Zespół Huntera

Hunter zespół jest genetycznym defektem w wewnątrzkomórkowym katabolizmu węglowodanów (glikozaminoglikanów), które jest przekazywane przez dzieci płci męskiej X połączonych recesywne i powodować nieprawidłowości szkieletu, narządów wewnętrznych oraz opóźnienie umysłowe.

Zespół ten jest również nazywany mukopolisacharydozą typu II i jest określany jako choroba akumulacji lizosomalnej. Według ICD-10 ta wrodzona fermentacja jest klasyfikowana jako zaburzenie metaboliczne i ma kod E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologia

Według zagranicznych ekspertów na całym świecie żyje tylko około dwóch tysięcy żywych pacjentów cierpiących na zespół Huntera. 500 z nich mieszka w USA, 70 w Korei, 20 na Filipinach i 6 w Irlandii. Jeden żywy pacjent został policzony w Chile, Pakistanie, Indiach, Palestynie, Arabii Saudyjskiej, Iranie i Nowej Zelandii.

Badanie zachorowalności wśród brytyjskich mężczyzn wykazało, że jego poziom wynosi w przybliżeniu jeden przypadek na 130 000 urodzonych przy życiu chłopców.

Według innych źródeł w krajach europejskich zespół Huntera wykryto u jednego chłopca na każde 140-156 tysięcy urodzonych na żywo mężczyzn.

U kobiet płci żeńskiej sporadyczne przypadki tej choroby występują niezwykle rzadko.

[5]

Przyczyny zespół Huntera

Genetyka ustaliła, że przyczyną zespołu Huntera są mutacje genu IDS (zlokalizowanego na chromosomie X, locus Xq28), który koduje enzym I2S.

Mukopolisacharydy, znane również jako glikozoaminoglikany (GAG), są węglowodanowym składnikiem makrocząsteczek złożonych białek proteoglikanów wypełniających przestrzeń między komórkami i tworzących matrycę. Matrix otacza komórki i w rzeczywistości jest "szkieletem" tkanek. Ale, podobnie jak wiele innych biochemicznych składników ciała, proteoglikany podlegają metabolizmowi. W szczególności, cząsteczki z dwoma rodzajami GAG - siarczan heparanu i siarczan dermatanu - przez I2S enzymu powinna zostać usunięta siarczan, znajdujące się w ich kompozycji, w postaci sulfonowanych alfa-L-iduronowego kwasu.

Niedobór tego enzymu podczas Hunter wyników Syndrome dermatan- niepełnej hydrolizy i siarczanu heparanu, i gromadzą się w lizosomach komórki prawie we wszystkich tkankach (skóra, ścięgna, chrząstki, krążków, kości, naczyniach krwionośnych i ściany in.). To naruszenie katabolizmu glikozaminoglikanów powoduje patologiczne zmiany struktury tkanek, a to z kolei powoduje powstawanie anatomicznych defektów i zaburzeń funkcji różnych układów i narządów.

[6], [7], [8], [9], [10]

Czynniki ryzyka

Oczywistymi czynnikami ryzyka dziedziczenia Mukopolisacharydozę typu II dziecko płci męskiej: obecność wadliwego genu na chromosomie X matki, który jest zdrowy (posiada drugi chromosom X kompensuje mutacji genu), ale jest nosicielem zmienionych IDS genów.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Odkrywania patogenezie syndromu Hunter, endokrynologii, u pacjentów z tą chorobą braku klasą wewnątrzkomórkowych enzymów hydrolaz lizosomalnych - iduronatsulfatazy (I2S) zapewnia proces mukopolisacharydów podziału.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Objawy zespół Huntera

Stopień przejścia choroby z początkowego etapu do klinicznie ciężkiej postaci jest bardzo różny, a objawy zespołu Huntera - to znaczy ich obecność i stopień przejawienia - różnią się w każdym przypadku.

Ta wrodzona choroba odnosi się do postępujących patologii, nawet gdy diagnoza jest sformułowana jako osłabiona lub łagodna postać. Jest oczywiste, że forma manifestacji mukopolisacharydozy typu II zależy od natury mutacji genetycznych i determinuje zarówno wiek przejawienia choroby, jak i nasilenie patologii. Objawy ciężkiej postaci zespołu Huntera (typ A) występują średnio w wieku dwóch i pół roku i bardzo szybko się nasilają. U pacjentów z osłabioną postacią (typ B) objawy mogą występować od pięciu do ośmiu lat (średnio 4,5 roku w statystykach) lub nawet w okresie dojrzewania.

Należy pamiętać, że pierwsze oznaki zespołu Huntera w momencie narodzin dziecka nie objawiają się, ale zaczynają zauważać po pierwszym roku życia. Objawy tych niespecyficznych - częste infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie uszu, przepuklina pachwinowa lub pępkowa, więc trudno jest natychmiast zdiagnozować.

Ponieważ akumulacja glikozoaminoglikanów w komórkach różnych tkanek trwa nadal, istnieją takie objawy kliniczne zespołu Huntera, jak:

• powiększenie i powiększenie rysów twarzy spowodowane wieloma dysostozami (pełne usta, duże okrągłe policzki, szeroki nos ze spłaszczonym grzbietem nosa, zagęszczony język);
• duża głowa (makrocefalia);
• skrócenie odcinka szyjnego kręgosłupa;
• powiększony rozmiar brzucha;
• niski ochrypły głos (z powodu poszerzenia strun głosowych);
• świszczący oddech (świszczący oddech);
• bezdech (zatrzymanie oddychania we śnie);
• nieprawidłowe tworzenie uzębienia (duże odległości międzyzębowe, zagęszczone dziąsła);
• pogrubienie i zmniejszenie elastyczności skóry;
• grudkowe zmiany skórne kości słoniowej w postaci struktury sieciowej pomiędzy łopatkami z tyłu, po bokach klatki piersiowej, na rękach i stopach (te znaki są praktycznie patogeniczne dla zespołu Huntera);
• progresywne upośledzenie słuchu;
• powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia);
• opóźnienie w rozwoju (szczególnie zauważalny obszar trzech lat);
• prowadząc do ograniczenia ataksji ruchomości stawów (przykurcze zgięciowe z powodu deformacji multipleksu i odcisków w strukturze chrząstki i ścięgien);
• upośledzenie umysłowe;
• zaburzenia psychiczne w postaci deficytu uwagi, ataki agresji i lęku, zaburzenia snu, kompulsywne zaburzenia itp.

[22], [23]

Komplikacje i konsekwencje

Konsekwencje i powikłania dalszej akumulacji GAG w komórkach lizosomalnych wpływają na:

• funkcja serca (ze względu na pogrubienie zastawek i mięśnia sercowego, rozwój kardiomiopatii i anomalii zastawkowych);
• drogi oddechowe (rozwój niedrożności spowodowany gromadzeniem się heparanu i siarczanu dermatanu w tkankach tchawicy);
• słuch (całkowita głuchota);
• układ mięśniowo-szkieletowy (deformacja kręgosłupa, dysplazja kości miednicy lub kości udowej, kości nadgarstka, wczesne zapalenie kości i stawów, problemy z poruszaniem);
• funkcje intelektualne i poznawcze (z nieodwracalnym regresem rozwoju umysłowego);
• CNS i psychika (problemy behawioralne).

W zespole Huntera typu B jeden narząd może zostać zmieniony patologicznie, a zdolności intelektualne prawie nie ulegają zmianie: najczęściej naruszane mogą być opanowanie umiejętności werbalnych i nauka czytania. Średni wiek śmiertelnego wyniku łagodnej choroby wynosi 20-22 lat, ale długość życia wynosi około 40 lat lub więcej.

Ciężka postać tego zespołu prowadzi do wcześniejszej śmiertelności (12-15 lat) - w wyniku powikłań sercowo-oddechowych.

[24], [25], [26]

Diagnostyka zespół Huntera

Do tej pory diagnoza zespołu Huntera obejmuje:

• Badanie i wykrywanie widocznych objawów choroby;
• analizuje: mocz na poziomie glikozoaminoglikanów i krwi na aktywność enzymu I2S;
• biopsja skóry na obecność sulfurazy iduronianu w fibroblastach i określenie jej funkcjonalnej użyteczności.

Analizę genetyczną (diagnozę prenatalną) przeprowadza się w przypadku wywiadu rodzinnego zespołu, w przypadku którego wykonuje się przebicie pęcherza i bada się aktywność enzymatyczną I2S w płynie owodniowym. Istnieją również sposoby określania aktywności tego enzymu w płodowym pępowinie lub w tkance kosmówkowej kosmówki (przez kordocentezę i biopsję).

Diagnostyka instrumentalna jest przeprowadzana:

• RTG wszystkich kości (w celu określenia nieprawidłowości kostnienia i deformacji kości);
• Ultradźwięki jamy brzusznej;
• spirometria;
• EKG (do wykrywania zaburzeń serca);
• EEG, CT i MRI mózgu (w celu wykrycia zmian mózgowych).

[27], [28], [29]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa ma na celu odróżnienie zespołem Huntera od innych gatunków mukopolisaharidozaov (syndromów hurler'S, Sheye, Hurlera et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), stwardnienie niedoboru sulfatazy (mukosulfatidozom) etc.

Leczenie zespół Huntera

Ze względu na wrodzoną naturę patologii, leczenie zespołu Huntera koncentruje się na terapii paliatywnej - w celu zmniejszenia skutków pogorszenia wielu funkcji organizmu. Oznacza to, że leczenie wspomagające i objawowe często koncentruje się na powikłaniach sercowo-naczyniowych i problemach z drogami oddechowymi. Na przykład leczenie chirurgiczne w postaci migdałków i migdałków może otworzyć drogi oddechowe dziecka i pomóc w złagodzeniu powikłań oddechowych. Jednak choroba postępuje, a tkanki nie stają się normalne, więc problemy mogą powrócić.

Przez długi czas najbardziej skutecznym sposobem było przeszczepienie przeszczepu szpiku kostnego lub hematopoetycznych komórek macierzystych - jako nowego źródła brakującego enzymu I2S. Przeszczep szpiku kostnego może poprawić lub zatrzymać postęp niektórych objawów fizycznych we wstępnych stadiach choroby, ale z postępującą dysfunkcją poznawczą, ta metoda jest bezużyteczna. Dlatego takie operacje z zespołem Huntera są rzadkie.

Teraz nacisk kładziony jest na enzymatyczną terapię zastępczą, to znaczy na przedłużone (iw tym przypadku dożywotnie) podawanie egzogennego enzymu I2S. Głównym lekiem w tym zespole jest preparat Elapraza (ELAPRASE), który zawiera podobny endogenny rekombinowany enzym lizosomalny do sulfatazulfiny. Lek ten został przebadany klinicznie w 2006 r. I zatwierdzony przez FDA.

Pacjenci w wieku dziecięcym i młodzieńczym Elaprazu należy podawać dożylnie raz w tygodniu - w dawce 0,5 mg na kilogram masy ciała. Możliwe skutki uboczne manifestują reakcje skórne, bóle i zawroty głowy, drżenie, uderzenia gorąca do głowy, nieregularne ciśnienie krwi, zaburzenia rytmu serca, duszność, skurcze oskrzeli, bóle w stawach i okolicy brzucha obrzęk tkanek miękkich i inne.

Ważną częścią leczenia zespołu Huntera jest fizjoterapia: właściwie dobrany kompleks terapii wysiłkowej sprzyja zachowaniu ruchomości stawów we wczesnych stadiach choroby, a elektroforeza i magnetoterapia pomagają zmniejszyć intensywność bólu stawów. Leki objawowe i witaminy są również przepisywane w celu wspomagania funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego, płuc, wątroby, jelit itp.

Zapobieganie

Zapobieganie zespołami wad wrodzonych, które obejmują mukopolisacharydozy, jest możliwe tylko poprzez prenatalnej diagnostyki i badań genetycznych rodziców, gdy planuje się ciążę i poradnictwo rodzin, w których jest już chore dziecko.

W przypadku niektórych dzieci z zespołem Huntera wczesna diagnoza może być zapobieganiem lub opóźnieniem w rozwoju poważnych konsekwencji patologii, chociaż nawet enzymatyczna terapia zastępcza nie może wyleczyć defektu genetycznego.

[30], [31], [32], [33]

Prognoza

Chociaż leczenie może zwiększyć oczekiwaną długość życia dzieci z tą patologią i poprawić jej jakość, pacjenci z ciężkim zespołem Huntera umierają przed 15 rokiem życia. A w przypadku braku objawów psychicznych, pacjenci z ciężką niepełnosprawnością mogą żyć dwa razy dłużej.