Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Pierwszym szeroko znanym NLPZ był kwas salicylowy, po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1874; wkrótce okazało się, że jest skuteczny w przypadku gorączki reumatycznej. W 1875 r. Salicylan sodu został użyty po raz pierwszy w leczeniu gorączki reumatycznej. W połowie lat osiemdziesiątych XIX wieku. Salicylan sodu jest szeroko stosowany jako lek do leczenia gorączki różnego pochodzenia (malaria, tyfus), gorączki reumatycznej, reumatoidalnego zapalenia stawów i dny moczanowej. Młody chemik, Felix Hoffman, który pracował w firmie Bayer Company w Niemczech, dodał kwas acetylowy do kwasu salicylowego, aby poprawić jego właściwości organoleptyczne. Tak więc, ponad 100 lat temu, firma "Bayer" po raz pierwszy wypuściła narkotyk Aspiryna na rynek farmaceutyczny i do dziś kwas acetylosalicylowy pozostaje jednym z najlepiej sprzedających się leków na świecie (ponad 45 tysięcy ton rocznie).

Indometacyna, która pojawiła się na rynku farmaceutycznym w 1963 roku, była produktem wielu lat poszukiwania nowych środków przeciwzapalnych. Wkrótce po indometacynie powstały takie leki jak ibuprofen, naproksen i inne.

Po ponad stu latach od syntezy kwasu acetylosalicylowego i 40 lat od wprowadzenia indometacyny na rynek farmaceutyczny, grupa NLPZ pozostaje przedmiotem zainteresowania i licznych kontrowersji, głównie w odniesieniu do mechanizmów działania i skutków ubocznych.

Pierwsza publikacja wymieniony negatywny wpływ kwasu acetylosalicylowego na błonę śluzową przewodu pokarmowego, pojawił się w 1938 r W endoskopowym pacjentów aspirynę stwierdzono erozji i przewlekłych wrzodów żołądka .. Nieco później, inne efekty uboczne tego leku zostały opisane. Pomyślne stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z zapaleniem stawów przyczyniły się do pozyskiwania funduszy, nie ustępuje jej występu, ale bardziej bezpieczne, szczególnie w stosunku do przewodu pokarmowego. Opracowano takie leki, jak fenylbutazon, indometacyna i fenaminiany. Jednakże, wszystkie posiadające taki sam kwas acetylosalicylowy, przeciwgorączkowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne, wywołane objawy niepożądane typowe dla niego. Gdy różne grupy chemiczne leków mają te same właściwości terapeutyczne, i charakteryzują się tym samym zakresie działania uboczne, to jest oczywiste, że ich działanie jest związane z jednym i tym samym szlaku biochemicznym.

Od kilku dekad, farmaceutów i biochemików szukali mechanizmu działania leków z grupy NLPZ. Rozwiązanie problemu powstały w trakcie badań prostaglandyny - grupa związków biologicznie aktywnych uwalnianych z wszystkich tkankach z wyjątkiem erytrocytów oraz uformowanych w wyniku działania enzymu cyklooksygenazy (COX) do mobilizacji na błonie komórkowej kwasu arachidonowego. JR łopatkowych i współpracownicy Royal College chirurgów zauważył, że uwalnianie prostaglandyn z morskich uczulonych komórek płuc świń zapobiega kwasu acetylosalicylowego. Używanie supernatant homogenizatu komórek uszkodzonych płuca świnki morskiej jako źródło enzymu COX JR Vane et al (1971) stwierdzili, zależne od dawki hamowanie tworzenia prostaglandyny pod działaniem salicylowy, kwas acetylosalicylowy i indometacyna.

W dalszych badaniach z zastosowaniem różnych NLPZ stwierdzono, że nie tylko hamują COX, ale ich aktywność przeciwko COX koreluje z działaniem przeciwzapalnym. Ucisk COX i tym samym zahamowanie tworzenia prostaglandyn zaczęto uważać za zunifikowany mechanizm działania NLPZ.

W ten sposób, działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne niesteroidowe leki przeciwzapalne ze względu na hamowanie aktywności COX - kluczowego enzymu w metabolizmie kwasu arachidonowego. Pierwszym etapem w kaskadzie zapalnych jest uwalnianie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (w tym kwasu arachidonowego), połączonych przez wiązanie estrowe z fosfolipidami glicerolu błon komórkowych, przez działanie fosfolipazy A ₂ lub C Wolny kwas arachidonowy jest substratem kompleksu syntetazy PHN składający się z centrów aktywnych i COX peroksydaza. COX konwersji kwasu arachidonowego w NRG ₂, który z kolei przekształca się w PHN ₂ w wyniku działania peroksydazy. W związku z tym NSLPZ hamują konwersję kwasu arachidonowego w CBC ₂. Ponadto, kwas arachidonowy jest substratem dla 5- i 12-lipooxigenases katalizujące jego konwersji do aktywnego biologicznie leikotrieny i gidroksieikozatetraenoikovye kwasu. PG mają właściwości prozapalne, zwiększają przepuszczalności ścian naczyń i uwalnianie bradykininy.

Akumulacja PG koreluje z intensywnością stanu zapalnego i hiperalgezją. Wiadomo, że każdy ból obwodowy jest związany ze wzrostem wrażliwości wyspecjalizowanych neuronów - nocyceptorów, tworząc sygnał uznawany za ból. Silnym induktorem wrażliwości na ból jest PG. Same w sobie nie są one moderatorami bólu, mogą jedynie zwiększyć wrażliwość no-absorberów na różne bodźce. Wydaje się, że GHG przełączają normalne ("ciche") nocyceptory w stan, w którym są łatwo podnieceni jakimkolwiek czynnikiem.

Szczególnie interesujące jest odkrycie dwóch izoform COX-COX-1 i COX-2, które odgrywają inną rolę w regulacji syntezy PG. Na możliwość istnienia dwóch form Coxa pierwszy mówić po opublikowaniu Masferrer JL i in (1990) wyniki badań wpływu bakteryjnych GC syntezy polisacharydu w monocytach ludzkich in vitro. Autorzy wykazali, że deksametazon blokował wzrost syntezy PG pod wpływem działania polisacharydu, ale nie wpływał na jego poziom podstawowy. Ponadto wytwarzaniu PG w depresji deksametazonu towarzyszyła synteza nowego COX. Dwie izoformy COX odkryli biologowie molekularni, którzy badali transformację nowotworową komórek embrionalnych kurcząt. Naukowcy odkryli, że struktura indukowalnej formy COX różni się od formy konstytutywnej i jest kodowana przez inne geny.

Aktywność funkcjonalna COX-1 i COX-2

Funkcja	COX-1	COX-2
Homeostatyczny / fizjologiczny	Cytoprotekcja Aktywacja płytek krwi Funkcja nerek Różnicowanie makrofagów	Powielanie Funkcja nerek Przebudowa tkanki kostnej Funkcja trzustki Ton naczyniowy Reparacja tkanek
Patologiczny	Zapalenie	Zapalenie Ból Gorączka Naruszenie proliferacji

COX-1 jest konstytutywnym enzymem, który jest stale obecny w komórkach różnych narządów i reguluje syntezę PG, która zapewnia normalną funkcjonalną aktywność komórek. Poziom aktywności COX-1 pozostaje względnie stały, podczas gdy ekspresję COX-2 zwiększa się do 80 razy w przypadku stanu zapalnego. Niemniej jednak istnieją dowody na to, że COX-1 może również odgrywać rolę w zapaleniu, a COX-2 odgrywa bardziej złożoną rolę w regulowaniu fizjologicznych i patologicznych procesów w ludzkim ciele. W ostatnich latach badano rolę COX-2 w rozwoju nie tylko zapalenia, ale także innych procesów patofizjologicznych, głównie złośliwej transformacji komórek.

Pomimo faktu, że obie izoformy COX mają tę samą masę cząsteczkową (71 kD), tylko 60% ich aminokwasów jest homologicznych. Mają także różne lokalizacje w komórce: COX-1 znajduje się głównie w cytoplazmie lub retikulum endoplazmatycznym, podczas gdy COX-2 znajduje się w pobliżu jądra i w siateczce endoplazmatycznej.

COX-2 powoduje syntezę PG, która powoduje zapalenie, mitogenezę, proliferację komórek i zniszczenie. Silnymi induktorami aktywności COX-2 są IL-1, TNF, naskórkowe i trombocytowe czynniki wzrostu i inne, tj. Te biologicznie aktywne czynniki, które odgrywają rolę w rozwoju zapalenia.

Ostatnio pojawiły się dane na temat istotnej roli COX-2 w rozwoju hiperalgezji. Zgodnie z ogólnymi danymi, mRNA COG-2 można indukować w rdzeniu kręgowym po rozwoju zapalenia obwodowego. Według Institute of Rheumatology RAMS, z obwodowym zapaleniem w płynie mózgowo-rdzeniowym, wzrasta poziom PG wysoce wrażliwej na depresję COX-2. Ostatnie badania wykazały, że COX-2 jest naturalnym (konstytutywnym) enzymem wyrażającym się w rdzeniu kręgowym, dlatego też COX-2 indukuje wszystkie obszary przenoszenia bólu - lokalny, rdzeniowy i centralny.

Tak więc, wyniki ostatnich badań "wymazują" wyraźne rozróżnienie między COX-1 i COX-2 jako konstytutywnym i indukowalnym, jak również fizjologicznym i patologicznym enzymem. Oczywiście, obie izoformy w niektórych tkankach mogą wywoływać stan zapalny, podczas gdy w innych mogą utrzymać normalną funkcję komórek.

Według najnowszych danych może istnieć inna izoforma - COX-3. Badanie wpływu inhibitorów COX szczurów laboratoryjnych z opłucnej eksperymentalnych w 48 godzin po wstrzyknięciu drażniącego, wynalazcy odkryli, że selektywne inhibitory COX-2 i nieselektywne inhibitory COX (na przykład indometacyna) wykazują aktywność przeciwzapalną w odpowiedzi zapalnej na początku, która zbiega się z ekspresją Białko COX-2. Jednakże, po 6 godzinach selektywne inhibitory COX-2 przestał działać, podczas gdy w dalszym ciągu nieselektywne efektu. W tym czasie nie zaobserwowano ekspresji białka COX-2. Najbardziej zaskakujący był fakt, że po 48 godzinach, gdy proces zapalny jest niemal całkowicie rozwiązany, ekspresja COX-2 pojawił się ponownie. Białko COX-2 nie indukuje syntezę PGE- prozapalnej ₂ w żadnym eksperymencie ex vivo do egzogennego kwasu arachidonowego, ani też w warunkach in vivo. Przeciwnie, w czasie, gdy produkty obserwowano in vivo, przeciwciał anty-PG (CHR ₂ i CHR ₂ ) i przedstawiciel rodziny cyklopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Hamowanie izoformy COX nowych selektywnych nieselektywne inhibitory COX-2, w przedziale między 24 h i 48 h po podaniu bodźca spowodowało w tym zapalenie nie zostanie rozwiązany (jak w przypadku nieleczonych zwierząt) i utrzymywać. Według DA Willoughby'ego i współautorów (2000), opisanym zjawiskiem jest trzecia izoforma COX-COX-3, która w przeciwieństwie do pierwszych dwóch powoduje powstawanie prostanoidów przeciwzapalnych.

Wykazano, że NLPZ hamują aktywność obu izoform COX, ale ich działanie przeciwzapalne jest związane z depresją COX-2.

Po przestudiowaniu trójwymiarowej struktury COX-1 i COX-2 wydaje się, że izoformy różnią się od siebie głównie strukturą strefy wiązania z kwasem substrat-arachidon. Aktywny obszar COX-2 większy niż COX-1 i ma drugorzędne wewnętrzną kieszeń, która odgrywa ważną rolę, ponieważ dzięki wykonaniu środek farmakologiczny „ogon”, które ze swojej kieszeni może otrzymywać lek, który rozmiary są zbyt duże, aby rdzeń COX-1, ale kształt odpowiada rdzeniu COX-2.

Większość znanych NLPZ hamowania COX-1, przede wszystkim aktywność, co wyjaśnia występowanie powikłań, takich jak gastropatii, nerek, agregacja płytek krwi, encefalopatia gepatotoksichnostidr.

NLPZ może występować Działania uboczne wywołane gdzie wytwarzany przez ziemnego, przede wszystkim - do przewodu pokarmowego, nerek, wątroby i układu krwionośnego. Pacjentów w podeszłym wieku, niektóre zmiany (spadek w produkcji kwasu solnego w ruchliwości żołądka na ścianie żołądka i jelit oraz przepływu krwi w jej komórkach wagowy śluzowych zmniejszonym nerkowym przepływ osocza, filtracji kłębuszkowej, funkcja rurowy, redukcja całkowitej objętości wody w organizmie, obniżenie poziomu albumin osocze krwi, zmniejszenie pojemności minutowej serca) przyczynia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych NLPZ. Jednoczesne podawanie leków kilka grup (szczególnie glukokortykoidy), obecność chorób współistniejących ( choroby układu sercowo-naczyniowego, nerek, wątroby, astma oskrzelowa), zwiększają ryzyko toksyczności NLPZ.

Wyniki badań wskazują na pojawienie się objawów ze strony przewodu pokarmowego u 30% osób przyjmujących NLPZ. Wśród starszych pacjentów przyjmujących NLPZ, częstość hospitalizacji z powodu rozwoju wrzodów trawiennych jest 4 razy wyższe niż u osób w tym samym wieku, którzy nie biorą NLPZ. Według artretyzm, reumatyzm, a Aging Medical Information System (Aramis), y 733 1000 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów biorąc NLPZ w ciągu 1 roku, oznaczonych przez poważnych powikłań z przewodu pokarmowego. USA u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem kości i stawów zarejestrować 16,5 tys. Zgonów spowodowanych przez NLPZ, porównywalne śmiertelność AIDS i znacznie wyższa niż śmiertelność z chłoniakiem Hodgkina, raka szyjki macicy, szpiczaka mnogiego, lub astmą oskrzelową. Zapisano metaanaliza 16 kontrolowanych badaniach okazało się, że względne ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych (tych, które prowadzą do hospitalizacji lub zgonu) ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NLPZ, było w Z-krotnie wyższa niż na ulicy, a nie przyjmowania NLPZ. Według wyników tej metaanalizy, czynniki ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych były: wiek powyżej 60 lat, choroba układu pokarmowego (żołądka, wrzód trawienny) w historii, leczenie kortykosteroidami; Największe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z przewodu pokarmowego odnotowano w pierwszych trzech miesiącach leczenia.

Niekorzystne działanie NLPZ

Niekorzystne skutki przewodu pokarmowego zaburzenia funkcjonalne obejmują, przełyku, zwężenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, owrzodzenia erozji, perforację, krwawienie z przewodu pokarmowego i śmierć. Oprócz znanych efektów NSAID na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, istnieje coraz więcej dowodów na rozwój efektów ubocznych zarówno błony śluzowej jelita cienkiego i grubego. Opisane enteropatia wywołane NLPZ, wraz z tworzeniem zwężeń w małej i dużej jelit, wrzody, perforacją atrofii kosmków błony śluzowej. SE Gabriel i wsp. (1991) opisali zaburzoną przepuszczalność ścian jelit u pacjentów przyjmujących NLPZ.

Według badań endoskopowych, NLPZ mogą powodować erozję i krwotok w warstwie podśluzówkowej w dowolnej części przewodu pokarmowego, ale najczęściej w żołądku i działu antrum prepiloricheskom. W większości przypadków erozyjne i wrzodziejące powikłania leczenia NLPZ są bezobjawowe.

Ostatnio w wielu badaniach ustalono, że tylko hamowanie COX-1 nie może wyjaśnić mechanizmu powstawania owrzodzeń wywołanych przez NLPZ. Ważne jest bezpośrednie niszczące działanie NLPZ na komórki błony śluzowej żołądka z uszkodzeniem mitochondriów i zaburzeniem oksydatywnej fosforylacji, co z kolei zakłóca procesy energetyczne w komórce. Możliwe, że powstawanie owrzodzeń wymaga obecności dwóch czynników - ucisku COX-1 i zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej. Dlatego prawdopodobnie flurbiprofen i nabumeton - leki, które nie naruszają oksydacyjnej fosforylacji, są lepiej tolerowane w porównaniu z innymi nieselektywnymi NLPZ.

Przy dalszym stosowaniu NLPZ rozwój działań niepożądanych zależy od dawkowania i czasu trwania leczenia. Przyjmowanie NLPZ przez 3 miesiące powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u 1-2% pacjentów, w ciągu roku - w 2-5%.

Obecnie omówiono możliwą rolę Helicobacter pylori w rozwoju efektów ubocznych wywoływanych przez NLPZ z układu pokarmowego. Wiadomo, że 95% chorych z wrzodami dwunastnicy zakażonym Helicobacter pylori, podczas gdy w większości przypadków, wywołane NLPZ efekty uboczne, w śluzówce żołądka, w którym zakażenie jest 60-80%. Ponadto, mechanizm uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego Helicobacter pylori nie jest związany z syntezą PG. Niemniej jednak istnieją dowody na to, że NLPZ odgrywają rolę w nawrocie wrzodów, więc pacjenci z chorobą wrzodową w wywiadzie są narażeni na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w leczeniu NLPZ. Obecnie nie wiadomo, czy zwalczanie Helicobacter / ry / ori zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących NLPZ.

NLPZ może powodować działania niepożądane, w nerkach, w tym z ostrą niewydolnością nerek / przednerkowej azotemią, skurcz naczyń nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, alergicznego zespołu nerczycowego, hyperkalemic / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, retencji sodu i wody, i odporność na leczenie środkiem moczopędnym, niedobór sodu we krwi. Jednak badania epidemiologiczne wskazują na niskie ryzyko rozwoju dysfunkcji nerek pod wpływem NLPZ.

Czynniki ryzyka rozwoju działań niepożądanych nerek u pacjentów przyjmujących NLPZ.

• Obecność patologii nerek
• Cukrzyca
• Nadciśnienie tętnicze
• Zastoinowa niewydolność serca
• Marskość wątroby
• Zmniejszenie objętości krwi krążącej (diuretyki, pocenie się)

Nefrotoksyczność NLPZ realizuje się za pomocą dwóch mechanizmów - ucisku syntezy PG i idiosynkrazji na NLPZ. W stanach prawidłowej perfuzji nerki nie wytwarzają GHG, więc nie ma żadnych skutków ubocznych przy stosowaniu NLPZ. Zmniejszone perfuzji nerek (z CKD i CHF, odwodnienie, choroby wątroby, u osób w podeszłym wieku) przy produkcji PGE ₂ i PP ₂. Te PG wywołują miejscowe rozszerzenie naczyń krwionośnych, aby utrzymać prawidłowy przepływ krwi przez kłębuszki nerkowe, a także stymulować diurezę, sodozę sodową i uwalnianie reniny. Jeśli taki pacjent przyjmuje NLPZ, zmniejszył przepływ krwi przez nerki i filtrację kłębuszkową, zwiększone wydzielanie hormonu antydiuretycznego, chlorek sodu i zatrzymywanie wody, zahamował uwalnianie reniny. Istnieje stan hipoalldosteronizmu giporeninowego, prawdopodobnie z rozwojem ostrej niewydolności nerek. Hamowanie COX NLPZ może powodować hiperkaliemię, zwłaszcza u pacjentów z współistniejącymi chorobami, zwłaszcza cukrzycą, jak i efekty wyrównujące moczopędnego i terapii przeciwnadciśnieniowej.

Alergiczne zapalenie śródmiąższowe zapalenie nerek jest przejawem idiosynkrazji do NLPZ towarzyszy gorączka, wysypka i eozynofilia występuje po 1-2 tygodniach po nachalaterapii NLPZ i przechodzi odwrotną rozwoju na ich unieważnienia. Inne przejawy idiosynkrazji do NLPZ obejmują nefropatię lipoidową i martwicę brodawkowatą.

Pomimo faktu, że hepatotoksyczność jest rzadkim objawem nietolerancji NLPZ, częstość występowania tego działania niepożądanego jest różna w zależności od stosowania różnych leków z tej grupy. Tak więc, uszkodzenie wątroby, gdy w przypadku kwasu acetylosalicylowego w zależności od dawki leku i choroba - w toczniu rumieniowatym i młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów hepatotoksyczność rozwija się częściej niż w innych chorobach. Hepatopatia spowodowana użyciem kwasu acetylosalicylowego, często występuje bezobjawowo, rzadko prowadzi do rozwoju przewlekłej niewydolności wątroby i bardzo rzadko - do śmiertelnego wyniku.

[1], [2], [3], [4]

Rodzaje indukowanego NSAID uszkodzenia wątroby

Hepatocellular	Cholestatyczny	Mieszane
Kwas acetylosalicylowy Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Ponadto dane na temat uszkodzenia wątroby za pomocą nimesulidu.

Większość pacjentów przyjmujących tę grupę leków należy do osób starszych, które wymagają stałej profilaktyki ostrych incydentów sercowo-naczyniowych. W oparciu o analizę historii 181,441 Waszyngton Ray i inni (2002) stwierdził, że pomimo tego, w połączeniu blokowania COX-1 i COX-2, nieselektywne NLPZ nie wywierają działania kardioprotekcyjne (w przeciwieństwie na niskie dawki aspiryny), tak że mogą być przepisywane razem z kwasem acetylosalicylowym. Tak, ibuprofen blokuje hamujący wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na uwalnianie tromboksanu i agregacji płytek oraz wolno działające diklofenaku jest opóźniony, a więc podobne efekty w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym lepiej. W tym samym czasie, to okazało się, że koksyby i paracetamol nie konkurują z kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach przeciwko funkcji dezagregacji. Jednak kwas acetylosalicylowy może pogorszyć tolerancję NLPZ, jak wykazano w badaniu CLASS. W ten sposób, po wybraniu NLPZ odbiorczej pacjent kwas acetylosalicylowy w małych dawkach, jest konieczne wzięcie pod uwagę charakteru ich interakcji.

NLPZ powodujące działania uboczne na części wątroby

Bardzo rzadko	Ibuprofen
	Indometacyna
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Rzadko	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

W ostatnich latach stało się pilne w interakcji leków z grupy NLPZ i leków hipotensyjnych, a także stosowania NLPZ u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Wiadomym jest, że w związku z tłumieniem COX-1, wymagana do utrzymania wielu funkcji fizjologicznych w tym nerkowego przepływu krwi, NLPZ mogą neutralizować działanie wielu leków przeciw nadciśnieniu, w szczególności z inhibitorami ACE i beta-adrenergicznych. Ponadto, nie zbadano adekwatnie działania specyficznych inhibitorów COX-2 na układ sercowo-naczyniowy. W randomizowanym badaniu porównawczym, zastosowanie celekoksyb (200 mg / dzień) i rofekoksyb (25 mg / dzień), ponad 800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów leczonych przeciwnadciśnieniowe do nadciśnienia pierwotnego, A. Welton i inni (2001) stwierdził, że ciśnienie skurczowe zwiększyła się o 17% u pacjentów leczonych rofekoksyb i celekoksyb, biorąc 11% i rozkurczowego ciśnienia krwi, - 2,3 do 1,5%, odpowiednio. Po 6 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących rofekoksyb, skurczowe ciśnienie krwi zwiększyło się średnio o 2,5 mm Hg. Art. W porównaniu z początkiem oraz w grupie pacjentów przyjmujących celekoksyb, nawet zmniejszyła się o 0,5 mm Hg. Art. Autorzy doszli do wniosku o zgodności koksyby i leków przeciwnadciśnieniowych, ale celekoksyb tolerancja była lepsza - zespół obrzęk mniej rozwinięte i destabilizacja ciśnienia krwi. Prawie połowy pacjentów w obu grupach leków hipotensyjnych przygotowanych ilość diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści wapnia, blokery beta-adrenergicznych w monoterapii, pozostałe w każdej grupie (48,5 i 44,9%, odpowiednio - celekoksyb i rofekoksyb) i terapia skojarzona więcej niż jedna trzecia (37,9 i 37,1%) w każdej grupie - kwas acetylosalicylowy w małych dawkach. Tak więc, wyniki tego badania wskazują, zgodność określonego COX-2, rofekoksyb i celekoksyb z różnych leków hipotensyjnych, lub ich kombinacji, jak również w kombinacji z kwasem acetylosalicylowym, w obecności ryzyka zakrzepicy.

Oprócz mediowanej PG, NLPZ mają również inne efekty, które nie są związane z PG i COX. Wśród nich - bezpośredni wpływ na różne procesy w komórkach i błonach komórkowych. Tak więc, NLPZ hamują aktywację i chemotaksję granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszają wytwarzanie w nich wolnych rodników tlenowych. Jako substancje lipofilowe, NLPZ są osadzone w podwójnej warstwie lipidowej błon komórkowych i, w ten sposób zapobiegając interakcji między białkami, hamują transmisję sygnału. Niektóre NLPZ in vitro hamują wnikanie fagocytów do strefy zapalnej.

Wraz z hamowaniem syntezy GH, istnieją dane na temat innych mechanizmów działania przeciwbólowego NLPZ. Należą do nich: centralne opioidnopodobnoe antynocyceptywne działanie: blokadę NMDA petseptorov (zwiększenia syntezy kwasu kinureninovoy), zmiany konformacji i podjednostkę białka G, hamowanie sygnałów bólowych doprowadzających (neurokininy, kwas glutaminowy), podwyższonych poziomów 5-hydroksytryptaminy. Istnienie PG niezależnego mechanizmu pośredniego dowodu danych dysocjacji między przeciwzapalne (COX-zależnego) oraz środki przeciwbólowe (antynocyceptywnych) skutki NLPZ.

Klasyfikacja NLPZ

Wiele NLPZ wpływa na syntezę proteoglikanów przez chondrocyty in vitro. JT Dinger i M. Parker (1997) zaproponowali klasyfikację NLPZ w oparciu o ich wpływ in vitro na syntezę składników macierzy chrząstki w chorobie zwyrodnieniowej stawów:

hamujący:

• indometacyna,
• naproksen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

neutralny:

• piroksycyklina,
• guzki,

stymulowanie:

• tenidap,
• aceklofenak.

Jednakże ekstrapolacja wyników takich badań na ciało ludzkie jest wątpliwa. GJ Carrol i współautorzy (1992) wykonywali comiesięczne aspiracje płynu stawowego ze stawów kolanowych u 20 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, którzy przyjmowali piroksykam i stwierdzili nieznaczny spadek stężenia siarczanu keratanu. Pomimo faktu, że uzyskane wyniki mogą wskazywać na zmniejszenie katabolizmu proteoglikanów, jak podkreślają autorzy, możliwe są inne interpretacje.

Salicylany hamują aktywność fosfolipazy C w makrofagach. Niektóre NLPZ in vitro, hamują produkcję czynników reumatoidalnych, hamowania adhezji neutrofili do komórek śródbłonka i zmniejsza ekspresję L-selektyny, a tym samym do hamowania migracji granulocytów w obszarze zapalenia.

Innym ważnym niezwiązanym z GHG efektem biologicznym NLPZ jest wpływ na metabolizm tlenku azotu. Tak więc, NSAID hamują zależną od NF-kV transkrypcję, co prowadzi do zablokowania indukowalnej syntazy NO. Ostatnia indukowana przez cytokiny prozapalne, produkuje duże ilości NO, prowadząc do zwiększonych objawów zapalenia. - Venostasis, zwiększonej przepuszczalności naczyń, itp kwas acetylosalicylowy w dawce terapeutycznej hamuje ekspresji indukowalnej syntazy NO, a następnie produkcji NO.

Tak więc, w zależności od charakteru blokowania COX, NLPZ są podzielone na selektywne i nieselektywne inhibitory COX. Selektywne inhibitory COX-2 mają mniejsze spektrum efektów ubocznych i lepszą tolerancję. Względne NLPZ selektywność dla każdego izomeru jest określona jako stosunek COX-2 / COX-1 i 1C jest obliczana na podstawie wskaźnika ₅₀ leku w obu izoenzymów, które wyraża się stężenie leku, które hamuje syntezę PG o 50%. Współczynnik selektywności poniżej 1 wskazuje względną selektywność względem COX-2, natomiast współczynnik powyżej 1 oznacza względną selektywność względem COX-1.

Klasyfikacja NLPZ w zależności od ich zdolności do selektywnego blokowania aktywności COX-1 lub COX-2

Selektywne inhibitory COX-1	Inhibitory COX-1 i COX-2	Selektywne inhibitory COX-2	Wysoce selektywne inhibitory COX-2
Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach	Większość NLPZ	Meloksykam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celekoksyb Роiforpyłu koksowego Flosulid

W celu określenia selektywności COX NLPZ stosuje się różne modele eksperymentalne. Należy zauważyć, że bezpośrednia selektywność Badania porównawcze NLPZ-ów wytworzony w różnych laboratoriach, nie jest możliwe, ponieważ 1C wskaźników ₅₀, a stosunek COX-2 / COX-1, jest bardzo zróżnicowany nawet przy zastosowaniu tej samej metody. Ta zmienność może zależeć od typu komórek stosowanych w modelu, takich jak wytwarzanie enzymu, czas inkubacji z NLPZ sposobie wywoływania zawartości białka COX-2 w pożywce do hodowli i inne. Tak więc, na przykład, nabumeton wykazuje właściwości COX-2 selektywnie w modelu stosując mysie enzymów błony mikrosomalne, ale COX-2 selektywność nie wystarcza, aby pokazać w ludzkim enzymem w modelach komórek lub mikrosomy lub komórek ludzkiej krwi ex vivo (Patrignani P. I wsp., 1994).

Zatem, aby lepiej ocenić selektywność NLPZ, konieczne jest potwierdzenie wyników w kilku modelach. Najbardziej ujawniające były badania z wykorzystaniem ludzkich komórek krwi. Chociaż wartość bezwzględna może się zmieniać, kolejność stosunku COX-2 / COX-1 jest zasadniczo taka sama, gdy związki są badane na kilka sposobów.

Nieselektywne inhibitory COX nie straciły na znaczeniu ze względu na ich wysoką aktywność przeciwzapalną, wyraźne działanie przeciwbólowe, ale ich stosowanie wiąże się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia działań niepożądanych.

Istnieje kilka dziesiątek NLPZ, które mają podobne właściwości chemiczne, farmakologiczne i mechanizm działania.

Do chwili obecnej nie ma jednoznacznych dowodów na wyższość jednego NLPZ nad innym pod względem skuteczności. Nawet jeśli, zgodnie z badaniem wieloośrodkowym, ujawnione są zalety leku w tej grupie, często nie jest to potwierdzane w rutynowej praktyce klinicznej. Jednak realistycznie jest ocenić i porównać tolerancję NLPZ. Bezpieczeństwo jest główną cechą, która różni leki tej grupy.

W wieloośrodkowym badaniu, The LINK Study, wykazano, że przy długotrwałym stosowaniu indometacyny utrata chrząstki stawowej jest zwiększona 2-krotnie w porównaniu z placebo. Hepatotoksyczność jest częściej obserwowana w przypadku leczenia diklofenakiem. Aseptyczne zapalenie opon mózgowych jest rzadką, ale poważną reakcją uboczną na przyjmowanie ibuprofenu i sulindaku. Zapalenie pęcherza moczowego jest powikłaniem obserwowanym w przypadku kwasu tiaprofenowego; Alweolitis może być wywołany przez naproksen, indometacyna powoduje senność. Zmiany we krwi, a także różne wysypki skórne mogą czasami wystąpić po zażyciu wszystkich NLPZ. Według N. Batemana (1994), wśród nieselektywnych NLPZ, ibuprofen i diklofenak są najbezpieczniejsze, a najbardziej toksyczne są piroksykam i azaprop. Jednak D. Henry i współautorzy (1996) stwierdzili, że tolerancja ibuprofenu w dużych dawkach nie różni się od tolerancji naproksenu i indometacyny. W tym samym czasie, efektywność i bezpieczeństwo pochodnych kwasu propionowego tworzą podstawę do uwalniania preparatów OTC tych leków (ibuprofen, ketoprofen i naproksen), które są szeroko stosowane w celu łagodzenia bólu różnej etiologii.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klasyfikacja NLPZ według struktury chemicznej

I. Pochodne kwasów
Kwasy arylokarboksylowe
A. Pochodne kwasu salicylowego (salicylany)	B. Pochodne kwasu antranilowego (fenaminiany)
Kwas acetylosalicylowy	Kwas flufenamowy
Diflunisal	Kwas mefenamowy
Trisalicylan	KWAS MEKLOFENAMICZNY
Benorilat	Kwas niflumowy
Salicylan sodu	Toksyczny kwas
Kwasy aryloalkanowe
A. Pochodne kwasu arylooctowego	B. Pochodne kwasu heteroarylooctowego
Diklofenak	Tolmetyna
Fenklofenak	Zomepirak
Alklofenak	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Pochodne kwasu indolowego / indolooctowego	D. Pochodne kwasu arylopropionowego
Indometacyna	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemacetin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Surprofen
	Indoprofen
	Kwas tiaprofenowy
	Pirprofen
Kwasy Enolik
A. Pochodne pirazolonu pirazolidynodionów)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazone	Meloksykam
Feprazone	Feprazone
II. Pochodne bezkwasowe
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramid
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Preparaty łączone
Diklofenak + mizoprostol
Phenylbutazone + deksametazon i inne.

Ze względu na poważne skutki uboczne przewodu pokarmowego powodowanych przez NLPZ zależy od dawki leku, wyznacza COX-nieselektywnych NLPZ pacjenta z zapaleniem kości i stawów w łagodzeniu bólu powinna być niska, tzn. E „środek przeciwbólowy” dawka, która może być zwiększona do „przeciwzapalny ", Jeśli pierwszy okazał się nieskuteczny. Pacjenci zagrożeni NLPZ nieselektywnymi COX, nawet w małych dawkach, powinni być przepisani w połączeniu z gastroprotektorami.

6-miesięcy kontrolowane placebo badania kliniczne błon śluzowych (Misoprostol wrzód Komplikacje Wyniki oceny bezpieczeństwa) dodanie syntetycznego analogu gazów cieplarnianych mizoprostol (800 ng / dzień) dla NSAID spowodowały zmniejszenie częstości występowania poważnych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, do 40% w porównaniu z placebo. Jednocześnie, pomimo dużej liczby zbadanych pacjentów (około 9000 tys.), Redukcja ryzyka mizoprostol skutków ubocznych prawie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,049). Ponadto stosowanie misoprostolu wiązało się z innymi działaniami niepożądanymi związanymi z dawką, w szczególności z biegunką. Mizoprostol w dawce 400 mg / dzień jest lepiej tolerowany niż 800 mcg / dzień, ale według fibrogastroskopii powoduje efekt mniej żołądkowym.

Jako alternatywa, że wskazane jest stosowanie antagonisty mizoprostol H ₂ receptora (na przykład, famotydyna) blokery lub inhibitory pompy protonowej (na przykład omeprazol). Obie grupy leków wykazały skuteczność w leczeniu i zapobieganiu owrzodzeniom wywoływanym przez NLPZ w badaniach z wykorzystaniem fibrogastroskopii. Jednak w zalecanych dawkach terapeutycznych H ₂ antagoniści były mniej skuteczne niż omeprazol, mizoprostol, podczas gdy nie było gorsze wyniki w leczeniu wrzodów wywołane NLPZ, różniące lepszą tolerancję i charakteryzuje się mniejszą szybkością nawrotów.

Meloksykam jest selektywnym inhibitorem COX-2. Bezpieczeństwo stosowania meloksykamu in vivo i jego skuteczność u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową jest odnotowane w licznych publikacjach.

Głównym zadaniem wieloośrodkowe, prospektywne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie meloksykam Wielkopojemnościowy Międzynarodowy Ocena Bezpieczeństwa Study (MELISSA) było zbadanie tolerancji meloksykamu (na Ukrainie jest zarejestrowany i używany lek Movalis firmę produkcyjną «Boehringer Ingelheim») w dużych grupach stosunkowo mało randomizowanych pacjentów z i uzupełniają dane uzyskane inne badania w bardziej ograniczonych ustawieniach (Hawkey C. I wsp., 1998). Jako preparat odniesienia diklofenak wybrano - preparat o stosunkowo niskim poziomie toksyczności w przewodzie pokarmowym. Według badań Distel M. I inni (1996) J. Hosie i inni (1996), dawka meloksykam 7,5 mg / dzień jest zalecane stosowanie krótkiego przebiegu podczas zaostrzenia objawów zapalenia kości i stawów. Badanie obejmowało 10,051 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, które podzielono na trzy grupy w zależności od zastosowanego leczenia (meloksykam - 7,5 mg / dzień, postać dawkowania diklofenaku o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej - 100 mg / dzień lub placebo przez 28 dni) . W grupie leczonej meloksykamu podano znacznie mniej skutków ubocznych w układzie pokarmowym niż u pacjentów leczonych diklofenak (fig. 99). Grupa meloksykamu w 5 i w grupie diklofenaku u 7 pacjentów stwierdzono poważnych efektów ubocznych (wrzód działania perforacji wrzodów, krwawienia z przewodu pokarmowego), (P> 0,05). Endoskopowo u 4 pacjentów z diklofenaku, powikłania owrzodzenia zostały wykryte, podczas gdy te, które nie zidentyfikowano w grupie meloksykamu. W grupie meloksykamu łącznym czasie trwania hospitalizacji z powodu zdarzeń niepożądanych wynosił 5 dni, podczas gdy w grupie diklofenaku - 121 dni. Wśród odmowy leczenia w związku z (5,48%) chorych wziął meloksykam 254 i 373 pacjentów (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Efekty uboczne przewodu pokarmowego były przyczyną niewydolności pacjentów kontynuować leczenie w 3,02% przypadków w grupie meloksykamu i 6,14% w grupie diklofenaku (p <0,001). Jednakże, znacznie większa liczba pacjentów leczonych meloksykamu odmówił dalszej obróbki, ponieważ jej niedostateczną wydajnością (80 4635 w grupie 49 meloksykamu i diklofenaku w 4688 w grupie, P <0,01). W grupie pacjentów przyjmujących diklofenak, również zauważyć wyraźną poprawę w bólu VAS niż w grupie meloksykamu. Tak więc, wyniki wskazują, że meloksykam znacznie lepszy profil tolerancji w stosunku do innych, w tym NSAID diklofenaku, które mogą być spowodowane przez COX-2, selektywność, a także z innych względów (na przykład, dawki).

Wyniki metaanalizy 10 randomizowanych badań porównawczych skuteczność i / lub tolerancję meloksykamu w dawkach 7,5 mg / dzień a 15 mg / dzień i NLPZ odniesienia (piroksykam - 20 mg / dzień, diklofenak - 100 mg / d, naproksen - 750 mg / dzień) Okazało się, że pierwszy wykazano znacznie mniej działań niepożądanych w porównaniu z odpowiadającym NLPZ (względny - SO - 0,64, 95% CI) (0,59-0,69 Schoenfeld P., 1999). W szczególności, pacjenci otrzymujący meloksykam, rzadko pojawia się działanie wrzód, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego perforacji (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), rzadko odmawia dalszej obróbce, w związku z rozwojem Efekty uboczne OS (= 0,59, 95% CI: 0,52-0,67) i rzadziej skarżył niestrawność (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid jest NLPZ, który jest chemicznie różny od innych członków tej klasy bez właściwości kwasowych. Nimesulid jest przedstawicielem stosunkowo nowej grupy pochodnych sulfonanilidu (Bennett A., 1996). Co ciekawe, początkowo nimesulid scharakteryzowano jako słaby inhibitor COX, który stwierdzono w różnych badaniach in vitro. Założono, że dla nimesulidu ważniejszy jest mechanizm "nie staglandynowy". Według JR Vane'a i RM Boninga (1996), selektywność nimesulidu, określona in vitro przy użyciu układu nienaruszonych komórek, wynosi 0,1.

Farmakokinetyka nie tylko ze względu na ich selektywność wobec COX-2, ale z funkcją jego struktury chemicznej (w przeciwieństwie do innych NLPZ, nimesulid ma słabe właściwości kwasowe) i czas półtrwania (Y nimesulid - 1.5-5 godzin w piroksykamu - około 2 dni).

Blokowanie enzymu fosfodiesterazy IV powoduje również inne pozytywne efekty nimesulidu:

• ucisk produkcji wolnych rodników tlenowych,
• blokowanie metaloproteaz (stromelizyny (proteoglikanazy) i kolagenazy)
• efekt antyhistaminowy.

Wyniki licznych badań wskazują na wysoką skuteczność i bezpieczeństwo nimesulidu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. W podwójnie kontrolowanym placebo badaniu ślepym Blardi P. I inni (1991) badał skuteczność nimesulidu u 40 pacjentów z „zapalenie kości i stawów” nimesulidu różnych lokalizacjach i stwierdzono korzyści w zmniejszaniu nasilenia bólu stawów i sztywność poranna. W innym badaniu, o podobnej konstrukcji RL Dreiser i inni (1991), wykazano znaczące korzyści nimesulidu w porównaniu z placebo w leczeniu 60 pacjentów z zapaleniem kości i stawów kolana w ciągu 2 tygodni, w zależności VAS bólu i API Lequesne'a, częstość występowania działań ubocznych w grupie pacjentów , który otrzymał lek, nie przekroczył tego w grupie placebo.

W tabeli. Podsumowano wyniki kontrolowanych badań porównujących skuteczność i bezpieczeństwo nimesulidu z referencyjnymi NLPZ. Czas obróbki w tych badaniach wynosiła od 3 tygodni do 6 miesięcy, nimesulidu i odniesienia leki podawano w dawkach terapeutycznych, z wyjątkiem badania przeprowadzone V. Fossaluzza i inni (1989), przy czym dawka dzienna naproksenu (500 mg) był zdecydowanie niewystarczający.

Celekoksyb jest pierwszym przedstawicielem grupy inhibitorów COX-2 specyficznych dla koksybów. Lek spełnia wszystkie kryteria COX-2 specyficznych NLPZ - hamują COX-2 w warunkach in vitro i in vivo, wykazuje aktywność przeciwzapalną i przeciwbólową u ludzi, dawka wymagana do hamowania syntezy PG w żołądku oraz zaburzeń agregacji płytek krwi in vivo, o wiele większe terapeutyczny. Dla hamowania COX-1 należy celekoksyb stężeniu 375 razy wyższym niż jednego do hamowania COX-2.

Jednym z pierwszych badań porównawczych na dużą skalę skuteczności celekoksyb (Ukraina zarejestrowany lek Celebrex, który wspólnie promowanego przez firmę «Pfizen» i «Pharmacia Corp.») było badanie przeprowadzone przez L. Simon et al (1999), w którym 1149 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów były podzielono na kilka grup: celekoksyb przy 100, 200 i 400 mg, 2 razy dziennie (240.235 i 218 pacjentów), naproksenu 500 mg dwa razy dziennie (225 pacjentów) i placebo (213 pacjentów). Skuteczność obu leków była znacznie wyższa niż w przypadku placebo. Częstotliwość wykrywane przez endoskopię owrzodzeń błony śluzowej układu trawiennego przez błony przewodu w grupie placebo wynosił 4%, nie różniła się od tej u pacjentów otrzymujących celekoksyb (100 mg, 2 razy dziennie, - 6%, 200 mg, 2 razy dziennie - 4% w dawce 400 mg dwa razy na dobę - 6%, p> 0,05 we wszystkich przypadkach). Częstość występowania urazu przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących naproksen była znacznie wyższa - 26% (p <0,001 w porównaniu z placebo i wszystkimi dawkami celekoksybu).

CLASS ( celecoxib'u długoterminowa zapaleniem stawów bezpieczeństwa) - wieloośrodkowym (386 oddziałów), kontrolowanych, podwójnie ślepe, randomizowane badanie tolerancji celecoxib'u w 8059 pacjentów z zapaleniem kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów. Badany lek podawano w dawce 400 mg 2 lub 4 razy dziennie, to znaczy, w dawce po 2 lub 4 razy większe niż dopuszczalne FDA dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem kości i stawów, a lekami odniesienia podawano w dawkach terapeutycznych .. Ibuprofen dawka 800 mg 3 razy na dobę i diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę. Ponadto, w celu zapobiegania ostrym incydentom sercowo-naczyniowym, dopuszczenie kwasu acetylosalicylowego w dawce mniejszej niż 325 mg / dobę. Wyniki sugerują, że częstość występowania niekorzystnych skutków z górnego odcinka przewodu pokarmowego stosując celecoxib'u w dawkach 2-4 razy większy niż maksymalny leczniczy, przez 6 miesięcy, mniej niż wtedy, gdy leki porównanie (ibuprofen i diklofenak) w standardowe dawki terapeutyczne. U pacjentów przyjmujących NLPZ były znacznie bardziej prawdopodobne niż celecoxib'u w leczeniu, obserwowano wydzielanie się objawami wrzodów górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego i jej powikłania (perforacja, zwężenie, krwawienie) - w grupie celekoksyb częstość zdarzeń niepożądanych był 2,08% w grupie leków porównawczych - 3,54% (p = 0,02). W bardziej szczegółowej analizy statystycznej nie wykazały istotnych różnic w częstości występowania powikłań wrzodów żołądka i dwunastnicy, w obu grupach (0,76 i 1,45%, p = 0,09). Według autorów, że jest związana z częścią odbioru chorych (> 20%) kwas acetylosalicylowy - między tym pacjenta występowania populacji powikłań choroby wrzodowej w grupach celekoksyb i leków porównawczych wynosiły odpowiednio 2,01 i 2,12% (p = 0,92) częstość występowania objawowych wrzodów i ich powikłań - odpowiednio 4,7 i 6% (p = 0,49). W tym samym czasie u pacjentów nie bierze aspiryna stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy występowania powikłań pepticheskihyazv grupy celekoksyb (0,44%), oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (1,27%, p = 0,04), a częstotliwość i objawami wrzodów ich powikłania (odpowiednio 1,4 i 2,91%, p = 0,02). Jednakże, częstotliwość występowania działań niepożądanych, układu sercowo-naczyniowego i NLPZ grup celecoxib'u była taka sama niezależnie od kwasu acetylosalicylowego. Tak więc, według badań klasy do celecoxib'u w dawkach przekraczających terapeutyczną, charakteryzujący się mniejszą częstością objawowej choroby wrzodowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, w porównaniu z NLPZ, w standardowych dawkach. Równoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym w niskich dawkach prowadzi do pogorszenia celekoksyb tolerancji u pacjentów z zapaleniem kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów.

Biorąc pod uwagę, że celekoksyb nie hamuje COX-1 płytek krwi, a zatem, w przeciwieństwie do nieselektywnych NLPZ nie wpływa na agregację płytek krwi, niedawno obszernie omówiono możliwy wzrost częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, ze względu na nadkrzepliwości (infarktmiokarda, udar), opisane wcześniej u pacjentów przyjmujących inny specyficzny inhibitor COX-2 - rofekoksyb. Jednak, gdy analiza bazy danych, która zawiera ponad 13 000 pacjentów leczonych celekoksybem, a wyniki badania CLASS u pacjentów z OA i RA nie wykazały wzrost częstości występowania tych powikłań.

Celem kolejnej podwójną ślepą próbą, kontrolowane placebo randomizowane badania było porównanie skuteczności i tolerancji celecoxib'u w dawce 200 mg / dzień i diklofenaku w dawce 150 mg / dzień w 600 pacjentów z OA kolana. Dynamika podstawowych kryteriów skuteczności (VASH i WOMAC) na tle terapii celekoksybem i diklofenakiem przez 6 tygodni była bardziej wyraźna niż w grupie placebo. W tym samym czasie nie było statystycznie istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy tymi, którzy otrzymywali celebreks i diklofenak. U 51% pacjentów obserwowano działania niepożądane (w grupie placebo - w 50%, w grupie celekoksybu - w 50% oraz w grupie z diklofenakiem - w 54% przypadków).

Pojawienie się obrzęk obwodowy, wzdęcia, ból mięśni i były częstsze w grupie celekoksyb i diklofenaku w porównaniu z grupą placebo: Inne objawy niepożądane występowały równie często u pacjentów leczonych placebo i celekoksyb. W przypadku pacjentów z diklofenaku, częściej niż w grupie placebo i celekoksyb zanotowano efektów ubocznych układu pokarmowego (25, 19 i 18%, odpowiednio), a wśród nich - niestrawność, biegunka, ból brzucha, nudności i zaparcia. Ponadto, w grupie diklofenaku statystycznie znaczący wzrost aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, kreatyniny i obniżone stężenie hemoglobiny w porównaniu z placebo. W grupie celekoksybu nie zidentyfikowano takich zjawisk. Można stwierdzić, że skuteczność celekoksyb w dawce 200 mg / dobę w zmniejszaniu objawów choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest równoważna diklofenak w dawce 150 mg / dobę, ale ten jest lepszy bezpieczeństwa celekoksyb i tolerancji.

Wyniki ostatnich badań wskazują na udział COX-2 w normalnym rozwoju nerek podczas embriogenezy i utrzymanie równowagi elektrolitowej, wymagają więcej dogłębne badania Nefrologii i sercowo-naczyniowych skutków ubocznych celekoksyb. Ponadto, redukcji danych innych szczególnych inhibitor COX-2 rofekoksyb przeciwnadciśnieniowego enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i zależny od dawki wzrost ciśnienia krwi i obrzęku obwodowej. Jest zatem szczególnie duże zainteresowanie są dane Whelton A. Et al (2000), którzy przeanalizowali wyniki 50 badań klinicznych obejmujących ponad 13.000 pacjentów, z czego około 5000 otrzymały celekoksyb nie mniej niż 2 lata.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były obrzęki obwodowe (2,1%), nadciśnienie tętnicze (0,8%), ale ich rozwój nie zależał od dawki i czasu trwania leczenia. Zwykle częstość występowania obrzęków obwodowych u pacjentów otrzymujących celekoksyb nie różniła się od częstości u pacjentów otrzymujących placebo i była niższa niż w przypadku nieselektywnych NLPZ. Rozwój obrzęku nie doprowadził do zwiększenia masy ciała ani wzrostu ciśnienia krwi, ani w całej grupie, ani u pacjentów z czynnikami ryzyka tego powikłania, takimi jak osoby otrzymujące leki moczopędne. Nie stwierdzono ujemnych interakcji między lekami celekoksybu z blokerami beta-adrenergicznymi, blokerami kanału wapniowego, inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi. Wszystkie te dane wskazują, że celekoksyb ma nie tylko korzystny profil bezpieczeństwa w stosunku do przewodu pokarmowego, ale także dobrze tolerowane przez pacjentów z wysokim ryzykiem NLPZ wywołanej uszkodzeniem nerek i chorób układu sercowo-naczyniowego. Zatem rozwój działań niepożądanych nefrologicznych i sercowo-naczyniowych nie jest specyficzną właściwością klasy inhibitorów COX-2 i jest prawdopodobnie związany z idiosynkrazją rofekoksybu lub jego metabolitów.

Wstępna analiza wykazała farmakoekonomiczna zalety celecoxib'u w porównaniu do nieselektywnych NLPZ u pacjentów ryzyka wystąpienia poważnych powikłań wywołane NLPZ w układzie żołądkowo-jelitowym w oparciu o zapobieganie ich koszt (wykorzystanie mizoprostol lub omeprazol). Na przykład u pacjentów z RZS bez ryzyka rozwoju gastropatii NSAID częstość występowania tych powikłań wynosi 0,4%. Przyjmując, że celekoksyb zmniejsza częstość występowania tego powikłania o 50%, jednej komplikacji można zapobiec tylko u 1 na 500 pacjentów. Jednocześnie u pacjentów w podeszłym wieku z 5% ryzykiem powikłań związanych z NLPZ leczenie celekoksybem może zapobiec ich rozwojowi u 1 na 40 pacjentów. Stanowiło to podstawę włączenia inhibitorów COX-2 (a przede wszystkim celekoksybu) do standardu terapii OA w Stanach Zjednoczonych (ACR, 2000).

Celem naszych badań było zoptymalizowanie jakości leczenia opartego na włączeniu do kompleksu leczenia uzależnienia od narkotyków celekoksybu z inhibitorem OA-COX-2 oraz badanie jego wpływu na jakość życia pacjentów.

Przebadano 15 pacjentów z OA w wieku 49-65 lat, średni czas trwania choroby wynosił 5,0 + 2,3 roku. Obowiązkowym kryterium włączenia do badania była obecność stawów kolanowych. U 10 pacjentów z OA rozpoznano II stopień radiologiczny, u 5 chorych - III. Okres przemywania dla NLPZ wynosił co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z OA otrzymywali celekoksyb w dawce 200 mg / dobę przez 3 miesiące.

W celu określenia skuteczności leczenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oceniano wskaźnik Lekena, ból w VAS, sukces leczenia w opinii pacjenta i lekarza. U wszystkich pacjentów z zapaleniem kości i stawów, przed i po czasie leczenia przeprowadzono ultrasonograficzne stawów kolanowych na urządzeniu SONOLINE Omnia (Siemens) liniowy przetwornik 7,5L70 (częstotliwość 7,5 MHz) «orto trybie» wzdłużnych i poprzecznych płaszczyznach. Podczas badania ultrasonograficznego warstwowego wykonano ocenę stawową błony maziowej oraz jej i płyn maziowy szklistej chrząstki, kości i tkanki nasady okołostawowych.

Jakość życia oceniono za pomocą kwestionariusza SF-36.

U pacjentów z OA na tle leczenia celekoksybem, nasilenie bólu przez VAS zmniejszyło się o 54%, indeks Lekena o 51%. Pacjenci ocenili skuteczność celekoksybu jako bardzo dobrą i dobrą (odpowiednio 9 i 6 osób).

Zgodnie z analizą skal SF-36 wpływ choroby na stan emocjonalny, funkcje fizyczne i zdrowie psychiczne pacjentów nie jest znaczący. Stwierdzono dużą liczbę pozytywnych odpowiedzi na leczenie.

Tolerancja leczenia jest oceniana jako dobra i bardzo dobra zarówno przez lekarza, jak i pacjentów. Nudności obserwowano u 1 pacjenta, 2 - ból w okolicy nadbrzusza i prawym górnym kwadrancie, u 1 - zmniejszenie ostrości widzenia (nie było obiektywnych zmian w badaniu okulisty).

Wszystkie efekty uboczne zniknęły same i nie wymagały anulowania lub zmniejszenia dawki leku.

U 85% pacjentów z chorobą zwyrodnieniową proponowany schemat leczenia pozwolił całkowicie zatrzymać ból, a wcześniej stwierdzone zapalenie błony maziowej (zgodnie z badaniem klinicznym, ultradźwięki) nie stwierdzono u żadnego z pacjentów.

Pod wpływem złożonej terapii znacząco poprawiła się jakość wskaźników jakości życia, a zwłaszcza codzienna aktywność i stan emocjonalny.

Innym przedstawicielem grupy koksib jest rofekoksib. Skuteczność rofekoksyb u pacjentów z zapaleniem kości i stawów (w dawce 12,5 mg / dzień a 25 mg / dzień), reumatoidalne zapalenie stawów (25 mg / dzień), a zespół bólu w dolnej części pleców (25 mg / dzień) zainstalowano szereg badań klinicznych. Zgodnie z podwójnie ślepą próbą, z kontrolą placebo randomizowane badanie porównawcze stosowania celecoxib w ilości 200 mg / dzień (63 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego) i rofekoksyb 25 mg / dzień (59 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego), po 6 tygodniach leczenia nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic w dodatnia dynamika głównych kryteriów skuteczności u pacjentów otrzymujących celekoksyb i rofekoksyb stwierdzono (p> 0,55), podczas gdy zmiany wskaźników były znacząco wyższe niż w grupie otrzymującej placebo (p <0,05). Całkowita liczba zdarzeń niepożądanych w grupach celekoksyb i rofekoksyb była taka sama, ale w pierwszych mniej znaczące działanie uboczne w przewodzie pokarmowym, co wskazuje na lepszą tolerancję w porównaniu z celekoksyb rofekoksyb w badanych dawkach.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]