Przyczyny i patogeneza uszkodzenia nerek z ziarniniakiem Wegenera

Dokładna przyczyna ziarniniakowatości Wegenera nie została ustalona. Sugerują związek pomiędzy rozwojem zakażenia i ziarniniaka Wegenera pośrednio potwierdzający cykli pracy urządzenia, a zaostrzenie w okresie zimowym sprężyny, zwłaszcza po infekcji układu oddechowego, które są związane z antygenem hit (ewentualnie pochodzenia wirusowego lub bakteryjnego zakażenia) przez drogi oddechowe. Występuje również większa częstość zaostrzeń choroby u nosicieli Staphylococcus aureus.

W patogenezie ziarniniakowatości Wegenera w ostatnich latach kluczową rolę odegrały cytoplazmatyczne przeciwciała przeciwnowotworowe (ANCA-Anti-Neu-trophil Cytoplaasmatic Antibodies). W 1985 r. FJ Van der Woude i in. Po pierwsze wykazano, że ANCA wykryto z dużą częstością u pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera i zasugerowano ich znaczenie diagnostyczne w tej postaci układowego zapalenia naczyń. Później ANCA wykryto w innych postaciach zapalenia naczyń małych naczyń (mikroskopowe zapalenie wielobarwne i zespół Cherdja Straussa), a tę grupę chorób nazwano zapaleniem naczyń związanym z ANCA. Oprócz wymienionych chorób, do tej grupy zalicza się również pozapłytkowe zapalenie kłębuszków nerkowych z półcieniem, które przebiega bez objawów pozaginkowych, co jest obecnie uważane za miejscowe zapalenie naczyń nerkowych. Ich charakterystyczną cechą jest brak lub niedobór złogów immunologicznych w ścianie naczynia, co doprowadziło do pojawienia się terminu "niskonapięciowe zapalenie naczyń".

ANCA - zróżnicowana populacja przeciwciał reagujących z zawartością pierwszorzędowych ziarnistościach neutrofili i monocytów lizosomów: proteinaza-3, mieloperoksydazę i innych enzymów rzadko (laktoferyny, katepsyny B, elastazy). Istnieją dwie odmiany ANCA różniczkowej w zależności od rodzaju luminescencji z immunofluorescencji pośredniej etanol stałych neutrofili: cytoplazmatycznej (C-ANCA) i okołojądrową (p-ANCA).

ANCA cytoplazmatyczna jest skierowana przede wszystkim przeciwko proteinazie-3 i częściej występuje u pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera, chociaż nie są one uważane za swoiste dla tej choroby. Okołojądrowe ANCA są skierowane przeciwko mieloperoksydazie w 90% przypadków, są wykrywane głównie w mikroskopowym zapaleniu naczyń, chociaż można je określić przy ziarniniakowatości Wegenera.

Częstość wykrywania różnych typów ANCA w uszkodzeniach nerek u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera i mikroskopowym zapaleniem naczyń.

Wynik badań	Ziarniniak Wegenera,%	Mikroskopowe zapalenie wieloogniskowe,%
Pozytywna c-ANCA (ANCA do proteinazy-3)	65-70	35-45
Pozytywna p-ANCA (ANCA do mieloperoksydazy)	15-25	45-55
Ujemny ANCA	10-20	10-20

Do tej pory zebrano dowody, że ANCA służy nie tylko jako marker serologiczny ziarniniaka Wegenera i mikroskopowego zapalenia naczyń, ale także odgrywa ważną rolę patogenetyczną.

• Ustalono, że aktywowane granulocyty obojętnochłonne ANCA indukując adhezję do śródbłonka naczyniowego degranulację z uwolnieniem enzymów proteolitycznych, wytwarzanie wysoce aktywnych metabolitów tlenu, co prowadzi do uszkodzenia ściany naczynia.
• Wykazano zdolność ANCA do indukowania przyspieszenia apoptozy neutrofili, co w połączeniu z wadliwym klirensem tych komórek przez fagocyty może prowadzić do progresji nekrotycznych zmian w ścianie naczynia.
• Sugeruje się, że ANCA współdziała z jej celami (proteinaza-3 i mieloperoksydaza) na powierzchni śródbłonka, co także przyczynia się do jej uszkodzenia. To oddziaływanie może skutkować przemieszczaniem ANCA antygenem po uwalniania cytokin z aktywowanych neutrofilów na błonie komórek śródbłonka, lub proteinaza-3 syntezy przez komórki śródbłonkowe po stymulacji przez cytokiny prozapalne. Te ostatnie dwa mechanizmy praktycznie prowadzić do tworzenia się in situ, w ściance naczynia kompleksów immunologicznych składających się z antygenami ANCA i, że na pierwszy rzut oka jest sprzeczne z koncepcją „maloimmunnom” natury procesu. Jest prawdopodobne, że poziom tych kompleksów immunologicznych jest tak mały, że nie można ich określić standardowymi metodami immunohistochemicznymi, ale wystarcza to do uszkodzenia ściany naczyniowej. Obecnie uzyskano dowody potwierdzające to założenie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Patomorfologia ziarniniaka Wegenera

W przypadku ziarniniaka Wegenera charakterystyczne jest rozległe martwicze zapalenie naczyń krwionośnych naczyń krwionośnych i tętnic typu mięśniowego. W ostrej fazie procesu ujawnia się fragmentaryczną martwicę włóknistą ściany naczynia i jej infiltrację przez neutrofile. Często występuje zjawisko karioksji. Wraz ze zmniejszeniem ostrego stanu zapalnego, neutrofile są zastępowane komórkami jednojądrzastymi, martwicą - zwłóknieniem. Charakterystyczną cechą ziarniniaka Wegenera jest powstawanie martwiczych ziarniniaków głównie w narządach komunikujących się ze środowiskiem zewnętrznym - w górnych drogach oddechowych i płucach. Kompozycja komórkowa ziarniniaków jest polimorficzny: świeżym ziarniniaka zdominowany przez neutrofile, limfocyty, nabłonka histiocytów, komórek olbrzymich, przypominających komórki Pirogow-Langhans - dojrzewanie w fibroblastach. Świeże ziarniaki w płucach mają tendencję do łączenia się i ustępowania.

Uszkodzenie nerek jest trzecim głównym objawem ziarniniakowatości Wegenera, odnotowanym u 80-90% pacjentów. W debiutanckiej chorobie objawy patologii nerek występują u mniej niż 20% pacjentów. Charakter procesu nerek związane z ANCA zapalenie naczyń, zależy od ich patomorfologicznych cech: martwicze zapalenie małych naczyń krwionośnych w rozwoju nerek przejawia martwicze zapalenie kłębuszków nerkowych.

W ostrej fazie choroby wielkość nerek jest normalna lub nieznacznie powiększona, ich powierzchnia często ma małe krwotoki; miąższ blady, obrzękły. W autopsji około 20% przypadków stwierdza się martwicę brodawek, której nie zdiagnozowano klinicznie.

• Ostry stadium ziarniniakowatości Wegenera charakteryzuje się występowaniem ogniskowego segmentalnego nekrotycznego kłębuszkowego zapalenia nerek z nerwami półksiężycowymi. W najcięższych przypadkach obserwuje się uszkodzenia prawie wszystkich kłębuszków, w których z reguły wykrywana jest segmentalna martwica, obejmująca pojedyncze pętle kapilarne, chociaż możliwa jest całkowita martwica naczyń włosowatych kłębuszkowych. Liczba kłębuszków z półksiężycem zmienia się w zależności od ciężkości procesu od 10 do 100%. Z natury układu w kłębuszku półksiężyc może być segmentowy, zajmujący mniej niż 50% obwodu kapsułki lub kolisty. U 15-50% pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera z uszkodzeniem nerek, według różnych autorów, w próbkach biopsyjnych znajdują się półksiężyce ziarniakowate zawierające liczne komórki nabłonkowe i olbrzymie. U niektórych pacjentów grudki ziarniste są łączone ze zwykłymi komórkami komórkowymi. W przewlekłym stadium procesu patologicznego zauważa się segmentową lub rozproszoną stwardnienie kłębków nerkowych, włókniste półcienie. W związku z szybką ewolucją zmian morfologicznych, zjawisko stwardnienia kłębuszków nerkowych może współistnieć z aktywnym zapaleniem kłębuszków nerkowych.
• Zmiany rurkowo-śródmiąższowe w ziarniniakowatości Wegenera u niewielkiej liczby pacjentów mogą być reprezentowane przez typowe ziarniaki śródmiąższowe. Na autopsji badania około 20% przypadków ujawnienia zapalenie naczyń rosnąco vasa recta do rozwoju martwicy brodawek nerkowych, co jest prawie niemożliwe do wykrycia za pomocą przezskórnej nefrobiopsii przebicie i który, zdaje się, rozwijają się częściej niż jest zdiagnozowana. Przewlekły etap tego procesu charakteryzuje się zanikaniem kanału i zwłóknieniem śródmiąższowym. Badanie immunohistochemiczne wykazują żadnych osadów immunoglobulin w naczyniach i kłębuszków nerek, co jest charakterystyczną cechą maloimmunnyh zapalenie naczyń i zapalenie kłębuszków nerkowych związane z obecnością ANCA typu III (według klasyfikacji R. Glassock, 1997).