Certican

Certyfikowany ma działanie immunosupresyjne. Jego aktywnym elementem jest ewerolimus, inhibitor aktywności proliferacyjnej sygnału.

Ewerolimus wykazuje działanie immunosupresyjne, spowalniające proliferację komórek T, które mają charakter aktywowany antygenem, a wraz z nim ekspansję klonalną, która rozwija się pod wpływem specyficznych komórek IL-T (na przykład takich jak IL-2 z IL-15). Substancja spowalnia ruch sygnału wewnątrz komórek, normalnie powodując proliferację komórek, która rozwija się podczas syntezy czynników wzrostu tych komórek T z odpowiednimi zakończeniami. Blokując określony sygnał pod wpływem ewerolimusu, podział komórek zatrzymuje się na etapie G1 cyklu komórkowego.

[1], [2]

Wskazania Sertika

Stosuje się go w celu zapobieżenia możliwemu odrzuceniu przeszczepionego serca lub nerki u osób z umiarkowanym i niskim ryzykiem immunologicznym, którzy poddawani są podstawowemu leczeniu immunosupresyjnemu z zastosowaniem mikroemulsji cyklosporynowej, a także GCS.

Formularz zwolnienia

Uwalnianie składnika odbywa się w tabletkach o objętości 0,25, 0,5, a także 0,75 lub 1 mg - 10 sztuk wewnątrz płytki komórkowej. W pudełku - 5, 6, a także 10 lub 25 rekordów.

[3], [4]

Farmakodynamika

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy wiązkę z białkiem cytoplazmatycznym (FKBP-12). Z pomocą ewerolimusu dochodzi do spowolnienia procesu fosforylacji obiektu kinazy p70 S6, który jest stymulowany przez czynnik wzrostu. Ponieważ proces ten jest pod kontrolą elementu FRAP (zwanego m-TOR), informacja ta pozwala przypuszczać, że wiązka ewerolimusu-FKVR-12 jest syntetyzowana z elementem FRAP.

Składnik FRAP jest głównym białkiem regulatorowym, które kontroluje wzrost, proliferację i metabolizm komórek; Zaburzenie pracy FRAP można wytłumaczyć zatrzymaniem aktywności cyklu komórkowego, który jest spowodowany aktywnością ewerolimusu. Z tego wynika, że ewerolimus ma inną zasadę wpływu niż cyklosporyna. Podczas badania przedklinicznych modeli allotransplantacji stwierdzono większą skuteczność kombinacji ewerolimusu z cyklosporyną w porównaniu z oddzielnym stosowaniem każdego z tych elementów.

Aktywność ewerolimusu nie ogranicza się tylko do ekspozycji na komórki T. Substancja spowalnia proliferację komórek stymulowaną przez czynniki wzrostu - zarówno hemopoetyczne, jak i inne niż hemopoetyczne (na przykład komórki mięśni gładkich). Proliferacja komórek mięśni gładkich znajdujących się wewnątrz naczyń, stymulowana przez czynnik wzrostu i wywoływana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do powstawania neointimy, jest kluczowym elementem w patogenezie rozwijającego się odrzucenia, które ma postać przewlekłą.

Badania eksperymentalne wykazały spowolnienie tworzenia neointimy u szczurów poddanych allotransplantacji aorty.

[5]

Farmakokinetyka

Absorpcja.

W przypadku stosowania doustnego poziom Cmax odnotowuje się po 1-2 godzinach. U ludzi, po przeszczepie, wartości ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,25-15 mg. Biorąc pod uwagę poziom AUC, względna biodostępność tabletek o charakterze dyspergowalnym w porównaniu ze zwykłymi wynosi 90%.

Wartości Cmax i AUC substancji zmniejszyły się odpowiednio o 60%, a także o 16%, jeśli były stosowane z bardzo tłustą żywnością. Aby zmniejszyć zmienność tych wskaźników do minimum, zaleca się stosowanie Certikan zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.

Procesy dystrybucji.

Stosunek wartości ewerolimusu we krwi i osoczu mieści się w zakresie 17-73% i jest określany przez wskaźniki w zakresie 5-5000 ng / ml.

U ochotników i osób z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby synteza z białkiem intraplasma wynosi około 74%. W końcowej fazie VSS u osób po przeszczepie nerki, pozostających na zabiegach podtrzymujących, wynosi 342 ± 107 l.

Procesy wymiany.

Ewerolimus jest substratem składnika CYP3A4 wraz z glikoproteiną P. Kluczowymi szlakami wymiany są monohydroksylacja i O-dealkilacja. Główne elementy metaboliczne (2 z nich) powstają podczas hydrolizy cyklicznie ukształtowanego laktonu. Nie mają zauważalnego działania immunosupresyjnego. W większości przypadków ewerolimus znajduje się w układzie krążenia.

Wydalanie.

Podczas stosowania pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie ewerolimusu u ludzi po transplantacji, przy użyciu cyklosporyny, większość jej radioaktywności (80%) została zarejestrowana w kale, a tylko 5% było wydalane z moczem. Niezmieniony element nie znajduje się ani w moczu, ani w kale.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dawkowanie i administracja

Lek jest stosowany doustnie - stale z jedzeniem lub bez niego.

Po pierwsze, ludzie z przeszczepioną nerką lub sercem powinni stosować 0,75 mg leku 2 razy dziennie. Musisz rozpocząć aplikację jak najszybciej po transplantacji. Dzienna dawka leków jest zawsze podzielona na 2 zastosowania. Musisz jednocześnie przyjmować lek z mikroemulsją cyklosporyny.

Może być konieczna zmiana schematu dawkowania leku z uwzględnieniem uzyskanych parametrów osocza, osobistej odpowiedzi na leczenie, tolerancji, a także zmian w jednoczesnym leczeniu farmakologicznym i obrazie klinicznym. Dopuszcza się zmianę schematu dawkowania w odstępach 4-5 dni.

Ludzie reprezentujący wyścig Negroidów.

Częstość sytuacji z pojawieniem się ostrego odrzucenia, potwierdzona na biopsji, jest wyższa w tej grupie pacjentów (w porównaniu z innymi). Zgodnie z obecnie dostępnymi ograniczonymi informacjami, murzyni mogą potrzebować zwiększonej porcji Sertikanu, aby uzyskać efekt podobny do tego, który obserwuje się u innych osób, które przyjmują leki w standardowych dawkach dla dorosłych. Dostępne obecnie informacje dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku nie pozwalają na wybór konkretnych zaleceń dotyczących stosowania ewerolimusu w murzynach.

Używaj do problemów z aktywnością wątroby.

U osób z niewydolnością podstawowe wartości ewerolimusu w pełnej krwi powinny być ściśle monitorowane.

W fazie umiarkowanego lub łagodnego niedoboru dawkę leku należy zmniejszyć o około połowę w stosunku do średniej dawki w sytuacjach, gdy stosuje się kombinację 2 z następujących wskaźników: bilirubina wynosi> 34 μmol / L (lub> 2 mg / dL); albumina jest <35 g / l (lub <3,5 g / dl); wartość MHO wynosi> 1,3 (wydłużenie PV> 4 sekundy). Późniejsze miareczkowanie porcji odbywa się z uwzględnieniem informacji o monitorowaniu leków.

Osoby z ciężkimi zaburzeniami nie przeprowadziły badań nad wpływem ewerolimusu.

Monitorowanie medyczne.

Wymagane jest ciągłe monitorowanie wydajności ewerolimusu w pełnej krwi. Analiza wartości skuteczności ekspozycji oraz bezpieczeństwa ekspozycji pozwoliła ustalić, że u osób z wartościami C0> 3 ng / ml prawdopodobieństwo odrzucenia serca lub nerek podczas biopsji jest ostre niż u osób z wartościami C0 <3 x ng / ml Zaleca się, aby lek ewerolimus wynosił maksymalnie 8 ng / ml. Wskaźniki powyżej 12 ng / ml nie były badane. Poziom ewerolimusu wykryto metodą chromatografii.

Niezwykle ważne jest monitorowanie wartości stężenia ewerolimusu we krwi u osób z niewydolnością wątroby w połączeniu z silnymi induktorami lub inhibitorami pierwiastka CYP3A4, przy zmianie na inną formę terapeutyczną lub gdy ilość cyklosporyny jest znacznie zmniejszona.

Wskaźniki krwi ewerolimusu podczas podawania tabletek do sporządzania zawiesiny są nieco niższe niż w przypadku wprowadzenia tabletek konwencjonalnych. Zaleca się dostosowanie schematu dawkowania leku, biorąc pod uwagę wartości C0 ewerolimusu, zarejestrowane po ponad 4-5 dniach od momentu poprzedniej korekty. Ponieważ cyklosporyna wchodzi w interakcje z ewerolimusem, poziom tego ostatniego może zmniejszyć się w przypadku znacznego zmniejszenia stężenia cyklosporyny (C0 <50 ng / ml).

Schemat dawkowania cyklosporyny w połączeniu z produktem Certican u ludzi po przeszczepie nerki.

Lek jest zabroniony przez długi czas do stosowania w pełnej porcji z cyklosporyną. Zmniejszenie dawki cyklosporyny u osób po przeszczepie nerki, przy użyciu preparatu Certain, spowodowało poprawę aktywności nerek. Konieczne jest obniżenie porcji cyklosporyny natychmiast po przeszczepie. W tym przypadku zalecane wartości resztkowe cyklosporyny w osoczu krwi po 12 godzinach od momentu zastosowania leku (obserwacja C0) są następujące:

• na okres do pierwszego miesiąca - 100-200 ng / ml;
• do 2-3 miesięcy - 75-150 ng / ml;
• do 4-5 miesięcy - 50-100 ng / ml;
• do 0,5-1 roku - 25-50 ng / ml.

Przed wykonaniem redukcji części cyklosporyny wymagane jest potwierdzenie, że wartości równowagi serticanu we krwi (C0) wynoszą ≥3 ng / ml.

Schematy odpowiednich dawek cyklosporyny przy podawaniu z Certikanem u ludzi po przeszczepie serca.

Osoby, którym przeszczepiono serce, na etapie podtrzymywania, muszą zmniejszyć ilość cyklosporyny po 1 miesiącu od przeszczepienia - w celu poprawy funkcjonowania nerek. Jeśli zauważono progresję dysfunkcji nerek lub obliczone wartości Cl kreatyniny <60 ml na minutę, należy zmienić schemat leczenia.

Dane uzyskane w testach klinicznych pozwalają ustalić, że w przypadku stosowania ewerolimusu w tej grupie pacjentów, docelowe wartości cyklosporyny w osoczu, zgodnie ze wskazaniami obserwacji C0, powinny wynosić:

• 200-300 ng / ml przez pierwszy miesiąc po przeszczepie;
• 150-250 ng / ml - po 2 miesiącach;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 miesiącach;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 miesiącach;
• 50-100 ng / ml - po 7-12 miesiącach.

Przed zmniejszeniem części cyklosporyny konieczne jest ustalenie, że równowagowy wskaźnik krwi ewerolimusu (C0) wynosi 3 ng / ml lub więcej.

W przypadkach transplantacji serca informacje na temat dawkowania leków z wartościami cyklosporyny C0 wynoszącymi 50-100 ng / mg są ograniczone, po 1 roku po transplantacji.

Schematy używania tabletek w postaci leków.

Tabletki są spożywane w całości, bez szlifowania; podczas gdy lek jest spłukiwany zwykłą wodą (1 szklanka).

Stosować przez strzykawkę doustną o pojemności 10 ml.

W przypadku wprowadzenia postaci tabletki do sporządzania zawiesiny dozwolone jest stosowanie strzykawki doustnej - lek jest umieszczany w niej. Aby przygotować dyspersję z objętością cieczy wewnątrz strzykawki 10 ml (jest to jej pełna pojemność), można użyć maksymalnie 1,25 mg leku.

Po wprowadzeniu pigułki dodać wodę do strzykawki do wskaźnika 5 ml, po czym odczekać 1,5 minuty, potrząsając strzykawką. Po utworzeniu dyspersji substancja jest wstrzykiwana bezpośrednio ze strzykawki do ust. Następnie strzykawkę płucze się, wpisuje w niej 5 ml czystej wody i wstrzykuje do ust. Następnie musisz wypić kolejne 10-100 ml czystej wody.

Użyj przez plastikowy kubek.

Do stosowania w postaci tabletek dyspergowalnych można również stosować plastikowy kubek. Dzięki tej metodzie tabletki umieszcza się w filiżance, którą wstępnie zalano 25 ml zwykłej wody. Przy tej objętości płynu wskaźnik substancji leczniczej, z której sporządzono dyspersję, nie może przekraczać 1,5 mg. Filiżankę wody i tabletek pozostawia się na około 120 sekund, aby utworzyć dyspersję; Przed przyjęciem należy wstrząsnąć płynem w filiżance, aby rozpuścić substancję. Następnie wypłucz kubek, wlej do niego kolejne 25 ml czystej wody, a następnie wypij.

Używaj z zgłębnikiem nosowo-żołądkowym.

Tabletki do sporządzania zawiesiny można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Lek umieszcza się w małej filiżance medycznej, do której wlewa się 10 ml zwykłej wody. Następnie poczekaj 1,5 minuty, lekko potrząsając szkłem. Następnie dyspersję zbiera się w strzykawce i przy niskiej prędkości (przez 40 sekund) wstrzykuje się przez sondę nosowo-żołądkową. Strzykawka ze szklanką jest płukana 3 razy, za każdym razem pobierając 5 ml czystej wody, a następnie wstrzykiwana przez sondę. Następnie sondę przemywa się za pomocą 10 ml cieczy. Po użyciu leku sonda nosowo-żołądkowa powinna być zaciśnięta przez co najmniej pół godziny.

Po wprowadzeniu i mikroemulsji cyklosporyny przez sondę nosowo-żołądkową procedurę tę należy wykonać przed zastosowaniem Sertikan. Zabrania się mieszania tych leków.

[12]

Stosuj Sertika podczas ciąży

Brak informacji dotyczących stosowania leku Sertikan u kobiet w ciąży.

Podczas testów doświadczalnych stwierdzono występowanie toksycznych skutków na rozrodczość (toksyczność feto i embriotoksyczność). Nie ma informacji, czy istnieje zagrożenie dla ludzkiego ciała. Zabrania się stosowania leku w określonym czasie, z wyjątkiem sytuacji, w których prawdopodobne korzyści z leczenia są bardziej oczekiwane niż ryzyko negatywnych konsekwencji dla płodu.

Pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję na aktywnym etapie terapii z Certican i przez 2 miesiące od momentu jej zakończenia.

Nie ma dowodów na to, że ewerolimus może przenikać do mleka ludzkiego.

W testach eksperymentalnych stwierdzono, że ewerolimus lub jego elementy metaboliczne szybko przechodzą do mleka szczurów. Z tego powodu karmienie piersią jest zabronione podczas leczenia.

Przeciwwskazania

Jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku silnej nietolerancji na syrolimus z ewerolimusem lub innymi elementami leków.

W takich sytuacjach wymagana jest ostrożność:

• niewydolność wątroby w ciężkim stadium (ponieważ nie badano skuteczności i bezpieczeństwa ewerolimusu u osób z zaburzeniami pracy wątroby, konieczne jest dokładne monitorowanie wskaźników osocza);
• rzadkie zaburzenia dziedziczne - galaktozemia, ciężka nietolerancja laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy;
• połączenie leków z innymi lekami, które mają negatywny wpływ na pracę nerek.

Wszyscy pacjenci muszą stale monitorować pracę nerek. Jeśli obserwuje się wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, konieczne jest rozwiązanie problemu dotyczącego zmian w schemacie leczenia immunosupresyjnego - na przykład w celu zmniejszenia ilości cyklosporyny.

[11]

Skutki uboczne Sertika

Wśród skutków ubocznych są:

• uszkodzenia o charakterze zakaźnym: często zakażenia o genezie bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej. Czasami rozwijają się uszkodzenia rany;
• zaburzenia związane z chłonką i czynnością krwiotwórczą: leukopenia jest najczęstszym ¹. Dość często dochodzi do koagulopatii, a oprócz tej niedokrwistości ¹ do małopłytkowości ¹, TTP lub HUS. Czasami dochodzi do hemolizy;
• zaburzenia endokrynologiczne: hipogonadyzm jest czasami obserwowany u mężczyzn (wzrost wartości LH i spadek poziomu testosteronu);
• problemy z funkcją wymiany: rozwija się głównie hiperlipidemia lub cholesterolemia. Hipertriglicerydemia jest również dość powszechna;
• naruszenia aktywności naczyniowej: często obserwuje się zakrzepicę żylną, wzrost ciśnienia krwi lub limfocele ³;
• zmiany narządów oddechowych: często obserwuje się zapalenie płuc. Ponadto czasami może wystąpić śródmiąższowa patologia płuc lub białkowa płucna białaczka;
• objawy funkcji trawiennej: często wymioty, biegunka, ból brzucha, zapalenie trzustki i nudności;
• objawy związane z aktywnością wątroby i dróg żółciowych: czasami występuje zapalenie wątroby, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby i wzrost wartości AST z ALT i GGT;
• nieprawidłowości w tkance podskórnej i naskórku: często stwierdza się trądzik, obrzęk naczynioruchowy ⁴ i powikłania w obszarze blizny pooperacyjnej. Czasami pojawiają się wysypki;
• zaburzenia struktury mięśniowo-szkieletowej: czasami obserwuje się bóle mięśniowe;
• zmiany patologiczne w drogach moczowych: często pojawiają się infekcje, które często wpływają na drogi moczowe. Czasami występuje odmiedniczkowe zapalenie nerek lub martwica kanalików nerkowych;
• inne: często występuje ból lub obrzęk.

¹  obecność efektu zależnego od dawki; lub ten efekt był najczęściej obserwowany u osób, które stosowały lek w dawce 3 mg na dobę.

²  u osób z przeszczepem serca.

³  u osób z przeszczepem nerki.

⁴  głównie u osób, które łączą Certikan z inhibitorem ACE.

Przedawkować

Podczas testów eksperymentalnych wykazano słaby potencjał ewerolimusu w stosunku do ostrej postaci toksyczności. Przy podawaniu doustnym z pojedynczym podaniem leku w porcjach 2000 mg / kg, nie było śmierci lub ciężkiego zatrucia u szczurów myszy.

Informacje dotyczące przypadków zatrucia u ludzi są bardzo ograniczone. Istnieje pojedynczy komunikat z niezamierzonym spożyciem 1,5 mg leku przez 2-letnie dziecko, ale nie wystąpiły żadne negatywne objawy. Po 1 pojedynczym podaniu doustnym w porcjach do 25 mg u ludzi po przeszczepie, zaobserwowano normalną tolerancję leku.

Każde przedawkowanie wymaga wdrożenia procedur wspierających o charakterze ogólnym.

[13], [14], [15], [16]

Interakcje z innymi lekami

Metabolizm ewerolimusu ma głównie szlak wewnątrzwątrobowy; także część procesu odbywa się wewnątrz ściany jelita przy użyciu izoenzymu CYP3A4. Jednocześnie substancja działa jako substrat białka, które przenosi glikoproteinę P. Dlatego leki, które oddziałują z elementem CYP3A4 lub glikoproteiną P, mogą wpływać na wchłanianie i dalszą eliminację tego składnika. Łączenie Sertikan z silnymi induktorami lub inhibitorami składnika CYP3A4 jest zabronione. Środki hamujące glikoproteinę P mogą osłabić proces uwalniania składnika leku z komórek jelitowych, jak również zwiększyć jego wskaźniki surowicy.

Używając elementu in vitro, ewerolimus był substancją konkurencyjną, która spowalnia aktywność CYP3A4 z CYP2D6, co potencjalnie zwiększa wartości osoczowe leków, których wydalanie zachodzi za pomocą tych enzymów. Z tego powodu konieczne jest bardzo ostrożne łączenie leków z substratami składników CYP3A4 i CYP2D6, które mają wąski indeks leków. Wszystkie testy interakcji typu in vivo przeprowadzono bez połączenia z cyklosporyną.

Cyklosporyna, spowalniająca CYP3A4 lub glikoproteinę P.

Poziom biodostępności ewerolimusu znacznie wzrasta, gdy stosuje się go razem z cyklosporyną. Podczas testowania jednorazowej porcji mikroemulsji cyklosporyny u ochotników zwiększyła ona wartości AUC ewerolimusu o 168% (z 46% do 365%), a jednocześnie wartości Cmax - o 82% (z 25% do 158%) w porównaniu z podawaniem wyłącznie Sertikana. W przypadku korekty trybu cyklicznego cyklosporyny może być również konieczna zmiana wartości dawkowania ewerolimusu.

Wartość terapeutyczna wpływu leku na właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny u osób z przeszczepionymi nerkami lub sercem, przy użyciu mikroemulsji tej ostatniej, jest minimalna.

Ryfampicyna, która jest induktorem aktywności pierwiastka CYP3A4.

Wolontariusze, którzy wcześniej stosowali ryfampicynę w wielu seriach, przy dalszym stosowaniu Sertikan w 1-krotnej dawce, wykazali prawie trzykrotny wzrost wartości Cl ewerolimusu, a także zmniejszenie AUC o 63% i C max - o 58%. Dlatego łączenie leku z ryfampicyną jest zabronione.

Osoby stosujące substancje, które spowalniają działanie reduktazy HMG-CoA, muszą być monitorowane pod kątem występowania rabdomiolizy i innych negatywnych objawów zgodnie z zaleceniami dla wyżej opisanych leków.

Inne możliwe interakcje terapeutyczne.

Substancje, które umiarkowanie hamują działanie CYP3A4 z glikoproteiną P, mogą zwiększać wskaźniki ewerolimusu we krwi (na przykład leki przeciwgrzybicze - flukonazol; antybiotyki makrolidowe - erytromycyna; poza tym BPC - nikardypina z werapamilem i diltiazemem, które spowalniają proteazę przeciw - przeciwfatynową - przeciwfrakcinową - przeciwfacynową - przeciwgrzybiczą - z diltiazem i diltiazem). ).

Elementy, które indukują aktywność CYP3A4, są zdolne do usprawnienia procesów wymiany ewerolimusu i obniżenia jego poziomu we krwi (takie jak ziele dziurawca, leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital z karbamazepiną i fenytoiną) oraz leki stosowane w HIV (newirapina z efawirenzem)).

Sok grejpfrutowy sam w sobie wpływa na aktywność hemoproteiny P450, jak również glikoproteiny P, dlatego konieczne jest odmówienie ich spożycia w trakcie leczenia preparatem Certican.

Szczepienia.

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepionki, więc podczas stosowania leków efekt szczepienia może być osłabiony. Konieczne jest odmówienie wprowadzenia żywych szczepionek.

[17], [18]

Warunki przechowywania

Świadectwo musi być przechowywane w ciemnym, suchym miejscu, chronionym przed małymi dziećmi. Wartości temperatury - nie więcej niż 25 ° C

[19]

Okres przydatności do spożycia

Certyfikat może obowiązywać przez 36 miesięcy od momentu sprzedaży leku.

[20]

Stosuj u dzieci

Jest zbyt mało informacji na temat stosowania leków w pediatrii, więc zwykle nie jest to zalecane dla tej grupy pacjentów. Chociaż istnieją ograniczone informacje na temat wprowadzenia leków u dzieci podczas przeszczepu nerki.

Analogi

Analogami leku są Arava, Mifortik, Xelianz i Baksmun z Moofilet i Zenapax, a także Panimmun, Imusporin, Remikeid i Imufet z Neo-Leum i Lifemun. Na liście są także Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept z Ekvorel i Raptiva z Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]