Amyloidoza i uszkodzenie nerek: przyczyny i patogeneza

Podstawą złogów tkankowych amyloidu są włókienka amyloidowe - specjalne struktury białkowe o średnicy 5-10 nm i długości do 800 nm, składające się z 2 lub więcej równoległych włókien. Podjednostki białkowe włókienek amyloidowych charakteryzują się swoistą przestrzenną orientacją cząsteczki - konformacją krosowania krzyżowego P. Decyduje o przynależnych właściwościach amyloidowych w dielektryce i optyce. Najbardziej charakterystyczna z nich jest właściwość podwójnego załamania wiązki za pomocą mikroskopu barwionych preparatów czerwonych kongo w świetle spolaryzowanym, dając zielono-zieloną poświatę. Identyfikacja tej właściwości jest podstawą do rozpoznania amyloidozy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogeneza amyloidozy

Pomimo różnic w typach białka amyloidowego, mechanizmy powstawania amyloidozy są podobne. Podstawowym warunkiem rozwoju choroby - obecność specyficznych często duże ilości prekursora amyloidogennej. Pojawienie lub amplifikacji amyloidu może być ze względu na niejednorodność cząsteczkowej białek prekursorowych (wariant transtyretyny, podstawienia kwasu łańcuchach światło, różnych izotypów białka SAA), w wyniku czego obieg białka warianty o zwiększonej ogólnej hydrofobowości cząsteczki i podziale stosunku opłat cząsteczkowej powierzchni, co prowadzi do niestabilność cząsteczki białka i przyczynia się do jej agregacji w włókienka amyloidu. Mechanizmy te są szczególnie wyraźnie prześledzić na przykład białka, którego funkcja polega potrzeba zmiany konformacji fizjologiczną. W ten sposób, prawie wszystkie apolipoproteiny struktura wtórna tworzy się w trakcie przemieszczania cholesterolu przez ścianę zbiornika brać udział w patogenezie różnych rodzajów skrobiawicy.

W ostatnim etapie amyloidogenezy białko amyloidowe oddziałuje z białkami osocza krwi i tkankami glikozoaminoglikanów. Osady amyloidu obejmują surowiczy składnik amyloidu P, siarczany heparanu i siarczany dermatanu glikokaliksu śródmiąższowego. Dalsze cechy strukturalne, również wartości i fizykochemicznych właściwości macierzy zewnątrzkomórkowej, która jest montowana włókienek amyloidu (na przykład, niska wartość pH może przyczyniać się do czynności nerek śródmiąższu agregacji ujemnie naładowanymi białkami). W praktyce znany amyloidoza eksperymentalny masy zdolność amyloidu zawiesina otrzymana z tkanek zakażonych zwierząt amyloidu po jego podaniu wywołują zdrowych zwierząt (amiloiduskoryayuschaya substancji). Zdolność amyloidu w przekładni jest również znany w praktyce klinicznej - u pacjentów z atr-amyloidoza: pomimo ustania krążenia nieprawidłowego transtyretyny po przeszczepie zdrowej wątrobie, kontynuując wzrost masy złogów amyloidowych w sercu ze względu na wychwytywanie normalnego, niemodyfikowanej transtyretyny. Osobliwą formą zakaźnej amyloidozy jest uszkodzenie mózgu w chorobach prionowych. Wiele form amyloidoza wspólną cechą jest, że występują one u osób starszych i starości (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Wskazuje to, że obecność wieku konstrukcji mechanizmów zmian pewnych białek amyloidogennych w górę i amyloidoza można uznać za jeden z modeli starzenia.

Charakterystyka głównych typów amyloidozy

Przy krotności składającej się z włókienka, stabilność amyloidu jest związana z enzymami proteolitycznymi macierzy międzykomórkowej, co powoduje jej znaczną akumulację wraz z postępującym niszczeniem dotkniętego narządu i utratą jego funkcji. Pomimo różnorodności włókienek amyloidu (glikoproteiny), wśród amyloidogennych czynników prowadzących do naśladowania wycofane konformacyjne labilności białek prekursorowych amyloidu specyficzne dla każdego typu skrobiawicy, w którym zawartość włókienka osiągnie 80%.

Spośród innych białek amyloidu szczególnie ważny jest tak zwany składnik amyloidu P, pochodna białka ostrej fazy syntetyzowana przez wątrobę, strukturalnie podobna do białka C-reaktywnego. Zdolność do hamowania adhezji komórkowej wyjaśnia zaangażowanie białka amyloidu P w ograniczanie odpowiedzi zapalnej i blokowanie autoimmunizacji. W kompozycji amyloidowej składnik P chroni włókienka przed zniszczeniem enzymatycznym przez makrofagi amyloid-makrofagi. W zależności od głównego białka, które jest częścią włókienek amyloidu, wyróżnia się kilka typów amyloidozy.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidozy

Ta grupa obejmuje reaktywną (wtórną) amyloidozę; najczęściej powoduje - reumatoidalnym zapaleniem stawów (30-50%), przewlekła choroba destrukcyjną (ropne zapalenie kości i szpiku, rozstrzenie oskrzelowe), zapalną chorobę jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna), gruźlicy, nowotworu (zwykle chłoniaka i raka nerkowokomórkowego). K AA skrobiawica obejmuje również skrobiawicy kriopirinopatiyah (na przykład, zespół Muckle-Wells - rodzinna gorączka okresowa połączony z pokrzywką i głuchotą) choroby okresowym.

Choroby okresowe (rodzinna gorączka Morza Śródziemnego) - choroba z autosomalnie trybie recesywny dziedziczenia wynikającego z mieszkańców basenu Morza Śródziemnego: Żydów, Ormian, przynajmniej Arabowie, Turcy, a ludzie z Grecji, we Włoszech, na wybrzeżu Afryki Północnej. Charakteryzuje się nawracającymi atakami aseptycznego serozity (zapalenie otrzewnej, zapalenie opłucnej, zapalenie błony maziowej), objawia się bólem brzucha, piersi, stawów połączone z gorączką, w 20-40% przypadków prowadzi do rozwoju skrobiawicy. Założenie o dziedzicznej naturze choroby okresowej było oparte na etnicznym charakterze zmiany, chorobie rodzinnej i początku choroby od dzieciństwa. Genetyczną koncepcję choroby potwierdzono w 1997 r., Kiedy gen MEFV (gorączka śródziemnomorska) został zidentyfikowany na krótkim ramieniu chromosomu 16. Gen MEFV, wyrażany głównie przez neutrofile, koduje syntezę białka pirinowego (marenostrino). Według współczesnych pomysłów pirin jest głównym regulatorem odpowiedzi zapalnej neutrofili. Istnieje ponad 20 mutacji genu pirynowego związanych z rozwojem choroby okresowej. Mutacje te prowadzą do syntezy wadliwego białka i, ostatecznie, do naruszenia kontroli stanu zapalnego przez neutrofile, zachowując ich stały potencjał prozapalny.

Komunikacja dziedziczną przewlekłą chorobą zapalną i komplikuje jego amyloidozy AA doprowadziła do hipotezy genetyczną predyspozycją do amyloidozy w chorobie okresowych. Koncepcja dziedziczny charakter tej choroby amyloidoza istniał przez długi czas, pomimo faktu, że zaprzeczyła siostrę z wtórnym amyloidoza ultrastrukturze amyloidu (białka AA), która umożliwia przypisanie amyloidozy w chorobie okresowych reaktywny, rozwijanie wskutek nawracających aseptycznego zapalenia. Dopiero odkrycie genu na chromosomie 11, SAA i identyfikacja jego mutacji mogą obalić hipotezę wspólnego natury genetycznej choroby okresowych oraz amyloidoza i rozpoznać wtórny charakter tego ostatniego.

AA-amyloid powstaje z prekursora białka surowicy SAA - białka ostrej fazy, zwykle syntetyzowanego przez hepatocyty, neutrofile i fibroblasty w ilościach śladowych. Jego stężenie znacząco wzrasta pod wpływem interleukin-1 i -6, TNF-α w odpowiedzi na zapalenie, wzrost guza. Zwiększenie zawartości SAA we krwi odgrywa ważną rolę w patogenezie amyloidozy AA.

Jednak tylko wysokie stężenie SAA nie wystarcza do rozwoju amyloidozy - konieczne jest również, aby białko prekursorowe miało amyloidogenność. Ludzki genotyp koduje 4 białka SAA, z których tylko SAA1 i SAA2 należą do białek ostrej fazy. Rozwój amyloidozy u ludzi jest związany z odkładaniem SAA1; Istnieje 5 izotypów SAA1, z których 1A / a i 18 izotypów przypisuje się najwyższej amyloidogenności. Końcowy etap amyloidogenezy - tworzenie włókienek amyloidowych z białka prekursorowego prowadzi się z niecałkowitym rozszczepieniem przez proteazy związane z błoną powierzchniową monocytów-makrofagów. Późniejsza agregacja białka AA w fibryle amyloidowe występuje również na powierzchni makrofagów z aktywującym działaniem enzymów błonowych. Stabilizacja włókienka amyloidu i gwałtowny spadek rozpuszczalności tego kompleksu wielkocząsteczkowego wynikają w dużej mierze z dodania składnika P i interakcji z polisacharydową interstitem.

W przypadku amyloidozy AA amyloid występuje w różnych narządach: nerkach, wątrobie, śledzionie, nadnerczach, przewodzie pokarmowym. Jednak obraz kliniczny i rokowanie są określane przez uszkodzenie nerek.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidoza

AL-amyloidozą są pierwotnej (idiopatycznej) skrobiawica i skrobiawica związana ze szpiczakiem mnogim, w którym rozwija się u 7-10% pacjentów. Według nowoczesnych koncepcji, główny AL skrobiawica i szpiczaka (oba są związane ze skrobiawicą, nie łączy się z nim) są rozważane w ramach jednego z B-limfocytowej skazy - namnażania nieprawidłowych klonów komórek plazmatycznych oraz komórek B w szpiku kostnym z nadmiarem monoklonalnego immunoglobuliny , który ma amyloidogenność. Białko prekursora skrobiawica AL monoklonalne pod lekkiego łańcucha immunoglobuliny, której nazwa pochodzi od skrót L, przy czym gdy skrobiawica AA typ pierwotnego łańcucha lekkiego 3-krotnie więcej niż typu, w przeciwieństwie do szpiczaka mnogiego, charakteryzuje przewaga lekkich łańcuchów typu k. Tworzenie amyloidu AL ma ogromne znaczenie naruszenie łańcuchów lekkich proteolizy, aby utworzyć fragmenty polipeptydowe, zdolne do agregacji.

AL-amyloidoza jest uogólnionym procesem z pierwotną zmianą serca, nerek, przewodu pokarmowego, układu nerwowego i skóry.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidoza

Do ATTR-amyloidozy należy rodzina polineuropatii amyloidowej, dziedziczona przez typ autosomalny dominujący i układowa amyloidoza starcza. Prekursorem białka w tej formie skrobiawicy jest transtyretyna - składnik cząsteczki prealbuminy, syntetyzowany przez wątrobę i realizujący funkcje białka transportowego tyroksyny.

Ustalono, że dziedziczna amyloidoza ATTR jest wynikiem mutacji w genie kodującym transtyreinę, co prowadzi do zastąpienia aminokwasów w cząsteczce TTR. Istnieje kilka rodzajów dziedzicznej neuropatii amyloidowej: portugalskiej, szwedzkiej, japońskiej i kilku innych. W najczęstszych wariantu rodziny (Portugalia) w pozycji 30 od końca N cząsteczki transtyretyny metioniny jest podstawiona przez walinę, który zwiększa i białka prekursorowego amyloidu ułatwia jego polimeryzacji do włókienek amyloidu. Znanych jest kilka wariantów transtyretyny, co wyjaśnia różnorodność klinicznych postaci dziedzicznej neuropatii.

Klinicznie choroba ta charakteryzuje się postępującą neuropatią obwodową i wegetatywną, która łączy się z uszkodzeniem serca, nerek i innych narządów w różnym stopniu.

Systemowa amyloidoza starcza rozwija się po 70 latach w wyniku zmian konformacyjnych wieku w normalnej transtyretynie, widocznie wzmacniając jej amyloidogenność. Narządami docelowymi starczej amyloidozy są serce, naczynia mózgu i aorty.

[22], [23], [24]

Inne formy amyloidozy

Rodzinne formy amyloidozy obejmują także rzadsze AGel, AFib, ALys, w których zmutowane formy odpowiednio gelsoliny, fibrynogenu, lizozymu mają amyloidogenność.

Z tych postaci skrobiawicy obserwowano przeważającą zaangażowania nerek, ale gelsolinovogo skrobiawicy, znamienny przez połączenie z dystrofią rogówki siatki nefropatii i neuropatii obwodowych (głównie wpływa nerwów czaszkowych).

Obecnie znanych jest ponad 20 amyloidogennych białek progenitorowych i odpowiednio kliniczne postaci amyloidozy. Tak więc, AP-amyloid jest morfologiczną podstawą choroby Alzheimera, AIAPP-amyloidu typu 2, ale w przypadku tych postaci amyloidozy uszkodzenie nerek zwykle nie ma znaczącego znaczenia klinicznego.

M-amyloidoza AP ₂ (związana z przewlekłą hemodializą) ma ogromne znaczenie w praktyce nefrologicznej. Prekursor białka z tą postacią amyloidozy, beta _2- mikroglobulina, normalnie występuje w krwi, moczu, płynie mózgowo-rdzeniowym i maziowych płynach. Przy prawidłowej czynności nerek jego stężenie we krwi wynosi 1-2 mg / l. Białko to jest filtrowane w kłębuszku nerkowym i metabolizowane po reabsorpcji w kanalikach proksymalnych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek Stężenie beta- ₂ -microglobulin we krwi wzrasta, skorelowane z zawartością kreatyniny, ale maksymalna wartość (w 20-70 razy wyższy od normalnego), osiąga się kilka lat regularnej hemodializy. Ponieważ beta ₂ -microglobulin nie jest usuwany podczas zabiegu, że istnieją warunki do rozwoju amyloidozy po 7 latach leczenia, i innych. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat dializowana amyloidoza rozwija się szybciej. Oprócz wysokiego stężenia białka prekursorowego w patogenezie dializowanej amyloidozy, inne czynniki odgrywają istotną rolę. Powstawaniem amyloidu beta- ₂ -mikroglobuliny wzrasta z niecałkowitego proteolizy związane z działaniem cytokin (interleukina-1 -6, TNF-a), których produkty stymuluje monocyty składników dializatu i membranę do dializy. Stwierdzono, że beta _2- mikroglobulina wykazuje wysoką aktywność wiązania kolagenu, wzrastając wraz ze wzrostem stężenia we krwi. Ponadto, wykazuje powinowactwo beta ₂ -microglobulin chrząstki glikozoaminoglikanów, które mogą wyjaśnić, preferencyjnego osadzania włókienek amyloidowych w tkankach stawów. W tego typu amyloidozie obserwuje się uszkodzenie kości i tkanek okołostawowych, rzadko w naczyniach.

Klasyfikacja skrobiawicy

Do niedawna ogólnie przyjęta klasyfikacja amyloidozy opierała się na obecności choroby, która ją spowodowała. Po wykazano, że niejednorodności powodu różnorodności białek prekursorowych amyloidu w surowicy, i ma stosunek kliniczne form choroby z typu tych białek została ustalona na podstawie klasyfikacji amyloidoza dowolnego typu biochemicznego prekursora białka.

Amyloidalne białko	Prekursor białka	Kliniczna forma amyloidozy
AA	Białko SAA	Wtórna amyloidoza w przewlekłych chorobach zapalnych, w tym w chorobach okresowych i zespole McLean Wellsa
AL	Lambda, łańcuchy lekkie immunoglobulin	Amyloidoza w dyskrasji komórek plazmatycznych jest idiopatyczna, z chorobą szpiczaka i makroglobulinemią Waldenstromu
ATTR	Transthyretin	Rodzinne postacie polineuropatycznej, kardiopatycznej i innej amyloidozy, systemowej amyloidozy starczej
Abeta2M	Beta 2- mikroglobulina	Amyloidoza dializacyjna
AGel	Gelsolin	Fińska rodzina polineuropatii amyloidowej
Widok artykułu AApoAI	apolipoproteiny AI	Polineuropatia amyloidowa (typ III, według van Allena, 1956)
AFib	Fibrynogen	Nefropatia amyloidowa
Abe	Beta-białko	Choroba Alzheimera, zespół Downa, dziedziczne krwotoki w mózgu z amyloidozą (Holandia)
APrpscr	Białko Prion	Choroba Creutzfeldta-Jakoba choroby Gertsmanna-Strausslera-Scheinkera
AANF	Przedsionkowy czynnik natriuretyczny	Izolowana amyloidoza przedsionków
AIAPP	Amilin	Wyizolowana amyloidoza na wysepkach Langerhansa z cukrzycą typu 2, liczba insuliny
ACal	Prokalcytonina	Z rakiem rdzeniastym tarczycy
ACys	Cystatyna C	Dziedziczne krwotoki w mózgu z amyloidozą (Islandia)

Według obecnej klasyfikacji wszystkich rodzajów amyloidoza jest skrótem, w którym pierwsza litera A oznacza „amyloidoza”, a później - skrócona nazwa głównego amyloidu białko włókniste A - amyloidu białka A, L - Immunoglobuliny łańcuchów lekkich, TTR - transtyretyny, P2M - beta2- mikroglobuliny i inni. Z klinicznego punktu widzenia wskazane jest przeznaczyć ogólnoustrojowe lub uogólnione i lokalne formy amyloidoza. Wśród głównych postaciach układowych rozważanych AA, AL, ATTR, a Abeta ₂ M amyloidoza.

[25], [26], [27], [28]