Zespół Tourette'a: leczenie

Przede wszystkim lekarz musi zdecydować, czy leczenie zespołu Tourette'a jest wskazane z powodu nasilenia objawów. Testy leków z zespołem Tourette'a są skomplikowane przez falowy przebieg z zaostrzeniami i remisjami, które niekoniecznie występują pod wpływem narkotyków. W przypadku krótkotrwałych fluktuacji nasilenia objawów nie jest konieczne natychmiastowe reagowanie na leczenie zespołu Tourette'a. Ogólnym celem leczenia jest częściowe złagodzenie objawów: całkowite zahamowanie tików jest mało prawdopodobne i wiąże się z występowaniem działań niepożądanych.

Potrzebne są specjalne programy edukacyjne dla pacjenta, jego rodziny i personelu szkolnego, przyczyniające się do zrozumienia charakterystyki choroby i rozwoju tolerancji objawów. Choroby współistniejące mogą być główną przyczyną dyskomfortu i zaburzeń adaptacji społecznej. Odpowiednie leczenie współwystępujących DVG, OCD, lęków i depresji czasami zmniejsza nasilenie tików, prawdopodobnie poprawiając stan psychiczny pacjenta i łagodząc stres.

Neuroleptyki i inne środki przeciwdepaminergiczne

Przez prawie trzy dekady antagoniści receptora dopaminergicznego D2, tacy jak haloperidol i pimozyd, stanowią główne leczenie zespołu Tourette'a. Około 70% pacjentów leki te początkowo prowadzą do znaczącego klinicznie tłumienia tików. Długie obserwacje pokazują jednak, że tylko niewielka część z nich wykazuje ciągłą poprawę. Przez lata haloperydol był lekiem z wyboru dla zespołu Tourette'a - częściowo dlatego, że był lekiem, który odniósł sukces w zespole Tourette'a, a także dlatego, że uważano go za bezpieczniejszy niż pimozyd.

Leczenie zespołu Tourette'a wykonuje również inne skuteczne leki przeciwdepaminergiczne, w tym flufenazyna i sulpiryd, risperidon i tetrabenazyna. Przy stosowaniu flufenazyny - serii leków przeciwpsychotycznych z grupy fenotiazyn - pojawiły się obiecujące wyniki w badaniach otwartych. Donoszono również o skuteczności w kleszczach sul- tirydu, selektywnego antagonisty receptorów D2 dopaminy, który ma strukturalne podobieństwo do metoklopramidu. Jednak przy stosowaniu leku, skutki uboczne związane ze zwiększeniem produkcji prolaktyny mogą stać się poważnym problemem. Niejednoznaczne wyniki uzyskano w leczeniu dzieci i młodzieży z zespołem Tourette'a tiaprid, o strukturze zbliżonej do sulpirydu. Tetrabenazyna, która drenuje presynaptyczne zapasy monoamin, była umiarkowanie skuteczna w zespole Tourette'a w otwartym badaniu. Jednak po zastosowaniu zauważono istotne działania niepożądane: parkinsonizm w 28,5% przypadków i depresja w 15% przypadków.

Niedawno do praktyki leczenia chorób psychicznych wprowadzono nową generację neuroleptyków. Do tej grupy należą klozapina, risperidon, olanzapina, kwetiapina, zyprazydon. Leczenie zespołu Tourette'a za pomocą klozapiny okazało się nieskuteczne, ale w przypadku risperidonu w kilku otwartych badaniach uzyskano zachęcające wyniki. Powinowactwo rysperydonu do receptorów D2 dopaminy jest około 50 razy większe niż klozapiny. Częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych i późnej dyskinezy z risperidonem jest mniejsza niż w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych. Jednak nie przeprowadzono badań porównawczych skuteczności rysperydonu i innych leków przeciwpsychotycznych. Zatem obecnie główną zaletą rysperydonu jest jego lepsza tolerancja i większe bezpieczeństwo.

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu wykazano skuteczność w zespole Tourette'a olanzapiny, ipiprasidonu. Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych badań skuteczności kwetiapiny w zespole Tourette'a, chociaż niektórzy lekarze donieśli o jego pomyślnym zastosowaniu. Jednak na ogół rola tych atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu zespołu Tourette'a pozostaje niejasna.

Mechanizm działania

Chociaż leki przeciwpsychotyczne mają złożone skutki dla wielu typów receptorów związanych z różnymi systemami neurotransmiterów, ich głównym mechanizmem działania z zespołem Tourette'a, prawdopodobnie z powodu blokady receptorów dopaminowych D2 peuerrropostrong w mózgu. Ta zdolność jest charakterystyczna dla wszystkich neuroleptyków, przytłaczających tików. Pimozyd i flufenazyna dodatkowo blokują kanały wapniowe - może to być przyczyną zmian w EKG obserwowanych w leczeniu tymi lekami. Risperidon ma dwukrotnie niższe powinowactwo do receptorów D2 dopaminy, ale 500 razy więcej blokuje receptory serotoninowe 5-HT2 niż haloperidol. Tetrabenazina zmniejsza dopaminę w pęcherzykach presynaptycznych.

Efekty uboczne

Działania uboczne często ograniczają potencjał terapeutyczny neuroleptyków i są przyczyną niskiej podatności pacjenta i przerwania leczenia. Takie skutki uboczne, takie jak zmęczenie, otępienie intelektualne, utrata pamięci mogą być przyczyną słabych wyników i spadku wydajności w szkole. Przyrost masy ciała zwiększa niezadowolenie pacjenta z jego wyglądu (oprócz problemów, które rodzi sama choroba). Niedawny raport o naruszeniu funkcji wątroby u młodych mężczyzn przyjmujących rysperydon, który rozwinął się po pojawieniu się nadwagi. Podczas badania USG stwierdzono oznaki stłuszczenia wątroby. Wydaje się, że pozapiramidowe efekty uboczne są związane z blokadą receptorów D2 dopaminy w jądrze ogoniastym i czarnej substancji i obejmują akatyzm, parkinsonizm i dystonię mięśniową. W badaniach u dorosłych pacjentów pozapiramidowe skutki uboczne były stosunkowo rzadkie, podczas gdy dzieci wykazywały zwiększone ryzyko dystopii. Wydzielanie prolaktyny znajduje się pod kontrolą dopaminergiczną tonów układu dopaminergicznego i jest wzmacniane przez odbiór blokerów receptora dopaminy. Zwiększony poziom prolaktyny jest przyczyną obrzęku gruczołów sutkowych, mlekotoku, braku miesiączki, dysfunkcji seksualnych. Poziom prolaktyny może być użytecznym wskazówkiem w leczeniu pimozydem: pozwala na terminowe ograniczenie dawki leku i zapobieganie pozapiramidalnym skutkom ubocznym. Przyjmując leki przeciwpsychotyczne przez ponad rok, u 10-20% pacjentów występuje późna postać bezobjawowa. Jej ryzyko jest większe u dzieci, starszych kobiet, Afroamerykanów, pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Późna dyskineia może być trudna do rozpoznania na tle tików. Opisano przypadki rozwoju fobii szkolnej u dzieci po rozpoczęciu leczenia neuroleptycznego. Powszechnym skutkiem ubocznym neuroleptyków jest dysforia, ale prawdziwa depresja jest poważnym problemem tylko w przypadku tetrabenazyny. Podczas przyjmowania pimozydu odnotowano zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QTc). To spowodowało, że eksperci zalecili regularne monitorowanie EKG i ograniczali dzienną dawkę leku, która nie powinna przekraczać 10 mg. Ponadto podczas przyjmowania pimozydu w dawce przekraczającej 20 mg / dobę zwiększa się ryzyko napadów padaczkowych.

Przeciwwskazania

Neuroleptyki są przeciwwskazane w chorobie Parkinsona, depresji OUN i nadwrażliwości na leki. Nie zaleca się stosowania leków przeciwpsychotycznych w czasie ciąży i podczas karmienia piersią - w takich okolicznościach leki można stosować tylko w bardzo poważnych tikach, kiedy korzyści z ich tłumienia mogą przeważać nad ryzykiem dla dziecka. Pimozyd i ewentualnie flufenazyna mogą powodować dysfunkcję układu sercowo-naczyniowego z powodu blokady kanałów wapniowych. Pimozyd jest przeciwwskazany w przypadku wrodzonego zespołu wydłużenia odstępu QT, zaburzeń rytmu serca. Nie można go łączyć z antybiotykiem-makrolidem (klarytromycyna, erytromycyna, azytromycyna, dirytromycyna) lub innymi lekami wydłużającymi odstęp QT

Toksyczny efekt

W przypadku przedawkowania leków przeciwpsychotycznych możliwe są napady padaczkowe, zaburzenia rytmu serca i inne stany zagrażające życiu. Złośliwy zespół neuroleptyczny występuje rzadko, ale stanowi poważne zagrożenie i może rozwinąć się nawet podczas przyjmowania konwencjonalnych dawek terapeutycznych leków. Może również wystąpić spadek ciśnienia krwi, sedacja i ciężkie powikłania pozapiramidowe, takie jak ostra dystonia i sztywność. Zgłaszano przypadki nagłej śmierci pacjentów ze schizofrenią podczas przyjmowania pimoidu w dużej dawce (80 mg / dobę).

[1], [2]

Agonista alfa2-adrenoreceptor

Klonidyna i guanfacyna są głównie stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe. Jednak klonidyna była stosowana od wielu lat w leczeniu tików i DVG. U wielu klinicystów klonidyna jest uważana za pierwszy wybór, ponieważ nie powoduje poważnych powikłań neurologicznych, takich jak wczesne zespoły pozapiramidowe lub późna dyskineza. Niemniej jednak, jak wykazały badania kontrolowane placebo, u niektórych pacjentów jest on nieskuteczny lub ma tylko częściowy efekt. Największy wpływ ma klonidyna na tiki ruchowe. Efekt klonidyny jest często opóźniony i objawia się dopiero po 3-6 tygodniach. Jednak główną korzyścią stosowania klonidyny jest poprawa towarzyszących zaburzeń zachowania, takich jak nadmierna ruchliwość, zwiększona podatność na zaburzenia snu, zaburzenia snu, agresywność, które często występują u pacjentów z zespołem Tourette'a i DVG. Jednak wielu pacjentów nie może tolerować klonidyny z powodu sedacji i niedociśnienia ortostatycznego. Szczególne obawy budzi możliwość wystąpienia ciężkich objawów z nagłym odstawieniem leku (na przykład z powodu słabej podatności pacjenta), a także niedawne doniesienia o nagłej śmierci dzieci przyjmujących klonidynę.

Ostatnio udowodniono, że leczenie zespołu Tourette'a i DVG z guanfacyną może być bardziej skuteczne i powoduje mniej skutków ubocznych niż klonidyna. Zdolność guanfacyny do zmniejszania i towarzyszących zaburzeń zachowania udowodniono nie tylko w badaniach otwartych, ale także kontrolowanych placebo.

Mechanizm działania

W niskiej dawce klonidyna działa pobudzająco na presynaptyczne receptory alfa2-adrenergiczne, które służą jako autoreceptory. W wyższej dawce stymuluje również postsynaptyczne receptory. Mechanizm działania leku jest związany ze zdolnością do hamowania uwalniania noradrenaliny. Oprócz wpływania na układ noradrenergiczny prawdopodobnie ma pośredni wpływ na aktywność układów dopaminergicznych, o czym świadczą badania nad poziomem kwasu homonylowego - GMC.

Efekty uboczne

Główne działania niepożądane klonidyny to: senność, zawroty głowy, bradykardia, zaparcia, suchość w jamie ustnej i przyrost masy ciała. Czasami, krótko po rozpoczęciu leczenia, u dzieci pojawia się drażliwość i dysforia. Zdarzały się przypadki pojawienia się lub pogłębiania depresji. W nagłym odstawieniu klonidyna może wystąpić nadciśnienie tętnicze rycochet, tachykardia, pobudzenie psychoruchowe, ból mięśni, zwiększona potliwość, ślinotok i ewentualnie stan podobny do manii. Opisano przypadki gwałtownego wzmocnienia tików ze zniesieniem klonidyny, która utrzymywała się przez długi czas pomimo wielokrotnego podawania klonidyny. Zgłoszono kilka przypadków nagłej śmierci u dzieci z klonidyną lub bez niej. Jednak w większości z tych przypadków inne czynniki mogły przyczynić się do śmierci, podczas gdy rola klonidyny pozostawała niejasna.

Przeciwwskazania

Należy unikać podawania klonidyny pacjentom z chorobą mięśnia sercowego lub serca (szczególnie z ograniczoną wyrzutem lewej komory), zaburzeniami synchronizacji i bradykardią. Względne przeciwwskazanie to choroba nerek (ze względu na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych). Przed leczeniem konieczne jest dokładne zbadanie, aby zidentyfikować zaburzenia sercowo-naczyniowe, a podczas leczenia zaleca się regularne monitorowanie pulsu, ciśnienia krwi i EKG.

Toksyczny efekt

Poważne działania niepożądane mogą wystąpić podczas nagłego odstawienia lub przedawkowania klonidyny. U dzieci szczególnie ciężkie powikłania są możliwe w takich sytuacjach. Zespół odstawienia często występuje, gdy rodzice nie rozumieją wagi ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza, a dziecko pomija kilka leków. Przedawkowanie może wystąpić, ponieważ tabletki klonidynowe są mylone z tabletkami innego leku, na przykład z metylofenidatem, w wyniku czego dziecko przyjmuje trzy tabletki zamiast jednego. Toksyczny efekt u dzieci może mieć nawet minimalną dawkę klonidyny (na przykład 0,1 mg). Objawy przedawkowania obejmują bradykardię, depresję OUN, nadciśnienie, naprzemiennie z niedociśnieniem, depresję oddechową i hipotermię.

[3], [4]

Leczenie zespołu Tourette'a za pomocą innych leków

Chociaż tricykliczne leki przeciwdepresyjne tylko nieznacznie osłabiają tiki, są one przydatne w leczeniu pacjentów z łagodnymi tikami, które cierpią na DVG, depresję lub lęk. Tricyclic leki przeciwdepresyjne są również zalecane w przypadkach, gdy tiki towarzyszą nocne moczenie lub zaburzenia snu. Gdy są stosowane, możliwe jest wystąpienie tachykardii i zmian w zapisie EKG (zwiększenie odstępów QRS, PR, QTc) z potencjalnym ryzykiem działania kardiotoksycznego. Dlatego wymagany jest regularny monitoring EKG, poziom leku w osoczu, istotne wskaźniki. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych z innymi lekami. Zgłoszono siedem przypadków nagłej śmierci, prawdopodobnie związanych ze stosowaniem dezypraminy i imipraminy. Selegilina może być również przydatna w łączeniu tików i DVG.

W otwartych badaniach wykazano, że nikotyna może nasilać działanie neuroleptyków na tiki ruchowe i głosowe w zespole Tourette'a. Naukowcy zauważyli znaczny spadek ciężkości tików po 24 godzinach stosowania plastra z nikotyną. Poprawa trwała średnio 11 dni (jeśli leczenie zespołu Tourette'a nie zostało zakłócone). W innych otwartych badaniach podobne wyniki uzyskano przy użyciu plastra nikotynowego jako monoterapii zespołu Tourette'a. Wiadomo, że nikotyna wpływa na wiele systemów neuroprzekaźników. Pobudzenie receptorów nikotynowych acetylocholiny, zwiększa wydzielanie p-endorfiny, dopaminy, serotoniny, noradrenaliny, acetylocholina i kortykosteroidy. Jednak mechanizm, w którym nikotyna nasila działanie neuroleptyków w zespole Tourette'a, pozostaje niejasny. Nasilające działanie nikotyny może zostać zablokowane przez nikotynowy antagonista receptora z meqyloaminą.

Leczenie zespołu Tourette'a lekami benzodiazepinowymi jest najbardziej skuteczne w przypadku stosowania klonazepamu. Można stosować klonazepam:

1. jako monoterapia do tłumienia tików, zwłaszcza motorycznych;
2. do leczenia współistniejących zaburzeń lękowych, w tym ataków paniki;
3. jako środek wzmacniający działanie neuroleptyków.

W otwartych badaniach pozytywne działanie na zespół Tourette'a odnotowano w kilku innych lekach: naloksonie, antyandrogennych, antagonistach wapnia, litu i karbamazepiny. W podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo odnotowano umiarkowaną skuteczność baklofenu i pergolidowego agonisty receptora dopaminy. Zastrzyki z toksyny botulinowej zastosowano w leczeniu kilku przypadków ciężkiej depresji.