Diagnostyka molekularna raka prostaty

Historia diagnostyki biomarkerów raka gruczołu krokowego (PCa) to trzy czwarte wieku. W swoich badaniach A.B. Gutman i in. (1938) odnotowali znaczny wzrost aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy u mężczyzn z przerzutami PCa. Później opracowano dokładniejszą metodę określania podfrakcji właściwej fosfatazy kwaśnej (PAP). Pomimo niskiej czułości i swoistości (wzrost PAP w 70-80% przypadków wraz z rakiem prostaty i tylko 10-30% - zlokalizowane), ten biologiczny marker prawie pół wieku był głównym w „Arsenał” urologa.

M.S. Wong i wsp. (1979) opisali białko swoiste dla gruczołu krokowego, a następnie nazwane antygenem specyficznym dla prostaty (PSA). Wykazano, że PSA charakteryzuje się wyłącznie lokalizacją prostaty, a jego poziom jest podwyższony zarówno w łagodnym rozroście, jak iw raku prostaty. Wprowadzenie programów badań przesiewowych przy użyciu PSA przyniosło pozytywne wyniki: wskaźnik wykrywalności choroby wzrósł o 82%, śmiertelność swoistej zmniejszyła się z 8,9 do 4,9%, a pojawienie się odległych przerzutów - z 27,3 do 13,4%.

Niedoskonałość metody określania poziomu PSA jest związana z jej niską swoistością, dużą liczbą wyników fałszywie ujemnych z niższą wartością progową (4 ng / ml). Obecnie odkryto wiele innych markerów raka prostaty.

[1], [2], [3], [4],

Е-kadzhirinы

Kadheryny są glikoproteinami membranowymi, które odgrywają ważną rolę w zależnej od Ca ++ adhezji międzykomórkowej. Wiadomo, że utrata międzykomórkowych "mostów" i połączenie z sąsiednimi komórkami nabłonka jest jednym z pierwszych etapów rozwoju nowotworu. Obniżenie ekspresji e-kadheryn, które często obserwuje się w raku gruczołu krokowego, koreluje z przeżyciem, klinicznym i morfologicznym stadium choroby.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Typ kolagenazy IV (MMP-2 i MMP-9)

Jak wykazano w licznych badaniach, głównymi enzymami wytwarzanymi przez nowotwór i niszczącymi składniki macierzy międzykomórkowej są kolagenaza typu IV (metaloproteinaza-2, -9, MMP-2 i MMP-9). Pod tym względem uważa się, że stopień zwiększenia produkcji kolagenazy odzwierciedla agresywność nowotworu i jego zdolność do dalszego lokalnego rozprzestrzeniania się.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Geny p53 i p6S

Gen p53, umiejscowiony w jądrze komórki, uważany jest za supresor wzrostu guza. Zapobiega wejściu komórki z uszkodzonego DNA do fazy syntezy cyklu rozszczepienia i indukuje apoptozę. Utrata normalnie funkcjonującego p53 prowadzi do niekontrolowanego podziału komórek. Gen p5S jest funkcjonalnym homologiem p53. Jego produkty są specyficzne tylko dla podstawowej warstwy nabłonka gruczołu krokowego, w której tworzeniu odgrywa ważną rolę. W raku prostaty ekspresja pB3 jest znacznie zmniejszona, co stwierdzono w badaniach immunohistochemicznych.

P21Cip1 i p27KiP1

Białka p21Cip1 i p27Kip1 są supresorami nowotworowymi, które hamują wszystkie typy kinazy zależnej od cyklin (CDK) i zapobiegają wchodzeniu komórki w następną fazę cyklu rozszczepienia. Mutacje genów kodujących p21 (CDKN1A) i p27 (CDKN1B) są często wykrywane z rakiem prostaty, co wskazuje na złe rokowanie choroby.

Telomeraza

Przytłaczająca większość ludzkich komórek ma zaprogramowaną liczbę podziałów, po których są apoptotyczne lub przechodzą do fazy G0 cyklu komórkowego. "Liczniki" podziałów komórkowych to telomery - końcowe sekcje chromosomów zawierające powtarzające się krótkie łatki nukleotydowe (TTAGGG). Z każdym podziałem komórki telomery skracają się. Jednak telomery można również uzupełnić za pomocą telomerazy rybonukleoproteinowej. Istnieje związek między aktywnością telomerazy, stopniem zróżnicowania gruczolakoraka w skali Gleasona i lokalną agresywnością guza. Obecnie aktywnie bada możliwości tworzenia inhibitorów telomerazy w leczeniu raka prostaty.

DDZ / PCAS

Uważa się, że ten gen wpływa na rozwój i różnicowanie tkanek, ale jego funkcja nie została dotychczas ustalona. Ekspresja genu w tkance gruczolakowej gruczołu krokowego jest bardzo specyficznym wskaźnikiem. W przypadku różnych typów patologii gruczołu nadmiar jego normalnej zawartości odnotowywany jest do 34 razy. Mniejsza ekspresja DDZ / RSAZ występuje tylko w tkance nerkowej. Do tej pory opracowano metodę szacowania ekspresji DD3 / RSAZ w moczu. Jego czułość wynosi 82%, swoistość wynosi 76%, znaczenie prognostyczne wyników ujemnych i dodatnich wynosi odpowiednio 67% i 87% (odpowiednie wartości dla PSA wynoszą 98, 5, 40 i 83%).

[17], [18], [19],

Ki-67 (MIB-1) i PCNA (jądrowy antygen komórek proliferujących)

Ki-67 oraz RSNA wykrywano immunohistochemicznie w jądrach komórek w każdej aktywnej fazy cyklu komórkowego (G1 S G2, m), ale są nieobecne w G0 fazy, które pozwala stosować je jako skuteczne znaczniki proliferacji komórek i oznaczenia frakcji wzrostu komórki populacja. Badania wykazały, że Ki-67 oraz pozwolić RSNA dokładnie różnicowania i prostaty intraepithelial neoplasia stopień II-III oraz gruczolakorak. Korelacja wskaźnika z danymi punktów Gleason, etap poziomów raka gruczołu krokowego i PSA jednak, w odniesieniu do jego prognostyczne znaczenie dane nie są zgodne. Obecnie nie ma przekonujących dowodów na skuteczność wykrywania Ki-67 i RSNA ocenić ryzyko wystąpienia miejscowej inwazji przerzutów lub wznowy biochemicznej po radykalnym prostatekgomii.

CD44

Mechanizmy leżące u podstaw powstawania przerzutów do kości raka gruczołu krokowego były jak dotąd mało zbadane. Sugeruje się, że komórki gruczolakoraka do przenikania przez śródbłonek naczyń krwionośnych wykorzystują te same mechanizmy co limfocyty i krążące komórki progenitorowe. Jednym z warunków koniecznych do adhezji do śródbłonka i wynaczynienia jest obecność receptora CD44 na powierzchni komórki. Ekspresja CD44 występuje w 77,8% przypadków gruczolakoraka prostaty, co koreluje z częstością przerzutów,

[20], [21], [22], [23]

Racemaza α-metyloacylo-CoA (AMASR)

Racemaz odnosi się do enzymów katalizujących przejście rozgałęziających się kwasów tłuszczowych z stereoizomerów R- do S. Gdy aktywowane są oksydazy peroksysomowe, procesy wolnorodnikowe zostają wzmocnione, a DNA komórki ulega uszkodzeniu. Oznaczenie aktywności racemazy α-metyloacylo-CoA w badaniach immunohistochemicznych pozwala na odróżnienie nowotworu od innych procesów i dokładniejsze określenie stadium choroby (w tym w badaniu próbek biopsyjnych).