Zespół Tourette'a - leczenie

Przede wszystkim lekarz musi zdecydować, czy leczenie zespołu Tourette'a jest wskazane przy danym nasileniu objawów. Badania nad lekami w zespole Tourette'a są skomplikowane przez falowy przebieg z zaostrzeniami i remisjami, które niekoniecznie występują pod wpływem leków. Krótkotrwałe wahania nasilenia objawów niekoniecznie wymagają natychmiastowych zmian w leczeniu zespołu Tourette'a. Ogólnym celem leczenia jest częściowe złagodzenie objawów: całkowite zahamowanie tików lekami jest mało prawdopodobne i wiąże się z występowaniem skutków ubocznych.

Potrzebne są specjalne programy edukacyjne dla pacjenta, jego rodziny i personelu szkolnego, aby promować zrozumienie choroby i rozwój tolerancji na objawy. Zaburzenia współistniejące mogą być główną przyczyną dyskomfortu i upośledzonej adaptacji społecznej. Odpowiednie leczenie współistniejących ADHD, OCD, lęku i depresji czasami zmniejsza nasilenie tików, prawdopodobnie ze względu na poprawę stanu psychicznego pacjenta i złagodzenie stresu.

Neuroleptyki i inne leki przeciwdopaminergiczne

Przez prawie trzy dekady antagoniści receptora dopaminy D2, tacy jak haloperidol i pimozyd, byli podstawą leczenia zespołu Tourette'a. U około 70% pacjentów leki te początkowo powodują klinicznie istotne zahamowanie tików. Jednak długoterminowe badania kontrolne pokazują, że tylko u mniejszości utrzymuje się trwała poprawa. Przez wiele lat haloperidol był leczeniem z wyboru w zespole Tourette'a, częściowo dlatego, że był to lek, który okazał się skuteczny w zespole Tourette'a, a także dlatego, że był uważany za bezpieczniejszy niż pimozyd.

Zespół Tourette'a leczy się również innymi skutecznymi środkami przeciwdopaminergicznymi, w tym flufenazyną i sulpirydem, risperidonem i tetrabenazyną. Zachęcające wyniki uzyskano w otwartych badaniach z flufenazyną, neuroleptykiem fenotiazynowym. Sulytyryd, selektywny antagonista receptora dopaminowego D2 strukturalnie spokrewniony z metoklopramidem, również okazał się skuteczny w leczeniu tików. Jednak działania niepożądane związane ze zwiększoną produkcją prolaktyny mogą stać się poważnym problemem podczas stosowania leku. Niejednoznaczne wyniki uzyskano w leczeniu dzieci i młodzieży z zespołem Tourette'a tiaprydem, który strukturalnie jest spokrewniony z sulpirydem. Tetrabenazyna, która wyczerpuje presynaptyczne zapasy monoamin, była umiarkowanie skuteczna w zespole Tourette'a w otwartym badaniu. Jednak odnotowano znaczące działania niepożądane związane z jej stosowaniem: parkinsonizm w 28,5% przypadków i depresję w 15% przypadków.

Niedawno do praktyki leczenia chorób psychicznych wprowadzono nową generację neuroleptyków. Do tej grupy należą klozapina, risperidon, olanzapina, kwetiapina i ziprasidon. Leczenie zespołu Tourette'a klozapiną okazało się nieskuteczne, ale w kilku otwartych badaniach z risperidonem uzyskano obiecujące wyniki. Powinowactwo risperidonu do receptorów dopaminowych D2 jest około 50 razy większe niż klozapiny. Częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych i późnych dyskinez w przypadku risperidonu jest niższa niż w przypadku typowych neuroleptyków. Nie przeprowadzono jednak badania porównawczego skuteczności risperidonu i innych neuroleptyków. Tak więc obecnie główną zaletą risperidonu jest jego lepsza tolerancja i większe bezpieczeństwo.

Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie wykazało skuteczność olanzapiny izyprazydonu w zespole Tourette'a. Obecnie nie ma badań nad skutecznością kwetiapiny w zespole Tourette'a, chociaż niektórzy lekarze zgłaszali sukcesy w jej stosowaniu. Jednak ogólna rola tych atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu zespołu Tourette'a pozostaje niejasna.

Mechanizm działania

Chociaż leki przeciwpsychotyczne mają złożone działanie na wiele typów receptorów należących do różnych układów neuroprzekaźników, ich główny mechanizm działania w zespole Tourette'a jest prawdopodobnie związany z blokowaniem receptorów dopaminowych D2 w mózgu. Ta zdolność jest wrodzona wszystkim lekom przeciwpsychotycznym, które tłumią tiki. Pimozyd i flufenazyna również blokują kanały wapniowe - może to być przyczyną zmian w EKG obserwowanych podczas leczenia tymi lekami. Risperidon ma dwukrotnie mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminowych D2, ale jest 500 razy silniejszy w blokowaniu receptorów serotoninowych 5-HT2 niż haloperidol. Tetrabenazyna zmniejsza zapasy dopaminy w pęcherzykach presynaptycznych.

Skutki uboczne

Działania niepożądane często ograniczają potencjał terapeutyczny neuroleptyków i są powodem niskiej współpracy pacjentów i przerwania leczenia. Działania niepożądane, takie jak zmęczenie, otępienie intelektualne i utrata pamięci, mogą być przyczyną niskiej wydajności i słabych wyników w szkole. Przyrost masy ciała zwiększa niezadowolenie pacjenta z jego wyglądu (oprócz problemów spowodowanych przez samą chorobę). Ostatnio zgłaszano zaburzenia czynności wątroby u młodych mężczyzn przyjmujących risperidon, które rozwinęły się po wystąpieniu nadwagi. Badanie ultrasonograficzne wykazało oznaki stłuszczenia wątroby. Działania niepożądane pozapiramidowe są najwyraźniej związane z blokadą receptorów dopaminowych D2 w jądrze ogoniastym i istocie czarnej i obejmują akatieę, parkinsonizm i dystonię mięśniową. W badaniach u dorosłych działania niepożądane pozapiramidowe obserwowano stosunkowo rzadko, podczas gdy u dzieci stwierdzono zwiększone ryzyko dystopii. Wydzielanie prolaktyny podlega hamującej tonicznej kontroli układu dopaminergicznego i jest zwiększane przez przyjmowanie blokerów receptorów dopaminowych. Podwyższony poziom prolaktyny może powodować obrzęk piersi, mlekotok, brak miesiączki i dysfunkcję seksualną. Poziom prolaktyny może być przydatnym wyznacznikiem terapii pimozydem: pozwala na terminowe ograniczenie dawki leku i zapobieganie pozapiramidowym działaniom niepożądanym. Przy przyjmowaniu neuroleptyków przez okres dłuższy niż 1 rok u 10–20% pacjentów rozwija się późna dyskineza. Ryzyko jest wyższe u dzieci, starszych kobiet, Afroamerykanów i pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Późna dyskineza może być trudna do rozpoznania na tle tików. Opisano przypadki fobii szkolnej u dzieci po rozpoczęciu terapii neuroleptykami. Dysforia jest częstym działaniem niepożądanym neuroleptyków, ale prawdziwa depresja stanowi poważny problem tylko podczas przyjmowania tetrabenazyny. Podczas przyjmowania pimozydu zauważono zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QTc). Skłoniło to ekspertów do zalecenia regularnego monitorowania EKG i ograniczenia dziennej dawki leku do nie więcej niż 10 mg. Ponadto, przy stosowaniu pimozydu w dawce przekraczającej 20 mg na dobę wzrasta ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych.

Przeciwwskazania

Neuroleptyki są przeciwwskazane w chorobie Parkinsona, depresji OUN i nadwrażliwości na leki. Nie zaleca się stosowania neuroleptyków w okresie ciąży i karmienia piersią - w tych okolicznościach leki można stosować tylko w przypadku bardzo ciężkich tików, gdy korzyści z ich tłumienia mogą przewyższać ryzyko dla dziecka. Pimozyd i ewentualnie flufenazyna mogą powodować dysfunkcję układu sercowo-naczyniowego z powodu blokady kanałów wapniowych. Pimozyd jest przeciwwskazany w przypadku wrodzonego zespołu długiego QT, zaburzeń rytmu serca. Nie można go łączyć z antybiotykami makrolidowymi (klarytromycyną, erytromycyną, azytromycyną, dirytromycyną) ani innymi lekami wydłużającymi odstęp QT.

Efekt toksyczny

Przedawkowanie neuroleptyków może skutkować napadami padaczkowymi, arytmią serca i innymi stanami zagrażającymi życiu. Złośliwy zespół neuroleptyczny jest rzadki, ale poważny i może rozwinąć się nawet przy normalnych dawkach terapeutycznych leków. Możliwe są również spadek ciśnienia krwi, sedacja i ciężkie powikłania pozapiramidowe, takie jak ostra dystonia i sztywność. Zgłaszano przypadki nagłej śmierci u pacjentów ze schizofrenią podczas przyjmowania pimoeidu w dużych dawkach (80 mg/dobę).

[ 1 ], [ 2 ]

Agoniści receptora alfa2-adrenergicznego

Klonidyna i guanfacyna są stosowane głównie jako leki przeciwnadciśnieniowe. Jednak klonidyna była stosowana od wielu lat w leczeniu tików i ADHD. Wielu lekarzy uważa klonidynę za lek pierwszego wyboru, ponieważ nie powoduje poważnych powikłań neurologicznych, takich jak wczesne zespoły pozapiramidowe lub późna dyskineza. Jednak badania kontrolowane placebo wykazały, że jest ona nieskuteczna lub tylko częściowo skuteczna u niektórych pacjentów. Klonidyna ma największy wpływ na tiki ruchowe. Działanie klonidyny jest często opóźnione i nie staje się widoczne aż do 3-6 tygodni później. Jednak główną korzyścią klonidyny jest poprawa powiązanych zaburzeń behawioralnych, takich jak nadpobudliwość, zwiększona podatność, zaburzenia snu i agresja, które są powszechne u pacjentów z zespołem Tourette'a i ADHD. Jednak wielu pacjentów nie toleruje klonidyny ze względu na jej działanie uspokajające i niedociśnienie ortostatyczne. Szczególne obawy budzi potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych objawów w przypadku nagłego przerwania podawania leku (np. z powodu słabej współpracy pacjenta z lekarzem) oraz ostatnie doniesienia o nagłych zgonach dzieci przyjmujących klonidynę.

Ostatnio wykazano, że leczenie zespołu Tourette’a i ADHD guanfacyną może być skuteczniejsze i powodować mniej skutków ubocznych niż klonidyna. Zdolność guanfacyny do zmniejszania powiązanych zaburzeń behawioralnych została udowodniona nie tylko w badaniach otwartych, ale także w badaniach kontrolowanych placebo.

Mechanizm działania

W niskich dawkach klonidyna działa pobudzająco na presynaptyczne receptory alfa2-adrenergiczne, które działają jako autoreceptory. W wyższych dawkach pobudza również receptory postsynaptyczne. Mechanizm działania leku wiąże się ze zdolnością do hamowania uwalniania noradrenaliny. Oprócz wpływu na układ noradrenergiczny, prawdopodobnie ma pośredni wpływ na aktywność układów dopaminergicznych, o czym świadczą badania poziomu kwasu homowaniliowego - HMA.

Skutki uboczne

Główne działania niepożądane klonidyny to senność, zawroty głowy, bradykardia, zaparcia, suchość w ustach i przyrost masy ciała. Drażliwość i dysforia czasami rozwijają się u dzieci wkrótce po rozpoczęciu leczenia. Zgłaszano przypadki pojawienia się lub pogorszenia depresji. Nagłe odstawienie klonidyny może spowodować wzrost ciśnienia krwi, tachykardię, pobudzenie psychoruchowe, bóle mięśni, zwiększone pocenie się, ślinienie i prawdopodobnie stan podobny do maniakalnego. Opisano przypadki gwałtownego wzrostu tików po odstawieniu klonidyny, które utrzymywały się przez długi czas pomimo ponownego wprowadzenia klonidyny. Zgłoszono kilka przypadków nagłej śmierci u dzieci w trakcie lub po zastosowaniu klonidyny. Jednak w większości tych przypadków inne czynniki mogły przyczynić się do śmierci, a rola klonidyny pozostaje niejasna.

Przeciwwskazania

Klonidyny należy unikać u pacjentów z chorobą mięśnia sercowego lub zastawkową (szczególnie z ograniczeniem rzutu lewej komory), omdleniami i bradykardią. Choroba nerek (ze względu na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych) jest względnym przeciwwskazaniem. Przed leczeniem konieczne jest dokładne badanie w celu wykrycia zaburzeń sercowo-naczyniowych, a w trakcie leczenia zaleca się regularne monitorowanie tętna, ciśnienia krwi i EKG.

Efekt toksyczny

Poważne skutki uboczne mogą wystąpić w przypadku nagłego odstawienia lub przedawkowania klonidyny. Dzieci mogą być szczególnie narażone w takich sytuacjach. Zespół odstawienia często występuje, gdy rodzice nie rozumieją znaczenia ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza, a dziecko pomija kilka dawek leku. Przedawkowanie może wystąpić, gdy tabletki klonidyny zostaną pomylone z tabletkami innego leku, takiego jak metylofenidat, co spowoduje, że dziecko przyjmie trzy tabletki zamiast jednej. Nawet minimalne dawki klonidyny (np. 0,1 mg) mogą mieć toksyczny wpływ na dzieci. Objawy przedawkowania obejmują bradykardię, depresję ośrodkowego układu nerwowego, nadciśnienie naprzemiennie z niedociśnieniem, depresję oddechową i hipotermię.

[ 3 ], [ 4 ]

Leczenie zespołu Tourette’a innymi lekami

Chociaż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne tylko nieznacznie zmniejszają tiki, są one przydatne w leczeniu pacjentów z łagodnymi tikami, którzy cierpią również na VHD, depresję lub lęk. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są również zalecane, gdy tikom towarzyszy nocne moczenie lub zaburzenia snu. Ich stosowanie może powodować tachykardię i zmiany w EKG (zwiększone odstępy QRS, PR, QTc) z potencjalnym ryzykiem kardiotoksyczności. Dlatego wymagane jest regularne monitorowanie EKG, stężenia leku w osoczu i parametrów życiowych. Należy również wziąć pod uwagę możliwość interakcji między trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi a innymi lekami. Zgłoszono siedem przypadków nagłej śmierci, prawdopodobnie związanej ze stosowaniem dezypraminy i imipraminy. Selegilina może być również przydatna w połączeniu tików i VHD.

Otwarte badania wykazały, że nikotyna może nasilać działanie neuroleptyków na tiki ruchowe i głosowe w zespole Tourette'a. Naukowcy zauważyli znaczną redukcję nasilenia tików po 24 godzinach stosowania plastra nikotynowego. Poprawa utrzymywała się średnio przez 11 dni (jeśli leczenie zespołu Tourette'a nie zostało przerwane). W innych otwartych badaniach uzyskano podobne wyniki, stosując plaster nikotynowy jako monoterapię w zespole Tourette'a. Wiadomo, że nikotyna wpływa na wiele układów neuroprzekaźników. Poprzez stymulację receptorów nikotynowych acetylocholiny zwiększa uwalnianie beta-endorfiny, dopaminy, serotoniny, noradrenaliny, acetylocholiny i kortykosteroidów. Jednak mechanizm, za pomocą którego nikotyna nasila działanie neuroleptyków w zespole Tourette'a, pozostaje niejasny. Potencjalne działanie nikotyny może zostać zablokowane przez antagonistę receptora nikotynowego, mekamylaminę.

Leczenie zespołu Tourette'a lekami benzodiazepinowymi jest najskuteczniejsze, gdy stosuje się klonazepam. Klonazepam można stosować:

1. w monoterapii w celu tłumienia tików, zwłaszcza ruchowych;
2. w leczeniu współistniejących zaburzeń lękowych, w tym ataków paniki;
3. jako środek wzmacniający działanie neuroleptyków.

Kilka innych leków również wykazało korzystne działanie w zespole Tourette'a w otwartych badaniach: nalokson, antyandrogeny, antagoniści wapnia, lit i karbamazepina. Baklofen i agonista receptora dopaminy pergolid okazały się umiarkowanie skuteczne w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo. Wstrzyknięcia toksyny botulinowej były stosowane w leczeniu kilku przypadków ciężkiej koprolalii.