.

Patogeneza sepsy

Obrazową definicję patogenezy sepsy sformułował w latach 30. XX wieku I. W. Dawidowski: „Choroba zakaźna jest swoistym odbiciem dwustronnego działania; nie ma nic wspólnego ani z banalnym zatruciem, ani z atakiem „agresora” za pomocą substancji toksycznych.

Przyczyny zakażenia należy szukać w fizjologii organizmu, a nie w fizjologii drobnoustroju.

W XXI wieku (2001) definicja ta znalazła odzwierciedlenie w koncepcji PIRO, która sugeruje 4 ogniwa w patogenezie sepsy. Predyspozycje, w tym różne czynniki genetyczne (polimorfizm genetyczny receptorów typu Toll, polimorfizm kodujących genów IL-1, TNF, CD14 itp.), obecność chorób współistniejących, immunosupresja, czynnik wieku, zakażenie, czynniki patogeniczności, lokalizacja zmiany, odpowiedź organizmu na zakażenie - zespół SVR i dysfunkcja narządów.

Koncepcja PIRO

Czynnik	Charakterystyczny
Predyspozycja	Wiek, czynniki genetyczne, choroby współistniejące, leczenie immunosupresyjne itp.
Zakażenie (infekcja)	Lokalizacja źródła patogenu zakaźnego
Odpowiedź	Objawy kliniczne procesu zakaźnego (takie jak temperatura ciała, częstość akcji serca, stopień leukocytozy, stężenie prokalcytoniny, białka C-reaktywnego)
Dysfunkcja narządów	Skala S0FA służy do oceny stopnia dysfunkcji narządów.

Badania eksperymentalne nad patofizjologicznymi mechanizmami rozwoju sepsy pod koniec XX wieku doprowadziły do wniosku, że dysfunkcja wielu narządów w sepsie jest konsekwencją wczesnej i nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych („nadmiar SIRS”) w odpowiedzi na zakażenie, ale niepowodzenia terapii antycytokinowej poddały tę koncepcję w wątpliwość.

„Nowa” koncepcja patofizjologiczna („teoria chaosu”, J Marshall, 2000) sugeruje różnorodność oddziałujących na siebie mechanizmów pro- i przeciwzapalnych „Podstawą systemowej odpowiedzi zapalnej jest nie tylko i nie tyle działanie mediatorów pro- i przeciwzapalnych, co oscylacyjne interakcje wieloukładowe, zespół systemowej odpowiedzi zapalnej w sepsie nie jest monotonną reakcją, ale symfonią chaosu”, a „czynnikiem determinującym ciężkość sepsy jest brak równowagi odporności i depresja wszystkich endogennych mechanizmów obrony przeciwzakaźnej”.

Aktywacja stanu zapalnego układowego w sepsie rozpoczyna się od aktywacji makrofagów. Mediatorem między makrofagiem a mikroorganizmem (infektorem) są tzw. receptory typu Toll (TLR), których każdy podtyp wchodzi w interakcję z czynnikami patogenności określonej grupy patogenów (np. TLR typu 2 wchodzi w interakcję z peptydoglikanem, kwasem lipotejchojowym, ścianą komórkową grzybów itp., TLR typu 4 – z lipopolisacharydem bakterii Gram-ujemnych).

Patogeneza sepsy wywołanej przez bakterie Gram-ujemne jest najlepiej zbadana. Kiedy lipopolisacharyd (LPS) ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych dostanie się do krwiobiegu, wiąże się z białkiem wiążącym lipopolisacharydy (LPS-BP), które przenosi LPS do receptorów CD14 makrofagów, zwiększając odpowiedź makrofagów na LPS 1000-krotnie. Receptor CD14 w kompleksie z TLR4 i białkiem MD2 poprzez szereg pośredników powoduje aktywację syntezy czynnika jądrowego kappa B (NFKB), który zwiększa transkrypcję genów odpowiedzialnych za syntezę cytokin prozapalnych - TNF i IL-1.

Jednocześnie, przy dużej ilości lipopolisacharydu we krwi, mediatory „prozapalne” między LPS i makrofagami odgrywają rolę przeciwzapalną, modulując odpowiedź immunologiczną („teoria chaosu”). W ten sposób LPS-SB wiąże nadmiar LPS we krwi, zmniejszając przekazywanie informacji do makrofagów, a rozpuszczalny receptor CD14 wzmacnia przekazywanie związanego z monocytami LPS do lipoprotein, zmniejszając odpowiedź zapalną.

Szlaki modulacji ogólnoustrojowego stanu zapalnego w sepsie są różnorodne i praktycznie niezbadane, ale każde z ogniw „prozapalnych” w pewnych sytuacjach staje się ogniwem „przeciwzapalnym” w tym „chaosie”.

Niespecyficznym czynnikiem ochrony przeciwzakaźnej jest aktywacja układu dopełniacza. Oprócz klasycznej i alternatywnej ścieżki aktywacji dopełniacza, w ostatnich latach zidentyfikowano ścieżkę lektynową, w której lektyna wiążąca mannozę (MBL) wiąże się z komórką drobnoustroju w kompleksie z proteazami serynowymi (MBL/MASP), bezpośrednio rozszczepiając C3, niespecyficznie aktywując układ dopełniacza.

Wzrost stężenia TNF i IL-1 we krwi staje się wyzwalaczem, który inicjuje kaskadę głównych ogniw patogenezy sepsy: aktywację indukowanej syntazy NO ze wzrostem syntezy tlenku azotu (II), aktywację kaskady krzepnięcia i zahamowanie fibrynolizy, uszkodzenie macierzy kolagenowej płuc, zwiększoną przepuszczalność śródbłonka itp.

Wzrost stężenia IL-1 we krwi, TNF aktywuje indukowalną syntazę NO, co prowadzi do wzrostu syntezy tlenku azotu (II). Jest on odpowiedzialny za rozwój dysfunkcji narządów w sepsie ze względu na następujące efekty: zwiększone uwalnianie wolnych rodników, zwiększoną przepuszczalność i shunt, zmiany w aktywności enzymów, hamowanie funkcji mitochondriów, zwiększoną apoptozę, hamowanie adhezji leukocytów, adhezję i agregację płytek krwi.

TNF i IL-1, a także obecność chemoatraktantów w ognisku, powodują migrację leukocytów do ogniska zapalnego, syntezę przez nie czynników adhezyjnych (integryny, selektyny), wydzielanie proteaz, wolnych rodników, leukotrienów, endotelin, eikozanoidów. Prowadzi to do uszkodzenia śródbłonka, stanu zapalnego, hiperkoagulacji, a te efekty z kolei nasilają migrację leukocytów, ich adhezję i degranulację, zamykając błędne koło.

Limfopenia, „ponowne różnicowanie” prozapalnych limfocytów T pomocniczych 1 w przeciwzapalne limfocyty T pomocnicze 2 i zwiększona apoptoza są charakterystyczne dla zaburzeń linii limfocytów krwi w SIRS.

Zaburzenia układu hemostazy w sepsie są również wyzwalane przez wzrost stężenia TNF, IL-1,6 we krwi, uszkodzenie śródbłonka naczyń włosowatych ze wzrostem czynnika tkankowego IL-6 i czynnika tkankowego aktywującego zewnętrzny mechanizm krzepnięcia poprzez aktywację czynnika VII, TNF hamuje naturalne antykoagulanty (białko C, antytrombinę III itp.) i zaburza fibrynolizę [(np. w wyniku aktywacji inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1)].

W patogenezie sepsy wyróżnia się 3 kluczowe ogniwa zaburzeń mikrokrążenia: odpowiedź zapalną na zakażenie (przyleganie neutrofili do śródbłonka naczyń włosowatych, „przeciekanie” naczyń włosowatych, uszkodzenie śródbłonka), aktywację kaskady krzepnięcia i zahamowanie fibrynolizy.

Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna i dysfunkcja narządów

Miejscowy stan zapalny, sepsa, ciężka sepsa i wstrząs septyczny są ogniwami w tym samym łańcuchu w odpowiedzi organizmu na stan zapalny spowodowany infekcją bakteryjną, wirusową lub grzybiczą. Ciężka sepsa i wstrząs septyczny stanowią znaczną część SIRS organizmu na infekcję i rozwijają się w wyniku postępu ogólnoustrojowego stanu zapalnego z dysfunkcją narządów i ich układów.

Ogólnie rzecz biorąc, z punktu widzenia współczesnej wiedzy patogeneza dysfunkcji narządów obejmuje 10 następujących po sobie etapów.

Aktywacja stanu zapalnego układowego

SIRS powstaje na tle inwazji bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej, wstrząsu dowolnego rodzaju, zjawiska niedokrwienia-reperfuzji, masywnego uszkodzenia tkanek, przemieszczenia bakterii z jelita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Aktywacja czynników inicjujących

Do czynników aktywujących układowo zalicza się białka krzepnięcia, płytki krwi, komórki tuczne, układy aktywacji kontaktowej (produkcja bradykininy) i aktywację dopełniacza.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Zmiany w układzie mikrokrążenia

Rozszerzenie naczyń i zwiększona przepuszczalność naczyń. W miejscowym zapaleniu celem tych zmian jest ułatwienie penetracji fagocytów do miejsca uszkodzenia. W przypadku aktywacji SV obserwuje się zmniejszenie napięcia naczyń układowych i uszkodzenie śródbłonka naczyniowego w pewnej odległości od ogniska pierwotnego.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Produkcja chemokin i chemoatraktantów

Główne efekty chemokin i chemoatraktantów:

• margines neutrofili,
• uwalnianie cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1, IL-6) z monocytów, limfocytów i niektórych innych populacji komórek,
• aktywacja odpowiedzi przeciwzapalnej (możliwe)

Marginesowanie („przyleganie”) neutrofili do śródbłonka

W przypadku miejscowego stanu zapalnego gradient chemoatraktantów kieruje neutrofile do środka zmiany, natomiast w przypadku rozwoju SV aktywowane neutrofile dyfundują do przestrzeni okołonaczyniowych w różnych narządach i tkankach.

Systemowa aktywacja monocytów/makrofagów.

Uszkodzenie mikrokrążenia

Zapoczątkowaniu SV towarzyszy aktywacja procesów utleniania wolnorodnikowego i uszkodzenie śródbłonka z lokalną aktywacją płytek krwi w miejscu uszkodzenia.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Zaburzenia ukrwienia tkanek

W wyniku uszkodzenia śródbłonka, wystąpienia mikrozakrzepicy i zmniejszonego ukrwienia w niektórych obszarach mikrokrążenia, może dojść do całkowitego zatrzymania przepływu krwi.

Martwica ogniskowa

Całkowite ustanie przepływu krwi w pewnych obszarach łożyska mikrokrążenia jest przyczyną martwicy miejscowej. Szczególnie narażone są narządy miednicy trzewnej.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reaktywacja czynników inicjujących stan zapalny

Martwica tkanek, która następuje w wyniku SV, z kolei stymuluje jej reaktywację. Proces staje się autokatalityczny, podtrzymujący się nawet w warunkach radykalnej sanacji ogniska zakaźnego, zatrzymania krwawienia lub eliminacji innego pierwotnego czynnika uszkadzającego.

Wstrząs septyczny powstaje w wyniku nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększonej przepuszczalności naczyń i dysfunkcji mięśnia sercowego z powodu zahamowania aktywności receptorów beta- i alfa-adrenergicznych w mięśniu sercowym (ograniczenie odpowiedzi inotropowej i chronotropowej), depresyjnego działania NO na kardiomiocyty, zwiększonego stężenia endogennych katecholamin, ale zmniejszonej skuteczności z powodu utleniania przez superoksydazę, zmniejszonej gęstości receptorów beta-adrenergicznych, upośledzonego transportu Ca2+, zmniejszonej wrażliwości miofibryli na Ca2+, postępujący wstrząs septyczny prowadzi do hipoperfuzji narządów i tkanek, stwardnienia rozsianego i śmierci.

Nierównowaga kaskady mediatorów w sepsie prowadzi do uszkodzenia śródbłonka i poważnych zaburzeń hemodynamicznych:

• zwiększyć wydajność serca,
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego,
• redystrybucja przepływu krwi w narządach,
• zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego.

Wstrząs septyczny jest wynikiem nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększonej przepuszczalności naczyń i ciężkiego niedociśnienia, co prowadzi do niedokrwienia narządów i tkanek, stwardnienia rozsianego i śmierci.

Obecnie nie ma jednolitych, powszechnie akceptowanych kryteriów dysfunkcji układu narządów. Najbardziej akceptowalnymi kryteriami dla codziennej praktyki klinicznej są kryteria A Baue et al. i SOFA.

Kryteria dysfunkcji narządów w sepsie (2000)

Układ, narząd	Parametry kliniczne i laboratoryjne
Układ sercowo-naczyniowy	Kryteria kliniczne i laboratoryjne Skurczowe ciśnienie krwi <90 mm Hg lub średnie ciśnienie krwi <70 mm Hg przez 1 godzinę lub dłużej pomimo korekcji hipowolemii
Układ moczowy	Diureza <0,5 ml/kg/h przez 1 godzinę przy odpowiednim uzupełnieniu objętości lub zwiększeniu stężenia kreatyniny dwukrotnie w stosunku do wartości prawidłowej
Układ oddechowy	RD/TO, <250 lub obecność obustronnych nacieków na zdjęciu radiologicznym lub konieczność wentylacji mechanicznej
Wątroba	Wzrost stężenia bilirubiny powyżej 20 μmol/l przez 2 dni lub zwiększenie aktywności aminotransferaz dwukrotnie lub więcej ponad normę
Układ krzepnięcia	Liczba płytek krwi <100 000 mm3 lub spadek o 50% od najwyższej wartości w ciągu 3 dni
Dysfunkcja metaboliczna	PH <7,3, niedobór zasad >50 mEq/l, zawartość mleczanu w osoczu 1,5 razy wyższa niż normalnie
Ośrodkowy układ nerwowy	Mniej niż 15 punktów w skali Glasgow

Skala SOFA (Sepsis organ failure assessment) pozwala określić ilościowo stopień nasilenia zaburzeń narządowo-układowych. Wartość zerowa w skali SOFA oznacza brak dysfunkcji narządu. Obecnie znaczenie informacyjne skali SOFA z minimalną liczbą parametrów składowych ma najpełniejsze potwierdzenie naukowe, co umożliwia jej stosowanie w większości krajowych placówek medycznych.

Czynniki ryzyka rozwoju dysfunkcji narządów i układów:

• podeszły wiek,
• ciężka współistniejąca patologia,
• przewlekły alkoholizm,
• Wskaźnik ciężkości stanu ogólnego APACHE-II powyżej 15 punktów,
• genetyczna predyspozycja do szybkiego uogólniania się stanu zapalnego.

Narządem, który znajduje się na samym początku łańcucha uszkodzeń patologicznych w sepsie, są zazwyczaj płuca. W ciężkiej sepsie na tle zapalenia otrzewnej, ALI występuje średnio w 40-60% przypadków, a jego najcięższa postać - ARDS - jest diagnozowana w 25-42% przypadków. Niewydolność funkcjonalna innych narządów / układów w 83,7% przypadków jest realizowana na tle ALI. Pod tym względem najbardziej narażonym narządem są nerki; dysfunkcja nerek (RD) działa jako składnik MOF u 94,8% pacjentów z ciężką sepsą brzuszną. Jeśli skąpomocz jest dość łatwo usuwany w ciągu 1-3 dni, to zaburzenie funkcji wydalania azotu przez nerki utrzymuje się przez dłuższy okres czasu.

Zespół ostrej dysfunkcji wątroby rejestruje się u jednej trzeciej chorych z sepsą brzuszną, rzadziej - w innych postaciach klinicznych sepsy. Objawy niewydolności wątroby rozwijają się prawie zawsze na tle już istniejącej niewydolności czynnościowej innych narządów, najczęściej łącząc się z następującymi kombinacjami zespołu wielonarządowego APL + APD lub wstrząsu + APL + APD.

Zaburzenia świadomości - zespół encefalopatii - występują średnio drugiego dnia rozwoju sepsy i są częstsze u pacjentów w podeszłym wieku i w podeszłym wieku w warunkach istniejącego zespołu MODS. W rozwoju encefalopatii istotną rolę odgrywają nasilenie zaburzeń czynnościowych narządów i homeostazy, kumulujące się skutki niedociśnienia tętniczego i hipoksemii. W przeciwieństwie do ARDS, czas trwania wynikających zaburzeń świadomości nie przekracza 5-6 dni.

W najczęstszej postaci PON kolejność rozwoju wygląda następująco: ALI ± WSTRZĄS -» SPD -» Encefalopatia -» Zespół ostrej dysfunkcji wątroby.

Główną cechą dysfunkcji narządów w sepsie brzusznej, w przeciwieństwie do innych lokalizacji ogniska pierwotnego, jest ciężkość zespołu wielonarządowego i zaangażowanie większej liczby układów w jego strukturę. Czynniki ryzyka wstrząsu septycznego:

• podeszły wiek,
• ciężka współistniejąca patologia układu sercowo-naczyniowego,
• przewlekłe choroby wątroby,
• Wskaźnik ARASNE-I >17 punktów,
• bakteriemia wywołana przez mikroorganizm Gram-ujemny.

Oporny wstrząs septyczny i postępujący MOD są głównymi przyczynami śmierci u pacjentów z sepsą w ostrym okresie choroby. Zwiększenie liczby narządów zaangażowanych w proces MOD zwiększa ryzyko śmiertelnego wyniku choroby, przy czym proces zakaźny odgrywa wiodącą rolę w rozwoju dysfunkcji narządów. Rozwój dysfunkcji narządów, oprócz pierwotnie istniejącej, zwiększa ryzyko zgonu o 15-20%. Średnia śmiertelność w sepsie z niewydolnością dwóch układów wynosi 30-40%.

Bakteriemia i sepsa

Bakteriemia to obecność bakteryjnego czynnika zakaźnego w krwiobiegu układowym, jeden z możliwych, ale nieobowiązkowych objawów sepsy. W przypadku występowania kryteriów sepsy określonych powyżej, brak bakteriemii nie powinien mieć wpływu na rozpoznanie. Nawet przy najbardziej skrupulatnym przestrzeganiu techniki pobierania próbek krwi i stosowaniu nowoczesnych technologii wykrywania mikroorganizmów, częstość rejestracji bakteriemii u najcięższych pacjentów, co do zasady, nie przekracza 45%. Wykrycie mikroorganizmów we krwiobiegu przy braku klinicznego i laboratoryjnego potwierdzenia zespołu zapalenia układowego u pacjenta należy uznać za przejściową bakteriemię.

Znaczenie kliniczne wykrycia bakteriemii może obejmować:

• potwierdzenie rozpoznania i ustalenie etiologii procesu zakaźnego,
• dowody na mechanizm rozwoju sepsy (np. zakażenie związane z cewnikiem),
• ocena stopnia zaawansowania procesu patologicznego (w niektórych sytuacjach, np. przy wykrywaniu K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• uzasadnienie wyboru schematu leczenia przeciwbakteryjnego,
• ocena skuteczności leczenia.

[ 44 ], [ 45 ]

Kryteria kliniczne i laboratoryjne stanu zapalnego układowego

Objawy kliniczne i laboratoryjne SIRS są niespecyficzne, jego objawy charakteryzują się dość prostymi parametrami diagnostycznymi:

• hiper- lub hipotermia organizmu,
• przyspieszony oddech,
• tachykardia,
• zmiana liczby leukocytów we krwi.

Rozpoznanie zespołu SIRS ustala się na podstawie stwierdzenia obecności co najmniej dwóch z czterech parametrów klinicznych i laboratoryjnych wymienionych w tabeli.

Kryteria diagnostyczne sepsy i wstrząsu septycznego

Proces patologiczny	Charakterystyka kliniczna i laboratoryjna
SIRS jest ogólnoustrojową reakcją organizmu na działanie różnych silnych czynników drażniących (zakażenie, uraz, zabieg chirurgiczny itp.)	Charakteryzuje się dwoma lub więcej z następujących objawów: temperatura ciała >38 C lub <36 'C; częstość akcji serca >90/min; częstość oddechów >20/min lub hiperwentylacja (PaCO2 <32 mm Hg); liczba leukocytów we krwi >12x109 / ml lub < 4x109 /ml lub formy niedojrzałe >10%
Sepsa - SIRS dla inwazji mikrobiologicznej	Obecność ognisk zakażenia i 2 lub więcej objawów zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
Ciężka sepsa	Sepsa, połączona z dysfunkcją narządów, niedociśnieniem i zaburzeniami perfuzji tkanek. Objawy tych ostatnich obejmują zwiększone stężenie mleczanu, skąpomocz i ostre upośledzenie świadomości.
Wstrząs septyczny	Ciężka sepsa z objawami niedokrwienia tkanek i narządów, niedociśnienia tętniczego, którego nie można wyeliminować za pomocą terapii infuzyjnej
Zespół niewydolności/dysfunkcji wielu narządów (MODS)	Dysfunkcja 2 lub więcej układów
Oporny wstrząs septyczny	Niedociśnienie tętnicze utrzymuje się pomimo odpowiedniej infuzji; stosuje się wsparcie inotropowe i wazopresyjne

Mimo niedoskonałości kryteriów SIRS (niska swoistość), ich czułość sięga 100%. Dlatego też podstawowym praktycznym znaczeniem diagnozy zespołu SIRS jest identyfikacja grupy pacjentów budzących niepokój lekarza, co wymaga ponownego przemyślenia taktyki leczenia i właściwego poszukiwania diagnostycznego, niezbędnego dla terminowej i adekwatnej terapii.

Z ogólnego biologicznego punktu widzenia sepsa jest jedną z klinicznych form SIRS, w której mikroorganizm działa jako czynnik inicjujący uszkodzenie. Sepsa jest zatem procesem patologicznym opartym na reakcji organizmu w postaci uogólnionego (systemowego) zapalenia na infekcję różnego pochodzenia (bakteryjną, wirusową, grzybiczą).

Wynikiem klinicznej interpretacji tego poglądu na patogenezę sepsy była klasyfikacja i kryteria diagnostyczne zaproponowane przez konferencję konsensusową Amerykańskiego Kolegium Lekarzy Chorób Klatki Piersiowej i Towarzystwa Specjalistów Terapii Krytycznej (ACCP/SCCS).

Niska swoistość kryteriów SIRS doprowadziła do opracowania podejść do diagnostyki różnicowej zakaźnej i niezakaźnej genezy zespołu. Do tej pory najlepszym testem diagnostycznym w tym celu jest oznaczenie zawartości prokalcytoniny we krwi za pomocą pomiaru bezpośredniego lub półilościowego szybkiego testu. Stężenie prokalcytoniny we krwi wzrasta w przypadku sepsy bakteryjnej lub grzybiczej

Diagnoza sepsy

Obecnie możliwe jest diagnozowanie wtórnego niedoboru odporności i jego stopnia, a także dynamiczna ocena stanu układu odpornościowego. Nie ma jednak ostatecznych kryteriów.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Wymagania dotyczące wskaźników stosowanych w diagnostyce

• być dostępnym w praktyce,
• obiektywnie odzwierciedlają stan poszczególnych ogniw układu odpornościowego,
• dynamicznie reagować na zmiany stanu klinicznego pacjenta w trakcie leczenia.

Zalecane badania laboratoryjne w celu wykrycia niedoboru odporności u pacjentów w stanie krytycznym:

• określenie bezwzględnej liczby limfocytów, monocytów HLA-DR i limfocytów apoptotycznych,
• zawartość immunoglobulin M, C, A we krwi,
• aktywność fagocytarna neutrofili.

Kryteria rozpoznania niedoboru odporności^

• bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej mniejsza niż 1,4x10 ⁹ /l,
• liczba monocytów HLA-DR-dodatnich jest mniejsza niż 20%, limfocytów apoptotycznych – większa niż 10%,
• spadek stężenia krwi ponad 1,5-krotnie od normy (0,7-2,1 g/l) i poniżej normy (9-15 g/l), wskaźnika fagocytarnego neutrofili we wczesnym stadium fagocytozy (PI 5 min - poniżej 10%).

Obliczenie bezwzględnej liczby limfocytów w morfologii krwi jest dostępne w każdej klinice i jest bardzo pouczające. Spadek limfocytów poniżej 1,0x10 ⁹ /l wskazuje na niedobór odporności. Oznaczenie monocytów HLA-DR-pozytywnych i limfocytów apoptotycznych (CD 95) jest również pouczające, ale metoda jest mniej dostępna, ponieważ wykonuje się ją za pomocą cytofluorometrii przepływowej. Oznaczenie zawartości immunoglobulin we krwi (za pomocą układów testowych) i aktywności fagocytarnej neutrofili (test lateksowy, mikroskopia) uważa się za dość proste. Tak więc wtórny niedobór odporności w składzie PON można zdiagnozować na podstawie trzech kryteriów z pięciu dostępnych. Znaczący spadek limfocytów (mniej niż 1,0x10 ⁹ /l) i immunoglobulin (IgM 1,5 razy poniżej normy i IgG poniżej normy) najprawdopodobniej wskazuje na wtórny niedobór odporności.

Oznaczanie stężenia cytokin w surowicy krwi nie jest powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, ponieważ żadnego ze znanych mediatorów nie można uznać za uniwersalny. Liczne badania pokazują, że uwalnianie mediatorów prozapalnych jest zróżnicowane. Zawartość TNF-a, IL-1, 6, 8 we krwi zdrowych dawców wynosi średnio od 0 do 100 pg/ml. Stężenie 3000-4000 pg/ml jest uważane za śmiertelne. Zawartość TNF-a jest związana z wczesnymi zdarzeniami (wstrząs), IL-8 - z późniejszymi objawami klinicznymi (DIC, ciężka hipoksja, zgon). Wysokie stężenie IL-6 jest charakterystyczne dla piorunującego rozwoju wstrząsu septycznego i koreluje ze śmiertelnością. Pacjenci z wstrząsem septycznym nie są uważani za jednorodną grupę pod względem zawartości cytokin. Istnieją doniesienia o związku między stale wysokimi stężeniami TNF, IL-1, interferonu-a a śmiertelnością. Może nie być korelacji między wysoką zawartością cytokin a wstrząsem. W zakażeniach Gram-ujemnych i grzybiczych zawartość czynnika stymulującego kolonie granulocytów we krwi wzrasta. Wysokie stężenia występują u pacjentów z neutropenią i korelują ze stopniem wzrostu temperatury.

Zawartość białek fazy ostrej (prokalcytoniny i białka C-reaktywnego) jest związana ze stopniem odpowiedzi zapalnej i służy do monitorowania w trakcie leczenia. Stężenie białka C-reaktywnego (powyżej 50 mg/l) z czułością 98,5% i swoistością 45% wskazuje na rozwój sepsy. Zawartość prokalcytoniny 1,5 ng/ml i więcej pozwala na identyfikację sepsy, z czułością 100% i swoistością 72%. U pacjentów z nowotworem złośliwym przełyku obserwuje się wzrost stężenia białka C-reaktywnego (10-20 razy, przed operacją - <10 mg/l) i prokalcytoniny (mediana 2,7 ng/ml, przed operacją - <0,5 ng/ml) 1-3 dni po esofagektomii. U żadnego pacjenta nie zdiagnozowano sepsy, a wzrost zawartości białka C-reaktywnego i prokalcytoniny uważa się za odpowiedź organizmu na uraz chirurgiczny. Pomimo dużego potencjału diagnostycznego prokalcytonina nie jest stosowana jako marker sepsy u pacjentów z SIRS. Test ten służy do wykluczenia rozpoznania sepsy i monitorowania skuteczności leczenia.

Nowym markerem diagnostycznym stanu zapalnego może być receptor wyzwalający ekspresowany na komórkach mieloidalnych (TREM-1). Zawartość rozpuszczalnego TREM-1 w płynie BAL u pacjentów z zapaleniem płuc bakteryjnym lub grzybiczym na wentylacji mechanicznej przekracza 5 pg/ml (czułość - 98%, swoistość - 90%), a stężenia prokalcytoniny i białka C-reaktywnego u pacjentów z zapaleniem płuc i bez zapalenia płuc nie różnią się.

Immunoterapia w leczeniu sepsy

Krytyczny stan, ciężka infekcja i PON są nierozerwalnie ze sobą powiązane. Dane dotyczące mechanizmów patofizjologicznych pozwalają mówić o celowości włączania leków, które modulują i korygują ogólnoustrojową odpowiedź zapalną w złożonej terapii.

Zaburzenia immunologiczne pourazowe obejmują hiperaktywację procesów zapalnych i głęboką depresję funkcji odporności komórkowej. Immunomodulacja przywraca stłumioną odpowiedź immunologiczną bez zwiększania hiperzapalenia. Strategia immunomodulacji polega na zapobieganiu rozwojowi PON poprzez blokowanie lub osłabianie objawów SIRS. Immunomodulację należy przeprowadzić jak najszybciej po urazie. Jej celem jest ochrona limfocytów, makrofagów, granulocytów, komórek śródbłonka przed hiperaktywacją i wyczerpaniem funkcjonalnym. Zaburzenia immunologiczne w urazie i sepsie nie mogą być spowodowane zmianą stężenia pojedynczej cytokiny. Działanie cytokin może być synergistyczne lub antagonistyczne, a efekty wielokrotnie się krzyżują.

Immunoterapia rozwiązuje dwa problemy:

1. Usunięcie czynników zakaźnych i ich toksycznych produktów. Zmniejsza to rolę czynnika zakaźnego w utrzymaniu systemowej odpowiedzi zapalnej.
2. Zmniejszanie objawów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej wywołanej urazem lub ciężką infekcją, aby zapobiegać dysfunkcji hemodynamicznej i narządowej oraz rozwojowi stwardnienia rozsianego.

Główne kryteria terapii immunomodulacyjnej (wg BaM E, 1996)

• zapobieganie nadmiernej stymulacji makrofagów poprzez neutralizację krążących egzo- i endotoksyn przy pomocy dużych dawek poliwalentnych immunoglobulin i rozpuszczalnych receptorów dopełniacza,
• globalne krótkotrwałe (<72 h) zahamowanie aktywności zapalnej makrofagów i neutrofili - czynnik stymulujący kolonie granulocytów, pentoksyfilina, IL-13,
• przywrócenie odporności komórkowej w celu zapobiegania pourazowemu paraliżowi czynnościowemu - indometacyna, interferon-y.

Obszary zastosowania immunokorekcji:

• odporność humoralna, komórkowa, nieswoista,
• sieć cytokinowa,
• układ krzepnięcia.

W odporności humoralnej za priorytet uważa się zwiększenie zawartości immunoglobulin klasy M i C (w procesach opsonizacji i zabijania czynników zakaźnych, aktywacji fagocytozy i neutralizacji dopełniacza), a także stymulację limfocytów B.

W przypadku odporności komórkowej konieczne jest przywrócenie prawidłowego stosunku między limfocytami T pomocniczymi i limfocytami T supresorowymi (charakteryzującego się przewagą limfocytów T supresorowych) oraz aktywacja komórek NK.

Nieswoista odporność jest pierwszą barierą stojącą na drodze zakażenia. Jej zadaniem jest przywrócenie aktywności fagocytarnej neutrofili i makrofagów, zmniejszenie nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych (TNF i IL-1) przez makrofagi oraz neutralizacja aktywowanych niszczących błonę składników dopełniacza (C5-9).

Cechy charakterystyczne cytokin

• niewielka rola w prawidłowej homeostazie,
• wytwarzane w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne,
• są syntetyzowane przez wiele typów komórek (limfocyty, neutrofile, makrofagi, komórki śródbłonka itp.),
• uszkadzać funkcje immunoregulacyjne i metaboliczne organizmu,
• konieczne jest zahamowanie nadmiernego uwalniania cytokin, ale nic więcej.

Nadmierna produkcja takich prozapalnych cytokin jak TNF i IL-1 prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń, hiperaktywacji limfocytów i powstawania hiperkatabolizmu. IL-8 promuje migrację granulocytów z łożyska naczyniowego do przestrzeni śródmiąższowej. Zwiększone stężenia cytokin przeciwzapalnych (IL-4, 10, rozpuszczalny receptor TNF, antagonista receptora IL-1) prowadzą do rozwoju anergii do infekcji, czyli tzw. paraliżu immunologicznego. Bardzo trudno jest przywrócić optymalną równowagę między cytokinami pro- i przeciwzapalnymi, a także zapobiec utrzymywaniu się wysokich stężeń TNF i IL-6 w obszarze korekty sieci cytokin.

W układzie krzepnięcia konieczne jest osiągnięcie zahamowania tworzenia się skrzepu i aktywowanie fibrynolizy. Równocześnie zmniejszają się procesy apoptozy w komórkach śródbłonka.

W zależności od mechanizmu działania leczenie może być immunoregeneracyjne (wyrównujące niedobory odporności) lub immunokorekcyjne (modulujące połączenia odpornościowe – pobudzające lub hamujące).

Krytyczny stan pacjenta prowadzi do rozwoju ostrej postaci niedoboru odporności (wyraźne zmiany w układzie odpornościowym szybko zastępują się nawzajem). Badane przypadki spotykane w literaturze krajowej są klasyfikowane jako przewlekłe niedobory odporności (zmiany w układzie odpornościowym nie są tak znaczące i nie wpływają na ogólny stan pacjenta, którego nie można nazwać krytycznym). Jednak nie wszystkie leki immunokorekcyjne stosowane w tym przypadku są uważane za skuteczne, a badania nie są uważane za prawidłowo przeprowadzone.

Kryteria leków stosowanych w immunokorekcji

• udowodniona skuteczność,
• bezpieczeństwo,
• działanie celowe (obecność celu),
• szybkość działania,
• efekt zależny od dawki,
• jasne parametry sterowania.

Przepisanie leku pacjentowi w stanie ciężkim, otrzymującemu silne leki, powinno mieć uzasadnione wskazania i dowody jego skuteczności. Głównym wymogiem jest brak skutków ubocznych. Lek immunokorekcyjny nie może działać na wszystkie ogniwa układu odpornościowego jednocześnie. Jego skuteczność osiąga się dzięki ukierunkowanemu działaniu na określony cel w patogenezie. Szybkość działania i zależność efektu od dawki są uniwersalnymi wymogami dla leków stosowanych w intensywnej terapii. Efekt leczenia jest konieczny w ciągu kilku dni, a nie 2-3 tygodni po jego zakończeniu. Wskaźnikiem skuteczności terapii, oprócz ogólnej oceny klinicznej ciężkości stanu (skale APACHE, SOFA itp.), są zmiany w ogniwie patogenetycznym, które są głównym efektem immunokorekcji. Zmiany te diagnozuje się za pomocą dostępnych laboratoryjnych metod badawczych.

Możliwe kierunki korygowania głównych aspektów patofizjologicznych stanu zapalnego układowego w stanach krytycznych i sepsie przedstawiono w tabeli.

Możliwe kierunki korekty głównych aspektów patofizjologicznych zapalenia układowego w stanach krytycznych i sepsie

Cel	Agent	Mechanizm działania
Endotoksyna	Przeciwciała monoklonalne przeciwko endotoksynie	Opsonizacja
Kompleks LPS-białko wiążące LPS	Przeciwciała przeciwko L PS	Redukcja aktywacji makrofagów wywołanej przez LPS
TNF	Przeciwciała monoklonalne do rozpuszczalnego receptora TNF	Wiązanie i inaktywacja TNF
IL-1	Antagonista receptora IL-1	Konkurowanie z receptorem IL-1
Cytokiny	Glikokortykoidy, pentoksyfilina	Blokada syntezy cytokin
Czynnik aktywujący płytki krwi	Antagonista czynnika aktywującego płytki krwi, inhibitor fosfolipazy A2, acetylohydrolaza czynnika aktywującego płytki krwi	Konkurencja z receptorem PAF, redukcja zawartości PAF i leukotrienów
Tromboksan	Ketokonazol	Hamowanie syntezy tromboksanu
NIE	Inhibitor syntezy NO	Hamowanie syntezy NO
Wolne rodniki	Acetylocysteina, selenian sodu, witaminy C i E, katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa	Inaktywacja i redukcja emisji wolnych rodników
Metabolity kwasu arachidonowego	Indometacyna, ibuprofen, antagonista receptora leukotrienowego	Hamowanie szlaków cyklo- i lipooksygenazy, blokada receptorów prostaglandyn
Układ krzepnięcia	Antytrombina III, aktywowane białko C	Działanie przeciwzakrzepowe, redukcja aktywacji płytek krwi, redukcja cytokin prozapalnych, wpływ na neutrofile
Sieć cytokinowa odporności humoralnej	Interferon-y, czynnik stymulujący kolonie granulocytów, immunoglobulina	Przywrócenie niedoboru przeciwciał, przywrócenie aktywności neutrofili, zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych

Obecnie trwają badania kliniczne nad zastosowaniem immunoterapii w ciężkich zakażeniach i stanach krytycznych. Skuteczność wzbogaconej immunoglobuliny (pentaglobiny) i aktywowanego białka C [drotrekoginy-alfa aktywowanej (zigris)] uważa się za udowodnioną. Ich działanie wiąże się z zastępowaniem niedoboru odporności w odporności humoralnej (pentaglobiny) i układzie krzepnięcia [drotrekoginy-alfa aktywowanej (zigris)] - bezpośrednie działanie immunoterapeutyczne. Leki te mają również działanie immunomodulacyjne na sieć cytokinową, odporność niespecyficzną i komórkową. Badania kliniczne udowodniły skuteczność wzbogaconej immunoglobuliny (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 dni z rzędu) w neutropenii, anergii immunologicznej, sepsie noworodków, w zapobieganiu polineuropatii stanów krytycznych. Aktywowane białko C [24 mcg/(kg h), jako ciągły wlew, przez 96 h] jest skuteczne w ciężkiej sepsie.

Interferon-y przywraca ekspresję HLA-DR przez makrofagi i produkcję TNF. Zastosowanie przeciwciał przeciwko aktywowanemu dopełniaczowi (C5a) zmniejsza częstość występowania bakteriemii, zapobiega apoptozie i zwiększa przeżywalność. Zastosowanie przeciwciał przeciwko czynnikowi hamującemu migrację makrofagów chroni szczury przed zapaleniem otrzewnej. Tlenek azotu jest endogennym rozszerzaczem naczyń krwionośnych syntetyzowanym przez syntazę KGO z L-argininy. Jego nadprodukcja powoduje niedociśnienie i depresję mięśnia sercowego we wstrząsie septycznym, a zastosowanie inhibitorów (KT-metylo-L-arginina) przywraca ciśnienie krwi. Podczas aktywacji i degranulacji neutrofili powstaje duża liczba wolnych rodników, powodując uszkodzenie tkanek w stanach zapalnych. Badane są możliwości endogennych przeciwutleniaczy (katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej) w neutralizacji wolnych rodników w sepsie.

W tabeli podsumowano wyniki wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, randomizowanych badań nad skutecznością terapii immunokorekcyjnej w leczeniu sepsy i MOF.

Wyniki wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, randomizowanych badań nad skutecznością terapii immunokorekcyjnej w leczeniu sepsy i MOF

Przygotowanie	Wynik badań	Autor, data
Czynnik stymulujący kolonie granulocytów (filgrastim)	Nie zmniejsza śmiertelności w ciągu 28 dni	Rott RK, 2003
Przeciwciała przeciwko endotoksynie (E 5)	Nie zmniejszaj śmiertelności u pacjentów bez wstrząsu	Kość RC, 1995
Przeciwciała przeciwko całkowitej endotoksynie enterobakterii	Nie zmniejszaj śmiertelności	Albertson TE, 2003
Pentoksyfilina	Zmniejszenie śmiertelności - 100 noworodków	Lauterbach R., 1999
Glikokortykoidy	Stosuj „małe dawki” Stabilizacja hemodynamiki	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista receptora IL-1	Nie zmniejsza śmiertelności	Opal SM 1997
Przeciwciała przeciwko TNF	Nie zmniejsza śmiertelności w ciągu 28 dni	Abraham E. 1997, 1998
Antagonista receptora PAF	Nie zmniejsza śmiertelności	Dhamaut JF 1998
Inhibitory COX	Nie zmniejszaj śmiertelności	Zen IF, 1997
Antytrombina III	Nie zmniejsza śmiertelności	Warren BL 2001
Ketokonazol	Nie zmniejsza śmiertelności	Sieć ARDS, 2000
Immunoglobuliny (G+M)	Znacznie zmniejszyć śmiertelność	Aleksandria MM 2002
Aktywowane białko C	Zmniejsza śmiertelność	Bernard GR, 2004
Przeciwciała interferonu-y Przeciwciała C5a Przeciwciała FUM Inhibitory N0 Antyoksydanty	Skuteczny w modelach zwierzęcych	Hotchkiss RS 2003

Dzięki badaniu patogenezy stanów krytycznych i zrozumieniu roli układu odpornościowego w tych procesach, zostaną opracowane kryteria diagnostyczne niedoboru odporności w kontekście PON i zaproponowane skuteczne leki w celu jego korekty.