Patogeneza astmy oskrzelowej

Według współczesnych poglądów morfologiczne astma oskrzelowa podstawą jest przewlekłym zapaleniem ściany oskrzeli ze zwiększeniem liczby aktywowanych komórek tucznych, eozynofilów, limfocytów T w błonie śluzowej oskrzeli, pogrubienie błony podstawnej i późniejszego rozwoju podnabłonkowym włóknienia. W wyniku tych zmian zapalnych rozwija się nadreaktywność oskrzeli i zespół obturacji oskrzeli.

Rozwój alergicznej (atopowej, immunologicznej) astmy oskrzelowej jest spowodowany reakcją alergiczną typu I (natychmiastowa reakcja alergiczna) według Gell i Coombs, w której uczestniczą IgE i IgG. Proces ten jest wspierany przez niedobór limfocytów T-supresorowych.

W patogenezie alergicznej astmy oskrzelowej wyróżniono cztery fazy: odruch immunologiczny, patochemiczny, patofizjologiczny i warunkowy.

W fazie immunologicznej, pod wpływem alergenu, limfocyty B wydzielają specyficzne przeciwciała, które w przeważającej mierze należą do klasy IgE (reaktywne przeciwciała). Oto co następuje.

Otrzymane w drogach oddechowych alergenu jest wychwytywany przez makrofagi obróbce (jest cięta na kawałki), glikoproteiny związane klasy II głównego kompleksu zgodności tkankowej (HLA) i transportowany do powierzchni komórek makrofagowych. Opisane zdarzenia otrzymały nazwę przetwarzania. Ponadto, złożony "antygen + cząsteczki HLA klasy II" jest przedstawiony (przedstawiony) limfocytom T-pomocnikom (specyficznym dla alergików). Następnie aktywowana jest subpopulacja pomocników T (Th2), która wytwarza pewną liczbę cytokin zaangażowanych w realizację reakcji alergicznej typu I:

• Interleukiny 4, 5, 6 stymulują proliferację i różnicowanie limfocytów B, przełączają syntezę immunoglobulin w limfocytach B na IgE i IgG4;
• interleukina-5 i GM-SF (czynnik stymulujący makrofagi granulocytów) - aktywuje eozynofile.

Aktywacja subpopulacji Th2 i izolacja tych cytokin prowadzi do aktywacji i syntezy limfocytów IgE i IgG4 B, aktywacji i różnicowania komórek tucznych i eozynofili.

Utworzone IgE i IgG4 są utrwalane na powierzchni docelowych komórek alergicznych I (komórek tucznych i bazofilów) i rzędu II (eozynofile, neutrofile, makrofagi, płytki krwi) przy pomocy komórkowych receptorów Fc. Większość komórek tucznych i bazofilów znajduje się w warstwie podśluzówkowej. Po stymulacji alergenem ich liczba wzrasta dziesięciokrotnie.

Wraz z aktywacją Th2, subpopulacja limfocytów T-pomocników-Th jest zahamowana. Jak wiadomo, główną funkcją Th jest rozwój opóźnionej nadwrażliwości (reakcja alergiczna typu IV według Gell i Coombs). Limfocyty limfatyczne wydzielają interferon gamma, który hamuje syntezę reagentów (IgE) w limfocytach B.

Immunochemiczna (pathochemical) etap charakteryzuje się tym, że podczas ponownego wprowadzania alergenu w ciele pacjenta nie oddziaływuje z przeciwciałem-reagina (zwłaszcza) IgE na powierzchni komórek docelowych alergii. W takim przypadku znacznie degranulacji komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych, vscheleniem aktywacji eozynofili z dużą liczbę mediatorów alergii i stanów zapalnych, co powoduje rozwój patofizjologiczne etapie patogenezy.

Stadium patofizjologiczne astmy oskrzelowej charakteryzuje się rozwojem skurczu oskrzeli, obrzękiem błony śluzowej i naciekiem ściany oskrzelowej przez elementy komórkowe, stan zapalny, nadmierne wydzielanie śluzu. Wszystkie te objawy stadium patofizjologicznego są spowodowane działaniem mediatorów alergii i zapalenia, które są wydzielane przez komórki tuczne, bazofile, eozynofile, płytki krwi, neutrofile i limfocyty.

Na etapie patofizjologicznym rozróżnia się dwie fazy: wczesną i późną.

Wczesna faza lub wczesna astmatyczna reakcja charakteryzuje się rozwojem skurczu oskrzeli, wyrażanego dusznością wydechową. Faza ta rozpoczyna się w ciągu 1-2 minut, osiąga maksimum w 15-20 minut i trwa około 2 godzin. Głównymi komórkami zaangażowanymi w rozwój wczesnej reakcji astmatycznej są komórki tuczne i bazofile. W procesie degranulacji tych komórek uwalniana jest duża liczba substancji biologicznie czynnych - mediatorów alergii i zapalenia.

Z komórek tucznych przypisano histaminę, leukotrieny (LTS4, LTD4, LTE4), prostaglandynę D różnych enzymów proteolitycznych. Oprócz tych mediatorów z komórek tucznych jest również przeznaczony interleukiny, 3, 4, 5, 6, 7, 8, w neutrofilowych i eozynofilowych czynniki chemotaktyczne czynnik trombotsitoakgiviruyuschy, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów i czynnik martwicy nowotworów.

Degranulację bazofili towarzyszy vscheleniem histaminy leukotrienu LTD4 neutrofilowych i eozynofilowych czynniki chemotaktyczne, czynnik aktywujący płytki, leukotrienów, (B wywołuje chemotaksję neutrofili), heparyna, kalikreina (rozszczepia kininogen produkować bradykininę).

Przekładnia początku reakcji astmatycznych jest skurcz oskrzeli, który jest spowodowany działaniem mediatorów histaminy wolno działająca substancja w anafilaksji obejmującej leukotrienów C4 D4 E4 prostaglandyny D „bradykininy, czynnik aktywujący płytki.

Późna reakcja astmatyczna pojawia się po około 4-6 godzinach, maksymalna jej objawów występuje w ciągu 6-8 h, 8-12 h czasu reakcji. Głównymi patofizjologicznymi objawy późnej odpowiedzi astmatycznej są zapalenie błony śluzowej oskrzeli obrzęku, nadmiernego wydzielania śluzu. W rozwoju późnej odpowiedzi astmatycznej zaangażowane są komórki tuczne, eozynofile, neutrofile, makrofagi, płytki krwi, komórki T, które gromadzą się w drzewie oskrzelowym wpływ wydzielane przez komórki tuczne mediatorów i cytokin. Mediatory uwalniane przez te komórki przyczyniają się do rozwoju zmian zapalnych w oskrzelach, przewlekłego zapalenia i powstawania nieodwracalnych zmian morfologicznych w kolejnych zaostrzeniach.

Kluczową komórką w rozwoju późnej astmatycznej reakcji jest eozynofil. Wytwarza dużą liczbę substancji biologicznie czynnych:

• główne białko - aktywuje komórki tuczne, uszkadza nabłonek oskrzeli;
• białko kationowe - aktywuje komórki tuczne, uszkadza nabłonek oskrzeli;
• eozynofilowe białko X - działa neurotoksycznie, hamuje kulturę limfocytów;
• czynnik aktywujący płytki krwi - powoduje skurcz oskrzeli i naczyń krwionośnych błony śluzowej oskrzeli, obrzęk, nadmierne wydzielanie śluzu, zwiększa agregację płytek krwi i uwalnianie serotoniny wywołuje je aktywuje neutrofile i komórki tuczne, sprzyja zaburzeniom mikrokrążenia;
• leukotrien C4 - powoduje skurcz oskrzeli i naczyń, zwiększa przepuszczalność naczyń;
• prostaglandyna D2 i F2a - powodują skurcz oskrzeli, zwiększoną przepuszczalność naczyń i agregację płytek;
• prostaglandyna E2 - powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, nadmierne wydzielanie śluzu, hamuje komórki zapalne;
• tromboksan A2 - powoduje skurcz oskrzeli i naczyń, zwiększa agregację płytek;
• czynnik chemotaktyczny - powoduje wrażliwość chemiczną eozynofili;
• cytokiny - czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (aktywuje komórki zapalne, wspomaga różnicowanie granulocytów); interleukina-3 (aktywuje komórki zapalne i różnicowanie granulocytów); interleukina-8 (aktywuje chemotaksję i degranulację fanulocytów);
• enzymy proteolityczne (arylosulfataza, beta-glukuronidaza - powodują hydrolizę glikozoaminoglikanów i kwasu glukuronowego, kolagenazy - powoduje hydrolizę kolagenu);
• peroksydaza - aktywuje komórki tuczne.

Biologicznie aktywne substancje wydzielane przez eozynofile przyczynić się do rozwoju skurcz oskrzeli, zapalenie wymawiane w nim uszkodzenia nabłonka oskrzeli, zaburzenia mikrokrążenia, nadmierne wydzielanie śluzu i rozwoju nadreaktywności oskrzeli.

Makrofagi pęcherzykowe i oskrzelowe odgrywają ważną rolę w rozwoju wczesnych i późnych reakcji astmatycznych. W wyniku alergeny kontaktowe i receptorami Fc makrofagi, co prowadzi do wytwarzania mediatora - czynnik aktywujący płytki krwi, B4 leukotrienów (małe ilości C4 i D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy kwas - utleniania lipoksygenazy produkt kwasu arachidonowego) enzymy lizosomalne, obojętne proteazy, beta-glukuronidaza, PgD2.

W ostatnich latach ustalono, że adhezja komórek do śródbłonka odgrywa ogromną rolę w mechanizmie przyciągania eozynofilów i innych komórek zapalnych do oskrzeli. Proces spajania wiąże się z pojawieniem się komórek śródbłonka, cząsteczki adhezyjne (E-selektyna i ICAM-1), wewnątrzkomórkowe i eozynofili i innych komórek zapalnych - Dopasowanie receptorów dla cząsteczek adhezyjnych. Ekspresja cząsteczek adhezyjnych na śródbłonku jest wzmacniana przez działanie cytokin - czynnika martwicy nowotworów (TFN-alfa) i interleukiny-4, które są wytwarzane przez komórki tuczne.

Teraz wiadomo, że nabłonek samych oskrzeli odgrywa dużą rolę w rozwoju zapalenia oskrzeli i skurczu oskrzeli. Nabłonek oskrzeli wydziela zapalne cytokiny, które sprzyjają napływowi komórek zapalnych w oskrzelach i aktywują limfocyty T i monocyty zaangażowane w rozwój zapalenia immunologicznego. Ponadto, nabłonek oskrzeli (jak również śródbłonek), produkuje śródbłonek, który ma działanie oskrzelowo-zwężające naczynia. Wraz z tym, nabłonek oskrzeli wytwarza tlenek azotu (NO), który ma działanie rozszerzające oskrzela i funkcjonalnie równoważy działanie wielu czynników oskrzelowo-rozrodczych. Prawdopodobnie zatem ilość NO znacząco wzrasta w powietrzu wydychanym przez pacjenta z astmą oskrzelową, która służy jako marker biologiczny tej choroby.

W rozwoju alergicznej astmy oskrzelowej główną rolę odgrywa nadprodukcja klasy przeciwciał IgE (astma oskrzelowa zależna od IgE). Jednak według danych VI Pytkiya i AA Goryachkiny (1987), u 35% pacjentów z astmą oskrzelową obserwuje się wzrost produkcji nie tylko IgE, ale także IgG. (Zależna od IgE-IgG4 astma oskrzelowa). Charakteryzuje się on początkiem choroby w późniejszym wieku (ponad 40 lat), długotrwałymi napadami i mniej skutecznym leczeniem.

Mniej powszechne w patogenezie astmy alergicznej odgrywa wiodącą rolę Stip reakcje alergiczne (typu kompleksów immunologicznych). Ten wytwarza przeciwciała należące głównie do immunoglobulin klasy G i M. Dalej tworzony kompleks antygen-przeciwciało, patofizjologicznego efekt ten jest realizowany poprzez aktywację dopełniacza uwalniania enzymów lizosomalnych i mediatorów prageoliticheskih z makrofagów, neutrofili, płytek, aktywację systemu kinin i krzepnięcia. Konsekwencją tych procesów jest skurcz oskrzeli oraz rozwój obrzęku i zapalenia oskrzeli.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Rola tlenku azotu w rozwoju patofizjologicznego stadium astmy oskrzelowej

Tlenek azotu (NO) jest rozluźniającym czynnikiem śródbłonka i, poprzez aktywację cyklazy guanylanowej i syntezy cGMP, powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń i, w konsekwencji, ich ekspansję. Tlenek azotu powstaje z aminokwasu argininy pod wpływem enzymu syntazy NO (NOS). Istnieją dwie izoformy syntazy NO - konstytutywnej (cNOS) i indukowalnej (iNOS). Konstytutywny NOS (cNOS) znajduje się w cytoplazmie, jest zależny od wapnia i kalmoduliny i sprzyja uwalnianiu niewielkiej ilości NO przez krótki czas.

Indukowalny NOS (iNOS) jest zależny od wapnia i kalmoduliny, przyczynia się do syntezy dużych ilości NO przez długi czas. Powstaje w komórkach zapalnych w odpowiedzi na działanie endotoksyn i cytokin.

Teraz wiadomo, że syntetaza NO występuje w neuronach, śródbłonkach, hepatocytach, komórkach Kupffera, fibroblastach, gładkich miocytach, neutrofilach, makrofagach.

W płucach NO syntetyzuje się pod wpływem cNOS w komórkach śródbłonka płucnej tętnicy i żyły, w neuronach nieadrenergicznego nie-cholinergicznego układu nerwowego.

Pod wpływem iNOS, NO jest syntetyzowane przez makrofagi, neutrofile, komórki tuczne, komórki śródbłonka i mięśni gładkich, komórki nabłonka oskrzeli.

NO w systemie oskrzelowo-płucnym odgrywa następującą pozytywną rolę:

• przyczynia się do rozszerzenia naczyń krwionośnych w małym krążeniu krwi, dlatego wzrost produkcji NO przeciwdziała rozwojowi nadciśnienia płucnego w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc;
• zwiększenie produkcji NO sprzyja rozkurczowi oskrzeli i poprawie funkcji rzęskowego nabłonka oskrzeli; NO jest uważany za neuroprzekaźnik nerwów rozszerzających oskrzela, przeciwdziałając wpływowi nerwów kurczących oskrzela;
• uczestniczy w niszczeniu mikroorganizmów i komórek nowotworowych;
• zmniejsza aktywność komórek zapalnych, hamuje agregację płytek krwi, poprawia mikrokrążenie.

Oprócz tego NO może odgrywać negatywną rolę w układzie oskrzelowo-płucnym.

INOS ulega ekspresji w drogach oddechowych w odpowiedzi na zapalne cytokiny, endotoksyny, utleniacze, czynniki drażniące dla płuc (ozon, dym papierosowy itp.). Tlenek wytwarzany pod wpływem azotu iNOS oddziałuje z produktem częściowej redukcji tlenu nagromadzonego w ognisku zapalnym - supertlenku. W wyniku takiego oddziaływania, mediator nadtlenoazotynu, które powodują uszkodzenie komórek, białek, lipidów błon komórkowych, uszkodzenia nabłonka naczyń zwiększa agregację płytek krwi, stymulowanie proces zapalny w układzie oskrzelowo.

Wraz z astmą oskrzelową wzrasta aktywność iNOS, wzrasta zawartość NO w nabłonku oskrzeli i wzrasta stężenie NO w wydychanym powietrzu. Intensywna synteza NO pod wpływem iNOS może odgrywać rolę w powstawaniu niedrożności oskrzeli u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami astmy oskrzelowej.

Zwiększona zawartość tlenku azotu w wydychanym powietrzu jest biologicznym markerem astmy oskrzelowej.

Patogeneza astmy oskrzelowo-zależnej

W raporcie "Astma oskrzelowa. Globalna strategia. Leczenie i profilaktyka "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), rosyjska zgoda na astmę (1995), Rosyjski Narodowy Program" Astma u dzieci „(1997), infekcje dróg oddechowych, są uważane za czynniki, które przyczyniają się do lub zaostrzenie przebiegu astmy oskrzelowej. Wraz z tym, największym specjalistą w dziedzinie astmy oskrzelowej, prof. GB Fedoseev sugeruje izolowanie osobnego kliniczno-patogenetycznego wariantu choroby - astmy oskrzelowej zależnej od infekcji. Jest to uzasadnione przede wszystkim z praktycznego punktu widzenia, ponieważ jest to dość często nie tylko do pierwszej manifestacji klinicznej lub zaostrzenie astmy oskrzelowej związanego z wpływem infekcji, ale również znaczną poprawę u pacjentów występuje po ekspozycji na czynnik zakaźny.

W patogenezie wariantu astmy oskrzelowej zależnego od infekcji stosowane są następujące mechanizmy:

1. nadwrażliwości typu opóźnionego, głównym zadaniem, które należy do rozwoju limfocytów T. W powtarzanych kontakt z alergenem gapersensibilziruyutsya zakaźnych i prowadzić do izolacji mediatorów o opóźnionym działaniu: czynniki chemotaksję neutrofilów, eozynofilów, limfotoksyny, czynnik agregacji płytek krwi. Mediatory opóźnione działanie powoduje komórek docelowych (komórki tuczne, bazofile, makrofagi) uwalnianie prostaglandyn (PGD2, F2a, leukotrienów (LTC4, LTD4, LTK4), i in., W wyniku czego powstaje zwężenie oskrzeli. Ponadto, około oskrzela tworzą naciek zapalny zawierający neygrofily limfocyty, eozynofile. Ten infiltrant jest źródłem mediatorów typu natychmiastowego (leukotrienów gastamin), powodując skurcz oskrzeli i stany zapalne. Ponieważ granulek eozynofilami są przydzielane jako białek, jak uszkadzanie rzęskowych nabłonek oskrzeli utrudniający ewakuację plwociny;
2. reakcja alergiczna typu natychmiastowego z wytworzeniem odczynnika IgE (podobna do astmy atonicznej). Rozwija się rzadko, podczas wczesnych etapach infekcji astmy oskrzelowej zależne głównie na neysserialnoy grzybiczych i astmy, jak również wirus RSV infekcji dróg oddechowych, pneumokokowych i Hib infekcji bakteryjnych;
3. reakcje nieimmunologiczne - uszkodzenie toksyczne nadnerczy i zmniejszenie funkcji glukokortykoidów, dysfunkcja nabłonka rzęskowego i zmniejszenie aktywności receptora beta2-adrenergicznego;
4. aktywacja dopełniacza na szlaku alternatywnym i klasycznym z uwolnieniem składników C3 i C5, które determinują izolację innych mediatorów przez komórki tuczne (z zakażeniem pneumokokowym);
5. uwalnianie histaminy i innych mediatorów alergii i stanu zapalnego z komórek tucznych i bazofilów pod wpływem peptydoglikanów i endotoksyn wielu bakterii, a także mechanizmu mediowanego lektyną;
6. synteza histaminy za pomocą pręta hemofilnego za pomocą dekarboksylazy histydynowej;
7. uszkodzenie nabłonka oskrzeli z utratą sekrecji czynników bronchorelaxingowych i wytwarzanie mediatorów prozapalnych: interleukiny-8, czynnika martwicy nowotworów itp.

Patogeneza wariantu glikokortykosteroidowego astmy oskrzelowej

Niewydolność glukokortykoidów może być jedną z przyczyn rozwoju lub zaostrzenia astmy oskrzelowej. Hormony glukokortykoidów mają następujący wpływ na stan oskrzeli:

• zwiększyć liczbę i wrażliwość receptorów beta-adrenergicznych na adrenalinę, a w konsekwencji zwiększyć jej działanie rozszerzające oskrzela;
• hamują degranulację komórek tucznych i bazofilów oraz uwalnianie histaminy, leukotrienów i innych mediatorów alergii i zapalenia;
• są fizjologicznymi antagonistami substancji zwężających oskrzela, hamują wytwarzanie endoteliny-1, która ma działanie zwężające oskrzela i działanie prozapalne, jak również powoduje zwłóknienie podnabłonkowe;
• zmniejszyć syntezę receptorów, poprzez które przeprowadza się działanie substancji P dla oskrzeli;
• aktywować produkcję obojętnej endopeptydazy, która niszczy bradykininę i endotelinę-1;
• hamować ekspresję cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1, E-selektyna);
• Obniżone wytwarzanie cytokin prozapalnych (interleukina lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, oraz czynnik martwicy nowotworu) i aktywuje syntezę cytokin, o działaniu przeciwzapalnym (interleukinę 10);
• hamować tworzenie metabolitów kwasu arachidonowego - prostaglandyn zwężających oskrzela;
• przywracania uszkodzonej strukturze nabłonka oskrzeli oraz hamowania wydzielania cytokin zapalnych nabłonka oskrzeli interleukiny-8, i czynników wzrostu, insulina (płytki, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

W związku z obecnością powyższych właściwości glukokortykoidy hamują rozwój zapalenia w oskrzelach, zmniejszają ich nadreaktywność, mają działanie antyalergiczne i przeciw astmatyczne. Przeciwnie, niewydolność glukokortykoidów może w niektórych przypadkach stanowić przyczynę rozwoju astmy oskrzelowej.

Znane są następujące mechanizmy powstawania niedoboru glukokortykoidów w astmie oskrzelowej:

• naruszenie syntezy kortyzolu w części kory nadnerczy pod wpływem długotrwałego zatrucia, niedotlenienia;
• naruszenie stosunku między głównymi hormonami glukokortykoidowymi (zmniejszona synteza kortyzolu i wzrost kortykosteronu, który ma mniej wyraźne właściwości przeciwzapalne niż kortyzol);
• zwiększone wiązanie kortyzolu do transkortyny w osoczu i zmniejszenie jego wolnej, biologicznie aktywnej frakcji;
• zmniejszenie oskrzeli ilości lub wrażliwości receptorów błonowych na kortyzol, co w naturalny sposób zmniejsza działanie glukokortykoidów na oskrzela (stan oporności na kortyzol);
• uczulenie na hormony układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego z wytwarzaniem przeciwciał IgE przeciwko ACTH i kortyzolowi;
• podnoszenie progu czułości komórkach podwzgórza i przysadki narażonych na sterowania (na zasadzie sprzężenia zwrotnego) poziom kortyzolu we krwi, które zgodnie z Vi Mills (1996), w początkowych stadiach choroby prowadzi do stymulacji syntezy glikokortykosteroidów przez korę nadnerczy, a oskrzeli postępuje astma - wyczerpanie rezerwowej zdolności funkcji glukokortykoidowej;
• zahamowanie funkcji glukokortykoidów nadnerczy z powodu długotrwałego leczenia pacjentów z lekami glukokortykoidowymi.

Niedobór glukokortykoidów przyczynia się do rozwoju zapalenia w oskrzelach, ich nadreaktywności i skurczu oskrzeli, co prowadzi do powstania korowo-zależnej (kortoza-zależna astma oskrzelowa). Wyróżnij kortykostero-wrażliwą i korową oporną na kory astmę oskrzelową.

W korowo-wrażliwej astmie oskrzelowej, małe dawki układowych lub wziewnych glikokortykosteroidów są wymagane do uzyskania remisji i utrzymania jej. W przypadku astmy oskrzelowej opornej na kortykotropinę uzyskuje się remisję z dużymi dawkami ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów. O kortykosteroidach należy rozważyć, gdy po 7-dniowym cyklu leczenia prednizolonem w dawce FEV wynoszącej 20 mg / dobę, wzrost ten jest mniejszy niż 15% w porównaniu z pierwotnym.

Patogeneza postaci diszowarowej astmy oskrzelowej

Obecnie wiadomo, że wiele kobiet doświadcza gwałtownego pogorszenia przebiegu astmy oskrzelowej (ataki uduszenia są odnawiane i nasilają się) przed lub w trakcie menstruacji, czasami w ostatnich dniach menstruacji. Stwierdzono wpływ progesteronu i estrogenów na tonus oskrzelowy i stan drożności oskrzeli:

• progesteron stymuluje receptory beta2-adrenergiczne oskrzeli i syntezę prostaglandyny E, która decyduje o działaniu rozszerzającym oskrzela;
• estrogeny hamują odpowiednio aktywność acetylocholinoesterazy, podnoszą poziom acetylocholiny, która stymuluje receptory acetylocholinowe oskrzeli i powoduje skurcz oskrzeli;
• estrogeny stymulują aktywność komórek kubkowych, błon śluzowych oskrzeli i powodują ich przerost, co prowadzi do hiperprodukcji śluzu i pogorszenia drożności oskrzeli;
• estrogeny zwiększają uwalnianie histaminy i innych substancji biologicznych z eozynofili i bazofilów, co powoduje pojawienie się skurczu oskrzeli;
• estrogeny zwiększają syntezę PgF2a, który ma działanie zwężające oskrzela;
• estrogeny zwiększają połączenie z transkortyną w osoczu kortyzolu i progesteronu, co prowadzi do zmniejszenia ilości wolnych frakcji tych hormonów we krwi i, w konsekwencji, do zmniejszenia ich działania rozszerzającego oskrzela;
• Estrogeny zmniejszają aktywność receptorów beta-adrenergicznych w oskrzelach.

Tak więc estrogeny sprzyjają zwężeniu oskrzeli, progesteronowi - rozszerzeniu oskrzeli.

W przypadku dwuwymiarowego wariantu astmy oskrzelowej obserwuje się zmniejszenie stężenia progesteronu we krwi w II fazie cyklu menstruacyjnego i zwiększenie estrogenu. Te zmiany hormonalne prowadzą do rozwoju nadreaktywności oskrzeli i skurczu oskrzeli.

Patogeneza wyraźnego braku równowagi adrenergicznej

Adrenergicznego równowagi - naruszenie stosunkowi beta- i alfa-adrenergicznych oskrzeli z przewagą alfa-adrenergicznych, co powoduje skurcz oskrzeli. Patogeneza adrenergicznego równowagi posiada wartość alfa blokady chuvsgvitelnosti adrenoretsepgorov i zwiększenie alfa-adrenergicznych receptorów. Rozwój adrenergicznego nierównowaga może być spowodowane wrodzonym niedoborem układu receptora beta2-adrenergicznego i cyklazy adenylanowej-3”, 5'-cAMP i ich naruszenia pod wpływem zakażenia wirusowego, alergiczne uczulenie, niedotlenienie, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej (mleczanowej), nadużywanie simpatomimegikov.

Patogeneza neuro-psychicznego wariantu astmy oskrzelowej

O neuropsychologicznym patogenetycznym wariancie astmy oskrzelowej można mówić w przypadku, gdy czynniki neuropsychiczne są przyczyną choroby, a także niezawodnie przyczyniają się do jej zaostrzenia i przewlekłej choroby. Napięcia psychoemotoryczne wpływają na ton oskrzeli poprzez autonomiczny układ nerwowy (rola autonomicznego układu nerwowego w regulowaniu napięcia oskrzeli). Pod wpływem stresu psychoemotorycznego wzrasta wrażliwość oskrzeli na histaminę i acetylocholinę. Ponadto, stres emocjonalny powoduje hiperwentylację, stymulację drażniących receptorów oskrzeli poprzez nagłe głębokie wdychanie, kaszel, śmiech, płacz, co prowadzi do odruchowego skurczu oskrzeli.

A. Yu Lototsky (1996) identyfikuje 4 typy neuropsychologicznego mechanizmu patogenezy astmy oskrzelowej: histerycznej, neurastenoidalnej, psihastenopodobny, bocznikowej.

W histerycznym wariancie rozwój ataku astmy oskrzelowej jest pewnym sposobem przyciągnięcia uwagi innych i pozbycia się szeregu wymagań, warunków, okoliczności, które pacjent uważa za nieprzyjemne i uciążliwe dla siebie.

Z opcją neurasthenopodobnom wytworzył wewnętrzny konflikt ze względu na niespójność zdolności pacjenta jako osoby i zwiększone wymagania dla siebie (tj. Rodzaj nieosiągalnego ideału). W tym przypadku atak astmy oskrzelowej staje się jakby pretekstem do jej niepowodzenia.

Wariant psychasteniczny charakteryzuje się tym, że atak astmy oskrzelowej pojawia się, gdy jest to konieczne, aby podjąć poważną, odpowiedzialną decyzję. Pacjenci są jednocześnie niespokojni, niezdolni do podejmowania samodzielnych decyzji. Rozwój ataku astmy w tej sytuacji, uwalnia pacjenta od niezwykle trudnej i odpowiedzialnej sytuacji dla niego.

Wersja Shunt jest typowa dla dzieci i pozwala im uniknąć konfrontacji z konfliktami w rodzinie. W przypadku kłótni między rodzicami rozwój ataku astmy u dziecka prowadzi rodziców do wyjaśniania związku, ponieważ przestawia swoją uwagę na chorobę dziecka, która jednocześnie otrzymuje maksymalną uwagę i troskę o siebie.

Patogeneza wariantu holtergicznego

Cholinergicznych wariant astmy - jest postacią choroby, która występuje na skutek zwiększonej błędnego tonu na tle cholinergicznych zaburzeń metabolizmu - neuroprzekaźnika acetylocholiny. Ten patogenetyczny wariant obserwuje się u około 10% pacjentów. We krwi pacjentów, u których podwyższenia poziomu acetylocholiny i zmniejszonej aktywności acetylocholinoesterazy - enzym, który inaktywuje acetylocholiny; towarzyszy temu nierównowagi autonomicznego układu nerwowego z przewagą błędnego tonu. Należy zauważyć, że wysoki poziom acetylocholiny w krwi obserwuje się u wszystkich pacjentów z astmy oskrzelowej zaostrzenia, ale u pacjentów z cholinergicznym opcji atsetilholinemiya choroby znacznie wyraźniejszy i wegetatywny i stanu biochemiczne (w tym poziomy acetylocholiny w krwi) jest normalna, nawet w stanie remisji .

W wariancie cholinergicznym obserwuje się również następujące ważne czynniki patogenetyczne:

• zwiększenie wrażliwości receptorów efektorowych nerwu błędnego i receptorów cholinergicznych na mediatory zapalenia i alergii wraz z rozwojem nadreaktywności oskrzeli;
• pobudzenie receptorów cholinergicznych M1, co poprawia rozprzestrzenianie się pulsu wzdłuż łuku odruchowego nerwu błędnego;
• zmniejszenie szybkości inaktywacji acetylocholiny, jej nagromadzenie w krwi i tkankach oraz nadmierne pobudzenie części przywspółczulnej w autonomicznym układzie nerwowym;
• zmniejszenie aktywności receptorów cholinergicznych M2 (normalnie hamują uwalnianie acetylocholiny z gałęzi nerwu błędnego), co przyczynia się do zwężenia oskrzeli;
• wzrost liczby nerwów cholinergicznych w oskrzelach;
• zwiększona aktywność receptorów cholinergicznych w komórkach tucznych, komórkach śluzowych i surowiczych gruczołów oskrzelowych, któremu towarzyszy wyraźna nadwrażliwość - nadmierne wydzielanie śluzu oskrzelowego.

Patogeneza astmy oskrzelowej "aspiryna"

"Aspiryna" astma oskrzelowa jest patogeniczno-patogenetyczną odmianą astmy oskrzelowej spowodowanej nietolerancją kwasu acetylosalicylowego (aspiryna) i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Częstość występowania astmy aspiryny wśród pacjentów z astmą oskrzelową wynosi od 9,7 do 30%.

Bazowy „ASA” Astma jest naruszenie metabolizm kwasu arachidonowego pod wpływem kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Po podaniu komórek błony kwasu arachidonowego w wyniku aktywacji 5-lipoksygenazy ścieżka utworzona leukotrienów powodujące skurcz oskrzeli. Jednocześnie zahamowane cyklooksygenazy szlak przemiany kwasu arachidonowego, co zmniejsza tworzenie się rozszerza oskrzela (PGE) i wzrostu - PGF2 (zwęża oskrzeli). "ASA" astma przyczyną aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (indometacyna, Brufen, Voltaren et al.) Baralginum innych leków, takich jak kwas acetylosalicylowy (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), jak również produkty zawierające kwas salicylowy (ogórki, owoce cytrusowe, pomidory, różne jagody) lub żółte barwniki (tartrazyna).

Istnieje również znacząca rola płytek krwi w rozwoju "astmy aspiryny". U pacjentów z astmą "aspiryna" obserwuje się zwiększoną aktywność płytek krwi, która ulega nasileniu w obecności kwasu acetylosalicylowego.

Aktywacji płytek krwi towarzyszy zwiększona agregacja, wzrost sekrecji serotoniny i tromboksanu z nich. Obie te substancje powodują rozwój skurczu oskrzeli. Pod wpływem nadmiernej sekrecji serotoninowej gruczołów oskrzelowych i obrzęku błony śluzowej oskrzeli, co przyczynia się do rozwoju niedrożności oskrzeli.

Głównie zmieniona reaktywność oskrzeli

Podstawowym modyfikowany reaktywności oskrzeli - do kliniczno-patogenetyczne wariant astmy, nie związanej z powyższych wykonań i charakteryzuje się pojawieniem się atakami duszności podczas wysiłku, wdychanie zimnego powietrza, zmian pogodowych, ostrym zapachu.

Co do zasady atak astmy oskrzelowej, która pojawia się podczas oddychania zimnym powietrzem, drażniącymi i silnie pachnącymi substancjami, jest spowodowany wzbudzeniem niezwykle reaktywnych, drażniących receptorów. Coraz większe znaczenie ma mezhepitelialnyh interwały ułatwia przejście przelotowe na różne bodźce chemiczne z powietrza, co powoduje degranulację komórek tucznych, z których histamina, leukotrieny i inne substancje bronchospastic w rozwój nadreaktywności oskrzeli wyjście.

Patogeneza wysiłku fizycznego astmy

Astma wysiłek fizyczny - CLINICO-patogenetyczne wariant astmy, charakteryzuje pojawienie się napadów astmatycznych wpływ submaksymalnej ćwiczenia; podczas gdy nie ma oznak alergii, infekcji lub zaburzeń układu hormonalnego i układu nerwowego. VI Pytsky i współautorzy. (1999) wskazują, że bardziej poprawne nie mówić o astmie wysiłku fizycznego, a „post-exercise skurcz oskrzeli”, ponieważ ta wersja Bron-hoobstruktsii rzadko spotykane w izolacji i nie ma, co do zasady, nie w trakcie i po wysiłku.

Głównymi czynnikami patogenetycznymi wysiłku fizycznego astmy są:

• hiperwentylacja podczas ćwiczeń; w wyniku hiperwentylacji dochodzi do utraty ciepła i płynu z układu oddechowego, chłodzenia błony śluzowej oskrzeli, hiperosmolarności wydzielin oskrzelowych; występuje także mechaniczne podrażnienie oskrzeli;
• podrażnienie receptorów nerwu błędnego i zwiększenie jego napięcia, rozwój zwężenia oskrzeli;
• degranulacja komórek tucznych i bazofilów z uwalnianiem mediatorów (histamina, leukotrieny, czynniki chemotaktyczne i inne), które powodują skurcz i zapalenie oskrzeli.

Wraz z tymi mechanizmami zwężającymi oskrzela działa również mechanizm rozszerzający oskrzela - aktywacja współczulnego układu nerwowego i pośpiech adrenaliny. Według S.Godfrey (1984), ruch ma dwie przeciwstawne działania mające na mięśnie gładkie oskrzeli: rozkurczu oskrzeli w wyniku aktywacji układu współczulnego układu nerwowego i hypercatecholaminemia i zwężenie oskrzeli otrzymanego uwalniania mediatorów z komórek tucznych i bazofili. Podczas ćwiczeń przeważają współczulne efekty rozszerzające oskrzela. Jednak efekt rozszerzający oskrzela jest krótki - 1-5 min, a wkrótce po zakończeniu obciążenia działanie mediatorów działa na pierwszy plan i rozwija się skurcz oskrzeli. W przybliżeniu po 15-20 minutach mediatory są nieaktywne.

Wraz z uwalnianiem mediatorów komórki tuczowe dramatycznie zmniejszają ich zdolność do dalszego ich izolowania - pojawiają się oporne komórki tuczne. Okres półtrwania odzyskiwania komórek tucznych do syntezy połowy liczby mediatorów w nich wynosi około 45 minut, a całkowite zniknięcie refrakcji następuje 3-4 godziny później.

Patogeneza autoimmunologicznego wariantu astmy oskrzelowej

Autoimmunologiczna astma oskrzelowa jest formą choroby, która rozwija się w wyniku uczulenia na antygeny układu oddechowego. Z reguły ten wariant jest etapem dalszego rozwoju i nasilenia przebiegu astmy oskrzelowej i alergicznej zależnej od infekcji. Mechanizmy patogenetyczne tych form są połączone reakcjami autoimmunologicznymi. W przypadku autoimmunologicznej astmy oskrzelowej wykrywa się przeciwciała (przeciwjądrowe, przeciwpęcherzowe, gładkie mięśnie oskrzeli i receptory beta-adrenergiczne mięśni oskrzeli). Tworzenie się kompleksów immunologicznych (autoantygen + autoanthinol) z aktywacją dopełniacza prowadzi do immunokompleksowego uszkodzenia oskrzeli (reakcja alergiczna typu III dla komórek i Coombsa) i blokady beta-adrenergicznej.

Możliwe jest również rozwinięcie reakcji alergicznych typu IV - interakcji alergenu (autoantygen) i uczulonych limfocytów T wydzielających limfokiny z rozwojem, ostatecznie, zapalenia i skurczem oskrzeli.

Mechanizmy skurczu oskrzeli

Muskulatura oskrzeli jest reprezentowana przez włókna mięśni gładkich. W miofibryle obecne są białka, aktyna i miozyna; gdy współdziałają ze sobą i tworzą kompleks aktyna + miozyna, skurcz oskrzeli - skurcz oskrzeli - są zredukowane. Tworzenie kompleksu aktyna + miozyna jest możliwe tylko w obecności jonów wapnia. W komórkach mięśniowych znajduje się tak zwana "pompa wapniowa", która umożliwia ruch jonów Ca ⁺⁺ z miofibryli do retikulum sarkoplazmatycznego, co prowadzi do ekspansji (rozluźnienia) oskrzeli. Praca "pompy wapniowej" jest regulowana przez stężenie dwóch wewnątrzkomórkowych nukleotydów działających antagonistycznie:

• Cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), który pobudza przepływ wsteczny Ca ⁺⁺ z białek miofibrylarnych i sarkoplazmatycznej w związku z tym, w ten sposób hamowały aktywność kalmoduliny nie może być utworzony kompleks + aktyny, miozyny i rozluźnia oskrzeli;
• cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) kotoryyingibiruet pracy „pompa wapnia” i powrotu Ca ⁺⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej z mikro włókien, co zwiększa aktywność dostarczania kalmoduliny Ca ⁺⁺ do aktyny i miozynę, aktynę + kompleksu utworzonego miozyny, występuje skurcz oskrzeli.

Zatem ton mięśni oskrzelowych zależy od stanu cAMP i cGMP. Współczynnik ten jest regulowany neurotransmiterów (neuroprzekaźników) autonomicznego układu nerwowego działań systemu z receptorami w błonie komórek mięśni gładkich oskrzeli i enzymów cyklazę adenylanową i cyklazy guanylanowej, co powoduje osadzanie się odpowiednio od cAMP i cGMP.

Rola autonomicznego układu nerwowego w regulacji napięcia oskrzeli i rozwoju skurczu oskrzeli

W regulacji napięcia oskrzeli i rozwoju skurczu oskrzeli ważną rolę odgrywają następujące części autonomicznego układu nerwowego:

• cholinergiczny (przywspółczulny) układ nerwowy;
• układ nerwowy adrenergiczny (współczulny);
• nie-adrenergiczny, nie-cholinergiczny układ nerwowy (NANH).

Rola cholinergicznego (przywspółczulnego) układu nerwowego

Nerw wędrówki odgrywa dużą rolę w rozwoju skurczu oskrzeli. Na zakończeniach nerwu błędnego uwalnia neuroprzekaźnika acetylocholiny, który współdziała z odpowiednim cholinergicznych (muskarynowymi), co aktywuje cyklazę guanylową i skurcz mięśni gładkich występuje, rozwój oskrzeli (mechanizm opisany powyżej). Skurcz oskrzeli wywołany przez nerw błędny ma największe znaczenie dla dużych oskrzeli.

Rola układu adrenergicznego (współczulnego) układu nerwowego

Wiadomo, że ludzkie współczulne włókna nerwowe nie określono w mięśniach gładkich oskrzeli, ich włókna wykryte w naczyniach i gruczołów oskrzeli. Adrenergicznych neurotransmiterów (współczulnych nerwów noradrenaliny) jest wytwarzany w adrenergicznych synapsach. Nerwy adrenergiczne nie kontrolują bezpośrednio mięśni gładkich oskrzeli. Uważa się, że istotną rolę w regulowaniu oskrzeli tonu luz krążącego katecholaminy we krwi - agonistów (noradrenaliny i adrenaliny produkowane przez gruczoły nadnerczy).

Wywierają swój wpływ na oskrzela poprzez alfa i beta adrenoreceptory.

Aktywacja receptorów alfa-adrenergicznych powoduje następujące efekty:

• redukcja mięśni gładkich oskrzeli;
• zmniejszenie przekrwienia i obrzęku błony śluzowej oskrzeli;
• redukcja naczyń krwionośnych.

Aktywacja receptorów beta2-adrenergicznych prowadzi do:

• rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli (poprzez zwiększenie aktywności cyklazy adenylanowej i zwiększenie wytwarzania cAMP, jak wskazano powyżej);
• zwiększony luz śluzowo-rzęskowy;
• ekspansja naczyń krwionośnych.

Wraz ze znaczeniem adrenergicznych mediatorów rozstrzeni oskrzeli jest kluczowa właściwość adrenergicznego układu nerwowego, do hamowania presynaptycznych uwalnianie acetylocholiny, a tym samym zapobiec oskrzeli błędnego (cholinergicznych) redukcji.

Rola nieadrenergicznego neuhinoergicznego układu nerwowego

Oskrzeli oraz cholinergicznych (przywspółczulnym) i adrenergicznego (sympatycznego układu nerwowego), jest nie-adrenergicznego, nie-cholinergicznego układu nerwowego (NANC), który stanowi część autonomicznego układu nerwowego. Włókna nerwu NANH przechodzą przez nerw błędny i uwalniają szereg neuroprzekaźników, które wpływają poprzez aktywację odpowiednich receptorów na tonację mięśniówki oskrzeli.

Receptory oskrzelowe	Wpływ na gładkie mięśnie oskrzeli
Receptory do rozciągania (podekscytowane głębokim oddechem)	Bronchodilacja
Receptory podrażnienia (głównie w dużych oskrzeli)	Zwężenie oskrzeli
Receptory cholinergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory beta2-adrenergiczne	Bronchodilacja
Receptory alfa-adrenergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory histaminowe H1	Zwężenie oskrzeli
Receptory VIP	Bronchodilacja
Receptory peptyd-histydyna-metionina	Bronchodilacja
Receptory P neuropeptydu	Zwężenie oskrzeli
Receptory neurokininy A.	Zwężenie oskrzeli
Receptory neurokininy B.	Zwężenie oskrzeli
Receptory dla peptydów podobnych do kalcytoniny	Zwężenie oskrzeli
Receptory leukotrienów	Zwężenie oskrzeli
Receptory PgD2 i PgF2a	Zwężenie oskrzeli
Receptory PgE	Bronchodilacja
Receptory FAT (receptory płytek aktywujących czynnik)	Zwężenie oskrzeli
Receptory serotonergiczne	Zwężenie oskrzeli
Receptory adenozyny pierwszego rodzaju	Zwężenie oskrzeli
Receptory adenozyny drugiego typu	Bronchodilacja

Na podstawie tabeli można stwierdzić, że najważniejszym mediatorem rozszerzającym oskrzela systemu NANH jest śródbłonkowy polipeptyd jelitowy (VIP). Działanie rozszerzające oskrzela VIP jest realizowane poprzez podniesienie poziomu cAMP. Murray (1997) i Gross (1993) pogarszają regulację na poziomie systemu NANH jako najważniejszą w rozwoju zespołu obturacji oskrzeli.