Choroba afektywna dwubiegunowa: leczenie

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej odbywa się głównie za pomocą środków normotymicznych ("stabilizatory afektywne"), takich jak preparaty litu, karbamazepina lub kwas walproinowy.

Ale czasami sięgają po stosunkowo nowe leki: olanzapinę, risperidon, lamotryginę, gabapentynę, antagonistów wapnia. Leczenie dzieli się na kilka okresów: okres "ostrej" stabilizacji, przewidujący zatrzymanie epizodu maniakalnego, czasami z pomocą kilku leków; okres stabilizacji i okres przedłużonej terapii prewencyjnej, aby zapobiec nowym epizodom.

[1], [2], [3]

Preparaty litu

Lit jest od dawna stosowany w medycynie, z różnymi sukcesami stosowany jest w wielu chorobach. Na początku XX wieku lith był często zawarty w popularnych opatentowanych produktach, które pomagają "od wszystkich chorób". Preparaty zawierające lit zaleca się do leczenia różnych stanów: od złego samopoczucia do różnych "dysfunkcji układu nerwowego". Lit stosowany był również w leczeniu dny moczanowej, aw latach czterdziestych był nawet stosowany jako substytut soli. W 1949 r. Cade z powodzeniem stosował lit w leczeniu stanu, który nazwał "podnieceniem psychotycznym". Odkrycie to mogło zrewolucjonizować leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej, która w tym czasie była praktycznie nieleczona. Jednak stało się tak dopiero w 1970 roku, kiedy FDA zezwoliło na stosowanie leków litowych w leczeniu ostrej manii. Liczne podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania wykazały, że w przypadku ostrej manii preparaty litu są skuteczne średnio u 70-80% pacjentów. Jednak w ostatnich badaniach skuteczność litu była niższa, co można wyjaśnić wyższym odsetkiem pacjentów opornych na leczenie lub mających mieszaną manię, w której monoterapia litowa nie jest tak skuteczna. Niemniej jednak, lit pozostaje najbardziej badanym lekiem z grupy leków normotymicznych.

Lit stosuje się w chorobie afektywnej dwubiegunowej i jako środek zapobiegawczy. Jak wykazano w badaniach kontrolowanych placebo, na tle przedłużonej terapii preparatami litu u około 70% pacjentów zmniejszyła się liczba i intensywność epizodów afektywnych. Około 50% pacjentów, którzy nagle zaprzestali prewencyjnego przyjmowania litu, w ciągu 5 miesięcy rozwija się nawrót. Przy bardziej stopniowej eliminacji litu szybkość nawrotów zmniejsza się z 94% (w okresie 5 lat) do 53%.

Niektóre indywidualne cechy pacjentów pozwalają przewidywać działanie litu. Na przykład przy klasycznej ("czystej") manie, skuteczność litu jest znacznie wyższa niż w przypadku manii mieszanej lub dysforycznej. Z drugiej strony lit jest mniej skuteczny w obecności krótkich (szybkich) cykli. Preparaty litu powodują poprawę u 60% pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, bez krótkich cykli i tylko u 18-25% pacjentów z podobnymi cyklami. Równoczesne nadużywanie substancji psychotropowych powoduje niską skuteczność litu, ale jeśli leki nie przyniosły skutku w przeszłości, nie oznacza to, że nowa próba ich użycia będzie nieskuteczna.

Chociaż lit ma jeden z najniższych indeksów terapeutycznych wśród innych leków psychotropowych, jest z powodzeniem stosowany przez wielu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Terapeutyczne stężenie litu w osoczu wynosi zwykle 0,6-1,2 meq / L, chociaż młodsi pacjenci wymagają czasem większego stężenia, a u starszych pacjentów niższego stężenia. Najczęstsze skutki uboczne litu to pragnienie, wielomocz, utrata pamięci, drżenie, przyrost masy ciała, senność, zmęczenie, biegunka. Powodem zatrzymania leku są częściej następujące działania niepożądane (w kolejności malejącej częstotliwości): utrata pamięci, przyrost masy ciała, drżenia i zaburzenia koordynacji, wielomocz, senność i zmęczenie. Drżenie spowodowane litem może być wzmocnione przez kofeinę, na którą należy zwrócić uwagę pacjenta. Zwykle drżenie jest dobrze usuwane przez beta-blokery. Lit jest zdolny do wywoływania efektów ubocznych z przewodu żołądkowo-jelitowego (na przykład, nudności lub nieuformowany stolec), jak również powodować zaostrzenie łuszczycy lub trądziku. Ponadto lit często powoduje łagodną granulocytozę. Na tle leczenia litem czynność tarczycy może być upośledzona, podczas gdy w 5% przypadków rozwija się klinicznie oczywista niedoczynność tarczycy, aw 30% przypadków ujawnia się zwiększony poziom TSH. U 15-30% pacjentów występuje zwiększone miano autoprzeciwciał przeciwtarczycowych. Na tle podawania litu może również rozwinąć się nadczynność przytarczyc, ale znacznie rzadziej niż niedoczynność tarczycy.

Lit zmniejsza reabsorpcję wody w dalszych kanalikach i zbiera rury, co prowadzi do zakłócenia funkcji koncentracji nerek i rozwoju wielomoczu. To z kolei powoduje polidypsję i (jeśli pacjenci piją napoje gazowane zawierające cukier lub soki) zwiększają masę ciała. Jednak nie ma jednoznacznych dowodów na to, że lit w dawkach terapeutycznych powoduje nieodwracalną dysfunkcję nerek.

Wpływ litu na serce prowadzi do spłaszczenia i odwrócenia fali T, bradykardii, przedłużenia okresu repolaryzacji węzła zatokowego. Ponieważ obecnie istnieją inne stabilizator nastroju, co powoduje mniej skutków ubocznych układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z bradykardią zatokową lub zatok powinny powstrzymać się od stosowania preparatów litu lub ich używać z dużą ostrożnością.

Oprócz standardowych preparatów litu (na przykład eskalitu, lytonianu, litotabu), wytwarza się preparaty o kontrolowanym uwalnianiu (np. Eskalit CR) lub powolne uwalnianie (litobid). Te preparaty zawierają węglan litu. Jednak cytrynian litu jest również dostępny - w postaci syropu (cibalit S). W tym samym czasie 8 mg litu zawarte jest w 300 mg węglanu litu lub 5 ml cytrynianu litu. Lit jest w pełni wchłaniany po podaniu doustnym, jego maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 1-1,5 godzinach (przy standardowym leku) lub 4-4,5 godziny (przy formach o kontrolowanym i powolnym uwalnianiu). Lit jest wydalany głównie przez nerki. Okres pół-eliminacji wynosi 18-24 godzin.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zwiększać stężenie litu w osoczu, z wyjątkiem aspiryny i sulindaku. Diuretyki i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę są również zdolne do zwiększania stężenia litu w surowicy, zwiększając wydzielanie sodu przez nerki, a tym samym zmniejszając wydalanie litu.

Używanie leków litowych w ostrej manii

Lit jest nadal szeroko stosowany w leczeniu manii, ale ponieważ jej efekt pojawia się dopiero po 5-10 dniach, często potrzebne są dodatkowe fundusze. Przed wyznaczeniem litu wymagane jest badanie EKG, badanie czynności nerek i tarczycy. Kobiety z funkcją rozrodczą powinny również wykonać test ciążowy, ponieważ lit ma działanie teratogenne. Leczenie litem zwykle rozpoczyna się od dawki 600-1200 mg / dobę, która jest podzielona na kilka dawek. Stężenie terapeutyczne litu w osoczu (0,8-1,2 meq / L) u większości pacjentów osiąga się w dawce 1200-1800 mg / dobę. Podczas okresu miareczkowania stężenie litu określa się co 4-5 dni. Opracowano różne techniki w celu określenia dawki litu potrzebnej do uzyskania terapeutycznych stężeń w surowicy. Według jednego z nich, stężenie litu w surowicy mierzono po 24 godzinach od rozpoczęcia leczenia, zgodnie z innym - .. 12, 24 i 36 godzin, zgodnie z trzecim, to należy wziąć dwie próbki krwi, próbki moczu przez 4 godziny po rozpoczęciu leczenia i oszacowania klirensu kreatyniny. Pomimo wielu technik, wielu lekarzy nadal wybiera dawkę empirycznie, biorąc pod uwagę terapeutyczne i skutki uboczne. Stężenie leku w surowicy zwykle ocenia się po 12 godzinach od ostatniej dawki. Jeśli stan pacjenta pozostaje stabilny na tle przedłużonej terapii litem, to stężenie litu, a także czynność nerek i tarczycy, jest zwykle sprawdzane co 6-12 miesięcy. W 1 tabletce eskalitu, lytonianu, litotabu i litobidu zawiera 300 mg leku, w jednej tabletce eskalitu CR - 450 mg; 5 ml preparatu płynnego cibalitu-S jest równoważne 300 mg węglanu litu.

Toksyczne działanie litu może pojawić się w stężeniu, które zwykle uważa się za terapeutyczne, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pierwsze objawy zatrucia - ataksja, drżenie, dyzartria. Zwiększona koncentracja litu może mieć bardziej poważne konsekwencje: zmianę lub depresję świadomości, aż do rozwoju śpiączki, fascykulacji, mioklonii; możliwy i śmiertelny wynik. Czynniki ryzyka toksyczności, przyczyniające się do zwiększenia stężenia w osoczu litu dużych dawek, klirens (z chorobą nerek, interakcji z innymi lekami, dieta giposolevoy), zmniejszając objętość dystrybucji (odwodnienia). Czynniki, które zwiększają podatność organizmu na toksyczne działanie litu to choroby wieku podeszłego, choroby somatyczne lub neurologiczne. Przy łagodnym działaniu toksycznym leczenie polega na usunięciu leku i zapewnieniu wystarczającego nawodnienia. W cięższych przypadkach stosuje się wymuszoną diurezę w celu wykluczenia litu i hemodializę, jeśli zagraża życiu. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie litu, należy go oznaczyć co najmniej dwa razy w osoczu w odstępie co najmniej 4 godzin, drugi pomiar powinien być niższy niż pierwszy. Jednakże, przyjmując lek cholinolityczny z powodu zahamowania ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego, absorpcja litu może spowolnić, więc stężenie osiąga szczyt z pewnym opóźnieniem.

Uważano, że przyjmowanie litu w czasie ciąży dramatycznie zwiększa ryzyko rozwoju nieprawidłowości płodu Ebsteina. Jednak, jak wykazały ostatnie badania, ryzyko to było niższe niż wcześniej sądzono. Przed przepisaniem jakiegokolwiek leku psychotropowego podczas ciąży, należy dokładnie rozważyć możliwe korzyści i ryzyko. Należy zauważyć, że lit w czasie ciąży jest najwyraźniej bezpieczniejszy dla płodu niż karbamazepina lub kwas walproinowy. W ciąży dawka litu jest zwykle zwiększana z powodu zwiększenia objętości dystrybucji. Ponieważ poród towarzyszy znacznym wahaniom objętości płynnych pożywek, konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki. Wielu lekarzy przepisuje profilaktyczne leczenie litem ciężarnym pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową krótko przed planowanym porodem, ponieważ ryzyko nawrotu jest wysokie w okresie poporodowym.

Kwas walproinowy

W leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych był skuteczny Szereg leki przeciwpadaczkowe, takie jak kwas walproinowy (Depakote), karbamazepina (Tegretol), lamotryginę (lamiktal), gabapentyny (Neurontin®), clonazepamu. Kwas walproinowy został już zatwierdzony przez FDA do stosowania jako lekarstwo na opanowanie ostrej manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Zanim Meunier odkrył swoje właściwości przeciwpadaczkowe, kwas walproinowy był stosowany jako rozpuszczalnik leków. Trzy lata później, w 1966 roku, Lambert po raz pierwszy zgłosił swoją skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Do leczenia zaburzeń dwubiegunowych w patentach divalproeks sodu najczęściej używane (Depakote), który zawiera sól sodową kwasu walproinowego kwas ivalproevuyu w stosunku 1: 1. Lek jest zamknięty w skorupie rozpuszczającej się w jelicie. Kwas walproinowy jest również wyrażany w czystej postaci (depakina), ale ten lek częściej powoduje działania niepożądane ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego niż sól sodowa kwasu diwodoronowego.

Kwas walproinowy jest prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie osiąga się 1-4 godzin po podaniu kwasu walproinowego i około 3-4 godziny po przyjęciu soli sodowej diwalproexu. Przy stosowaniu kapsułek sodowych divalproexu z małymi cząstkami zamkniętymi ("krople" - posypką) stężenie osiąga maksimum około 1,5 godziny później. Przyjmowanie pokarmu również opóźnia wchłanianie kwasu walproinowego. Kiedy stężenie w surowicy 40 ug / ml 90% kwasu walproinowego wiąże się z białkami osocza, a WTO w stężeniu 130 ug / ml białka w osoczu z powodu tylko 82% materiału. Wiązanie kwasu walproinowego z białkami jest zmniejszone u osób z przewlekłymi chorobami wątroby, nerek i osób starszych. Niektóre leki (np. Aspiryna) mogą zastąpić kwas walproinowy wiązaniem z białkami. Ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie, ze zmianami, eliminacja kwasu walproinowego jest ograniczona, co wymaga zmniejszenia dawki. Okres pół-eliminacji kwasu walproinowego wynosi od 6 do 16 godzin. Terapeutyczne działanie kwasu walproinowego połączony z różnych mechanizmów, w tym zwiększenie przekazywania GABAergicznego, zmiana prądu jonów w kanałach sodowych lub potasowych neuronów obwód redukcji dopaminy membrana, zmniejszenie prądu jonowego przez kanały związane z receptorem NMDA glutaminianu.

W kontrolowanych badaniach wykazano, że w leczeniu ostrej manii kwas walproinowy jest skuteczniejszy niż placebo pod względem skuteczności, a nie gorszy od preparatów litu. W 3-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, skuteczność kwasu walproinowego wykazano u pacjentów z ostrą manią, którzy albo nie reagowali na leczenie litem, albo nie tolerowali go dobrze. Podobne wyniki uzyskano w innym podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym porównywano skuteczność kwasu walproinowego i litu. W badaniu tym hospitalizowanym pacjentom z zaburzeniami maniakalnymi (zgodnie z Badawczymi Kryteriami Diagnostycznymi) przypisano placebo, kwas walproinowy (początkowa dawka 250 mg, następnie zwiększono do 2500 mg / dobę) lub węglan litu. W 7., 14. I 21. Dniu badania średnia dawka kwasu walproinowego wynosiła odpowiednio 1116, 1683 i 2006 mg / dobę, adenozyd litu - 1312, 1869, 1984 mg / dobę. Wyniki wykazały, że kwas walproinowy był lepszy od placebo i był zgodny z litem.

Aby uzyskać szybszy efekt w przypadku ostrej manii, leczenie można rozpocząć od dawki wstrząsowej (wysycającej) wynoszącej 20 mg / kg. W małym otwartym badaniu zauważono, że technika ta doprowadziła do istotnej poprawy u 53% pacjentów z dobrą tolerancją. Stosując tę technikę, efekt pojawia się równie szybko jak przy nominacji haloperidolu. Szybka reakcja umożliwia stosowanie tego samego leku zarówno do leczenia ostrego, jak i profilaktycznego.

Nie przeprowadzono jeszcze prospektywnych badań kontrolowanych placebo pod kątem skuteczności kwasu walproinowego w leczeniu profilaktycznym choroby afektywnej dwubiegunowej. Wyniki otwartych badań wskazują, że walproinian jest skuteczny w długotrwałym leczeniu i zmniejsza liczbę i intensywność epizodów afektywnych. W badaniu, w którym prospektivnomotkrytom bylvklyuchen 101 pacjentów z cukrzycą typu I lub zaburzenie dwubiegunowe typu II, które mają krótkie cykle, effektivnoyv kwasu walproinowego, wynosiła 87% w postaci ostryhmaniakalnyh leczenia i stanów mieszanych, w leczeniu profilaktycznym. Podobnie jak wiele innych środków normotymicznych, kwas walproinowy skuteczniej zapobiega epizodom maniakalnym i mieszanym niż epizodom depresyjnym. Na podstawie wyników czterech otwartych badań tylko 58 z 195 (30%) pacjentów z epizodem depresyjnym miało znaczną poprawę w leczeniu kwasem walproinowym.

Kwas walproinowy ma przewagę nad litem w leczeniu pacjentów z krótkimi cyklami, mieszaną lub dysforyczną manią, wtórną manią. Pozostaje niejasne, czy istnieją różnice w skuteczności między kwasem walproinowym i litem w leczeniu pacjentów z "czystą" manią, jak również z długimi cyklami.

Zasadą jest, że kwas walproinowy jest dobrze tolerowany. Wśród działań niepożądanych najczęściej występują zaburzenia przewodu pokarmowego, niewielki wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych, zaburzenia neurologiczne, takie jak drżenie lub sedacja. Zaburzenie przewodu pokarmowego może objawiać się nudnościami, wymiotami, niestrawnością, anoreksją, biegunką. Zwykle te działania niepożądane są wyraźniejsze na początku leczenia i zmniejszają się z czasem. Skutki uboczne z przewodu żołądkowo-jelitowego można zmniejszyć za pomocą specjalnych kapsułek diwalproeksu sodu, a także z powołaniem krótkoterminowych blokerów histaminowych receptorów H2 lub cisaprydu (propulside). Większość lekarzy nie podejmuje żadnych innych kroków 2-3 razy wyższych niż norma ze wzrostem poziomu aminotransferaz, z wyjątkiem zmniejszenia dawki, a nawet wtedy, gdy jest to uzasadnione klinicznie. Na tle leczenia kwasem walproinowym obserwuje się przejściową trombocytopenię, co może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia oraz pojawienia się wybroczyn i siniaków. U pacjentów można również zwiększyć apetyt i zwiększyć masę ciała. Donoszono również o rozwoju niewydolności wątroby z kwasem walproinowym, ale ryzyko tego powikłania dotyczy głównie dzieci w wieku poniżej 2 lat cierpiących na epilepsję. Stosowanie kwasu walproinowego w pierwszym trymestrze ciąży powoduje uszkodzenia cewy nerwowej w 1-1,5% przypadków. Ponadto dzieci, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży, mają również wrodzone wady serca. Jednak większość tych informacji uzyskano głównie w badaniu kobiet z padaczką, a ta grupa charakteryzuje się większą częstością wad wrodzonych niż średnia dla populacji.

Być może interakcja kwasu walproinowego z lekami, które wiążą się intensywnie z białkami osocza. Ponadto kwas walproinowy może oddziaływać z lekami, które wpływają na krzepnięcie krwi. W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdrgawkowych walproinian nie jest induktorem mikrosomalnych enzymów wątrobowych, chociaż może hamować metabolizm innych leków.

Kwas walproinowy jest dostępny w różnych postaciach i dawkach. Jedna kapsułka divalproeksa sodu składające się z mniejszych cząstek w powłoce (Depakote-sprinkles) zawiera 125 mg substancji czynnej, kapsułek divalproeksa-przedłużonym uwalnianiu sodu (Depakote) - 125, 250 i 500 mg. Kwas walproinowy (depakin) jest dostępny w kapsułkach po 250 mg lub w postaci roztworu (250 mg / 5 ml).

Przed wyznaczeniem kwasu walproinowego należy przeprowadzić kontrolę, w tym testy wątroby i kliniczne badanie krwi (z określeniem liczby płytek krwi). Kobiety z bezpieczną funkcją rozrodczą powinny przejść test ciążowy, ponieważ walproinian ma działanie teratogenne. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 500-1000 mg / dobę, która jest podzielona na kilka dawek, ale czasami zalecana jest dawka uderzeniowa 20 mg / kg. Podczas okresu miareczkowania należy regularnie mierzyć stężenie leku w surowicy (na przykład w odstępach 12 godzin). Minimalne terapeutyczne stężenie w osoczu wynosi zwykle około 50 μg / ml, zakres terapeutyczny wynosi od 50 do 120 μg / ml. Podczas leczenia kwasem walproinowym zaleca się przyjmowanie multiwitamin z cynkiem i selenem, aby zapobiec wypadaniu włosów, które może być spowodowane działaniem leku. Na początku leczenia konieczne jest przeprowadzenie regularnego badania krwi (1 raz w ciągu 1-2 tygodni), w tym badań płytek krwi, a także testów wątrobowych. W przypadku długotrwałej terapii, po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, wskaźniki te można oceniać w odstępie około 6 miesięcy. Na tle leczenia możliwy jest przejściowy wzrost poziomu aminotransferaz, ale zwykle nie ma on znaczenia klinicznego. Po zniesieniu leku wskaźniki powracają do normy. Jednak poziom aminotransferaz powinien być regularnie badany do czasu ustabilizowania się wskaźników. To samo dotyczy wskaźników hematologicznych. Pacjent powinien zostać ostrzeżony, że powinien niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu krwawienia.

Karbamazepina

Karbamazepina (tegretol, finlepsin) jest stosowana w Europie od lat 60. XX w. W leczeniu epilepsji i napadowych zespołów bólowych, głównie neuralgii nerwu trójdzielnego. Jego skuteczność w BIPAR po raz pierwszy stała się znana w 1971 roku. W 1974 r. Karbamazepina była dozwolona w Stanach Zjednoczonych w leczeniu padaczki, a później w leczeniu nerwobólu nerwu trójdzielnego. Do tej pory stosowanie karbamazepiny w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych nie zostało zatwierdzone przez FDA, chociaż lek ten jest często stosowany w tym celu.

Struktura chemiczna należący do rodziny karbamazepina iminostilbenov i przypomina strukturę trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Liczne badania udowodniły swoją skuteczność w ogólnych napady drgawek i psychomotoryczne. Właściwości przeciwdrgawkowe karbamazepiny, widocznie, związane z jego zdolnością do zmniejszania i blokować odpowiedź polisinagggichesky po tężyczkowych nasilenie. Mechanizm działania karbamazepiny przy BPAR pozostaje niejasna, jakkolwiek przeciwmaniakalnych działanie leku próbowano wyjaśnić ich wpływ na kanały sodowe, działanie systemów, które są związane z acetylocholiny adenozyny asparaginian, dopamina, GABA, glutaminian, noradrenalina, serotonina, substancji P. Karbamazepina działa również w systemie „druga operacja”, zmniejszenie aktywności cyklazy adenylanowej i cyklazy guanylanowej i układu fosfoinozitolovoy.

Wchłanianie karbamazepiny po spożyciu jest bardzo zmienne, średnio jego biodostępność wynosi 75-85%. Przyjmując lek w postaci zawiesiny, jego stężenie w osoczu osiąga wartość szczytową po 1,5 godziny, standardowe tabletki w ciągu 4-5 godzin, a podczas przyjmowania postaci o przedłużonym uwalnianiu, od 3 do 12 godzin.

Około 75% wchłoniętego leku wiąże się z białkami osocza. Stężenie karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest w przybliżeniu równe stężeniu w osoczu wolnego preparatu. Metabolizm karbamazepiny jest głównie prowadzony w wątrobie przez układ cytochromu P450. Główny metabolit - 10,11-epoksyd powstaje przy udziale izoenzymu CYP3A4. Ma on tę samą aktywność co główny lek, a jego stężenie wynosi około 50% stężenia karbamazepiny. Przy równoczesnym podawaniu kwasu walproinowego i karbamazepiny następuje akumulacja 10,11-epoksydu. Podobnie jak wiele leków przeciwdrgawkowych, karbamazepina jest induktorem mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Indukcja izoenzymu CYP3A4 może prowadzić do szeregu klinicznie istotnych interakcji lekowych. Ze względu na fakt, że karbamazepinę przyspiesza jego własny metabolizm, po 3-5 tygodniach leczenia w trakcie jego okres półtrwania ulega zmniejszeniu z 25 do 65 godzin, 12-17 godzin. Sprawia, że konieczne jest stopniowo zwiększać dawkę, utrzymanie terapeutycznego poziomu leku we krwi, osiągnięto na początku leczenia. Intensywność metabolizmu karbamazepiny szybko powraca do normy, jeśli przestajesz przyjmować lek. Po 7 dniach automatycznej "wakacyjnej" autoindukcji zmniejsza się o ponad 65%. Tak więc, jeśli pacjent samodzielnie przestał przyjmować lek, to po wznowieniu leczenia powinien otrzymać niższą dawkę niż ta, którą zażywał przed zaprzestaniem leczenia. W dalszej kolejności konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki jako rozwoju autoindukcji.

Skuteczność karbamazepiny w chorobie afektywnej dwubiegunowej wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych w małych grupach pacjentów, gdzie porównano ją ze skutecznością placebo, leków litowych i leków przeciwpsychotycznych. Według tych badań, monoterapia karbamazepiną była skuteczna w ostrej manii w 50% przypadków, podczas gdy lit był skuteczny w 56% przypadków, a leki przeciwpsychotyczne - w 61% przypadków. Jednak różnice w skuteczności leków nie były statystycznie istotne. Działanie karbamazepiny pojawia się tak szybko, jak w neuroleptykach, ale nieco szybciej niż lit. Podobnie jak inne leki normotymiczne, karbamazepina jest mniej skuteczna w depresji, tylko u 30-35% pacjentów obserwuje się poprawę. Karbamazepina jest szczególnie skuteczna w leczeniu BPAR z krótkimi cyklami. Obecność krótkich cykli, mieszanej lub dysforycznej manii pozwala przewidzieć dobrą reakcję na karbamazepinę. Brak poprawy podczas przyjmowania innego leku przeciwdrgawkowego nie oznacza, że karbamazepina będzie nieskuteczna.

Najczęstsze działania niepożądane karbamazepiny, ze względu na jej wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, obejmują zawroty głowy, senność, zaburzenia koordynacji, zamęt, ból głowy, zmęczenie. Wraz ze stopniowym zwiększaniem dawki ich prawdopodobieństwo jest minimalizowane. Toksyczne działanie karbamazepiny może objawiać się ataksją, zawrotami głowy, zawrotami głowy, sennością. Przy wysokim stężeniu karbamazepiny w surowicy może pojawić się oczopląs, oftalmoplegia, objawy móżdżku, upośledzenie świadomości, drgawki i niewydolność oddechowa. Nudności, wymioty i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jeśli występują, występują częściej - na samym początku leczenia. U niektórych pacjentów liczba białych krwinek spada, ale zwykle nie spada poniżej 4000. Czasami stwierdza się trombocytopenię. Wyrażony ucisk hematopoezy ma charakter idiosynkrazji i występuje u 1 na 10 000-125,000 pacjentów. Karbamazepina może powodować wysypkę - w tej sytuacji wielu lekarzy anuluje lek. W leczeniu karbamazepiny czasami występuje hiponatremia, co jest związane z jej działaniem antydiuretycznym. Częstość występowania hiponatremii wynosi od 6 do 31%, u osób starszych ryzyko jej rozwoju jest większe.

Karbamazepina ma działanie teratogenne i gdy jest stosowana w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko wad cewy nerwowej, niedorozwoju płytek paznokciowych, wad czaszki twarzy i opóźnienia rozwoju.

Karbamazepina wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami, co wynika z jej zdolności do indukowania cytochromu P450 (CYP3F4). Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że karbamazepina może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Przed przepisaniem karbamazepiny należy zbadać pacjenta, w tym kliniczne badanie krwi (z określeniem liczby płytek krwi) i ocenić czynność wątroby. Kobiety z funkcją reprodukcyjną wymagają testu ciążowego. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 200-400 mg / dawkę podawanej w 2-3 dawkach. Czasami jednak leczenie rozpoczyna się od wstrząsowej (nasycającej) dawki 20 mg / kg. Podczas okresu miareczkowania stężenie leku w surowicy należy mierzyć co 12 godzin. Stężenie terapeutyczne w osoczu wynosi zwykle od 4 do 12 μg / ml (wartości te są jednak wynikiem ekstrapolacji danych uzyskanych od pacjentów z padaczką). Dawka terapeutyczna karbamazepiny zwykle waha się od 1000 do 2000 mg / dobę. Ponieważ nie ma wyraźnej zgodności między odpowiedzią na leczenie a stężeniem leku w surowicy, dawkę należy wybrać, kierując się uzyskanym efektem, a nie planowanym stężeniem leku w surowicy. Ze względu na autoindukcję metabolizmu po 3-5 tygodniach może być konieczne zwiększenie dawki (czasami dwa razy). Karbamazepina jest dostępna w postaci tabletek 100 mg, standardowych tabletek 200 mg i 100, 200 i 400 mg tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w postaci zawiesiny 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Inne leki stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Klozapina (klozaril, leponeks, azaleptin) i olanzapina (Zyprexa) - nietypowe środki neuroleptyczne, które są przedstawione jako skuteczne w manii ostrej. Jednak konieczność tygodniowego określania liczby leukocytów we krwi (z powodu zagrożenia agranulocytozą), a także możliwe działania niepożądane ograniczają stosowanie klozapiny, i jest ona przepisywana tylko w przypadkach opornych na leczenie BPAR. W przeciwieństwie do klozapiny olanzapina nie wymaga cotygodniowego badania krwi i ma korzystniejszy profil działań niepożądanych. Obecnie badania kontrolowane placebo oceniają skuteczność monoterapii olanzapiną w ostrej manii. Dawka terapeutyczna olanzapiny w ostrej fazie manii wynosi zwykle 10-20 mg - cała dawka może być podana raz przed snem.

Lamotrygina (lamat) i gabapentyna (neurontyna) to dwa nowe leki przeciwdrgawkowe nowej generacji, które mogą być skuteczne w manii, chociaż nie przeprowadzono jeszcze odpowiednich badań kontrolowanych. Leczenie tymi lekami nie wymaga monitorowania ich stężenia w surowicy. Gabapentynę stosowano w leczeniu padaczki od 1993 roku. Pomimo tego, że w strukturze jest podobny do kwasu y-aminomasłowego, mechanizm jego działania nie jest do końca jasny. Biodostępność gabapentyny wynosi około 60%, chociaż zmniejsza się przy wyższych dawkach. Tylko niewielka część leku wiąże się z białkami osocza (<3%). Okres pół-eliminacji wynosi 5-7 h. Gabapentyna ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem. Najczęstsze działania niepożądane gabapentyny to: senność, zawroty głowy, niestabilność, oczopląs, drżenie, podwójne widzenie. Początkowa dawka gabapentyny wynosi 300 mg / dobę, następnie jest zwiększana o 300 mg co 3-5 dni. Dawka terapeutyczna w leczeniu BPAR wynosi zwykle 900-3200 mg / dobę. Gabapentyna najwyraźniej nie wchodzi w interakcję z kwasem walproinowym lub karbamazepiną.

Ulamotrigina, stosowana w leczeniu padaczki od 1994 r., Również wykryła aktywność normotymiczną. Podobnie jak gabapentyna, lamotrygina ma korzystne spektrum działań niepożądanych, ale w tej chwili dane dotyczące jej skuteczności w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie wystarczają. Lamotrygina działa poprzez hamowanie zależnych od potencjału kanałów sodowych. Ponadto jest słabym antagonistą receptorów 5-HT3. Biodostępność lamotryginy wynosi 98% i nie zależy od przyjmowania pokarmu. Stężenie w surowicy osiąga maksimum 1,4-4,8 godziny po spożyciu. Najczęstsze działania niepożądane lamotryginy to: zawroty głowy, ból głowy, podwójne widzenie, niestabilność, nudności. Możliwe są również wymioty, zakłócenia w funkcjonowaniu, senność i wysypka. Pojawienie się wysypki wymaga szczególnej uwagi, ponieważ może być zwiastunem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona i, rzadziej, toksycznej martwicy naskórka z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Lamotrygina może wchodzić w interakcje z kwasem walproinowym i karbamazepiną. W leczeniu ruchowym początkowa dawka lamotryginy wynosi 25-50 mg / dobę, następnie jest zwiększana o 25-50 mg co 1-2 tygodnie. Dawka terapeutyczna, która jest określona przez efekt kliniczny, wynosi od 100 do 400 mg / dobę. Dawki przekraczające 50 mg / dobę są przepisywane w kilku dawkach. W połączeniu z kwasem walproinowym początkowa dawka lamotryginy powinna być niższa - 12,5 mg / dobę, a następnie stopniowo ją zwiększać. Ponieważ kwas walproinowy spowalnia metabolizm lamotryginy, szybki wzrost dawki lamotryginy w tym przypadku często powoduje wysypkę. Ale przy równoczesnym podawaniu karbamazepiny, która przyspiesza metabolizm lamotryginy, dawka tego drugiego, wręcz przeciwnie, powinna być zwiększona szybciej.

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej stosuje się również antagonistów wapnia, chociaż ich rola nie jest w pełni zrozumiała. Największe doświadczenie gromadzi się przy użyciu werapamilu. Nimodypina może być przydatna u pacjentów z ultrasortortami.

Klonazepam (antyelepsyna) jest benzodiazepiną o wysokim potencjale, która jest stosowana w ostrej manii i jako monoterapia oraz jako adiuwant (na początku leczenia). W kontrolowanych badaniach skuteczność klonazepamu była większa niż skuteczność placebo i litu, porównywalna z haloperidolem, ale gorsza niż lorazepamu. Jednak całkowita liczba pacjentów uwzględnionych w tych badaniach była bardzo mała. Mając szeroki arsenał leków normotymicznych, klinicyści coraz częściej używają benzodiazepin do wzmacniania działania innych leków antymaginowych niż monoterapii.

Depresja w chorobie dwubiegunowej

Leczenie depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej, jak również nie są badane w leczeniu manii, pomimo faktu, że epizody depresyjne mieszane i często prowadzą do poważnych niedostosowania pacjenta. Ponadto, skuteczność w leczeniu depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej jest trudne do oceny z powodu częstych spontanicznych remisji, często okazuje się w manii i jednoczesne podawanie wielu leków, które są obecnie raczej regułą niż wyjątkiem. Podejście do leczenia depresji u pacjenta z BPAR zależy od jego nasilenia, a terapia jest odbierana do czasu wystąpienia fazy depresyjnej. Przede wszystkim powinieneś wznowić przyjmowanie leku normotymicznego lub zwiększyć jego dawkę do górnej granicy zakresu terapeutycznego (z dobrą tolerancją).

Jeśli epizod depresyjny rozwija się na tle przyjmowania litu, należy zmierzyć poziom leku w osoczu, a także zbadać funkcję tarczycy, aby wykluczyć niedoczynność tarczycy, która może powodować lit. Powołanie litu jako leku przeciwdepresyjnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej udaje się w około 30% przypadków - w przybliżeniu taki sam odsetek pacjentów spowodowany jest poprawą kwasu walproinowego i karbamazepiny. Skuteczny w fazie depresyjnej BPAR i antydepresantów. W podwójnie ślepych próbach kontrolowanych placebo leki przeciwdepresyjne spowodowały poprawę u 48-86% pacjentów. Skutecznie zmniejszyły objawy depresji u pacjentów z imipraminą BPAR, dezypraminą, moklobemidem, bupropionem, tranylcyprominą, fluoksetyną.

Jednak stosowanie leków przeciwdepresyjnych w BPAR hamuje możliwość wywoływania manii. Retrospektywne przegląd badań klinicznych wykazały, że przejście od fazy maniakalnej depresji występuje u 3,7% pacjentów biorących sertralina lub paroksetyna, u 4,2% w grupie otrzymującej placebo i 11,2% pacjentów traktowanych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. W badaniach rejestracyjnych SSRI w leczeniu dużej depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego i lęku napadowego, indukcja manii wystąpiła w 1% przypadków.

U niektórych pacjentów leki przeciwdepresyjne pomagają skrócić cykle choroby afektywnej dwubiegunowej. Wihr (1988) ocenił działanie leków przeciwdepresyjnych u 51 pacjentów z krótkimi cyklami i 19 pacjentów z długimi cyklami, z których przeważająca większość stanowiły kobiety. U 73% pacjentów z krótkimi cyklami, pierwszy epizod hipomanii lub manii występował na tle leków przeciwdepresyjnych, podczas gdy u pacjentów z długimi cyklami związek ten obserwowano tylko w 26% przypadków. Około połowa (51%) pacjentów z krótkimi cyklami na tle leczenia lekami przeciwdepresyjnymi zmienia cykle, a po ich wycofaniu - spowalnia. TCA często powodują przejście do manii i są mniej skuteczne niż inhibitory SSRI lub MAO. Niedawno przeprowadzone badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało skuteczność paroksetyny podawanej w suboptymalnym stężeniu litu w depresji u pacjentów z BPAR. W tym samym czasie, u pacjentów z optymalnym poziomem litu w osoczu, dodanie parkozyny nie prowadziło do zwiększenia działania przeciwdepresyjnego.

Tak więc stosowanie leków przeciwdepresyjnych do leczenia depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej wiąże się z ryzykiem wystąpienia manii lub hipomanii, a także możliwym przyspieszeniem zmian cyklu. W związku z tym, przede wszystkim w rozwoju depresji, z chorobą afektywną dwubiegunową, konieczne jest zoptymalizowanie leczenia za pomocą środków normotymicznych, a także ocena funkcji tarczycy. Jeśli te środki nie powiodą się, możesz użyć antydepresantów lub ECT. SSRI i bupropion rzadko powodują manię lub hipomanię niż inhibitory MAO i TCA. Utrzymanie specjalnych map pokazujących dynamikę cykli i skuteczność środków terapeutycznych pozwala na bardziej skuteczne leczenie tej choroby, która towarzyszy większości pacjentów przez całe życie.

[10], [11], [12]

Algorytmy leczenia ostrej manii

Skuteczność leczenia ostrej manii zależy od poprawności diagnozy zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (co jest szczególnie trudne w III etapie manii), cech dynamiki cykli (krótkich lub długich cykli), takich jak maniak (klasyczny lub mieszany). Prawidłowy wybór leczenia wymaga uwzględnienia wszystkich tych czynników.

Skuteczne leczenie znacznie poprawia jakość życia pacjenta z dużą depresją lub chorobą afektywną dwubiegunową. W tym rozdziale skupiono się na leczniczych metodach leczenia tych stanów, ale dla większości pacjentów połączenie farmakoterapii i psychoterapii jest optymalne. Na przykład, psychoterapia może mieć na celu normalizację relacji pacjentów z innymi i stworzenie nastrój dla niego, aby jasno wypełnił wizyty u lekarza.

Chociaż lekarze mają obecnie dużą liczbę skutecznych narzędzi do leczenia zaburzeń afektywnych, psychofarmakologiczna metoda leczenia pojawiła się stosunkowo niedawno w ich arsenale. Przez milenia, współczucie dla pacjenta, komunikacja z nim, opieka była głównym narzędziem w rękach lekarza. A dzisiaj, mimo że farmakoterapia może uratować życie pacjentowi z zaburzeniami afektywnymi, jest to tylko jeden z elementów całego systemu leczenia.

[13], [14], [15]