Osobliwy

Według badań klinicznych Singulair hamuje skurcz oskrzeli po inhalacji w dawce 5 mg. Montelukast podawany doustnie jest substancją czynną, która wiąże się z CysLT1 -receptory o wysokiej selektywności i powinowactwie.

Wskazania Liczba pojedyncza

Jako leczenie dodatkowe w astmie oskrzelowej u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, niedostatecznie kontrolowaną wziewnymi kortykosteroidami, a także w przypadku niedostatecznej kontroli klinicznej astmy po zastosowaniu w razie potrzeby krótko działających agonistów receptora β-adrenergicznego. U pacjentów chorych na astmę przyjmujących Singulair® lek ten łagodzi także objawy sezonowego alergicznego nieżytu nosa.

Zapobieganie astmie, której dominującym składnikiem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

Łagodzenie objawów sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa. Ryzyko wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa może przewyższać korzyści ze stosowania preparatu Singulair®, dlatego Singulair® powinien być stosowany jako lek rezerwowy u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na terapię alternatywną.

Farmakodynamika

Leukotrieny cysteinylowe ( LTC4, LTD4, LTE4) są silnymi eikozanoidami zapalnymi wydzielanymi przez różne komórki, w tym komórki tuczne i eozynofile. Te ważne mediatory proastmatyczne wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) występuje w ludzkich drogach oddechowych (w tym w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach w drogach oddechowych), a także w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych szpikowych komórkach macierzystych). Obecność receptorów CysLT koreluje z patofizjologią astmy i alergicznego nieżytu nosa. W przypadku astmy działania zależne od leukotrienów obejmują zwężenie oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń i eozynofilię. W alergicznym nieżycie nosa białko CysLT jest wydzielane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, powodując rozwój zarówno reakcji typu wczesnego, jak i późnego, czemu towarzyszą objawy alergicznego nieżytu nosa. Według badań donosowe podanie CysLT powodowało zwiększenie oporu w drogach oddechowych nosa i nasilenie objawów zatkania nosa.

Montelukast podawany doustnie jest substancją czynną, która wiąże się z Receptory CysLT1 o wysokiej selektywności i powinowactwie. Według badań klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli po inhalacji LTD4 o godzdawka 5mg. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym; efekt ten sumował się z rozszerzeniem oskrzeli wywołanym przez β-mimetykę. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę zwężenia oskrzeli wywołanego stymulacją antygenową. Montelukast w porównaniu z placebo zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u dorosłych pacjentów i dzieci. W oddzielnym badaniu przyjmowanie montelukastu znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) i krwi obwodowej oraz poprawiało kontrolę kliniczną astmy.

W badaniach z udziałem dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazał znaczną poprawę rano PEF1 (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych odpowiednio o 10,4% i 2,7%), poranne szczytowe natężenie przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych odpowiednio o 24,5 l/min i 3,3 l/min) oraz istotne zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych odpowiednio -26,1% i -4,6%). Poprawa zgłaszanych przez pacjentów objawów astmy w ciągu dnia i w nocy była znacząco lepsza niż w przypadku placebo.

Badania z udziałem dorosłych wykazały, że montelukast może uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów (zmiana (w %) początkowej dawki odpowiednio beklometazonu wziewnego i montelukastu w porównaniu z beklometazonem, PEF1: 5,43% i 1,04%; stosowanie β-agonistów: -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg dwa razy na dobę, odstępnik), montelukast wykazywał szybszą początkową odpowiedź, chociaż beklometazon powodował wyraźniejszy średni efekt terapeutyczny w ciągu 12-tygodniowego badania (% zmiany początkowej dawki dla OFV1: 7,49% i 13,3%; Stosowanie β-agonistów: -28,28% i -43,89%. Jednakże w porównaniu z beklometazonem większa liczba pacjentów leczonych montelukastem uzyskała podobną odpowiedź kliniczną (tj. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskano poprawę EFV1 o około 11% lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy u 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskano taką samą odpowiedź).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny montelukastu jako leku do objawowego leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa u pacjentów w wieku powyżej 15 lat chorych na astmę i współistniejący sezonowy alergiczny nieżyt nosa. W badaniu tym wykazano, że tabletki montelukastu podawane w dawce 10 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazały statystycznie istotną poprawę średniej dziennej punktacji objawów nieżytu nosa. Średnia dzienna punktacja objawów nieżytu nosa jest średnią ocen objawów nosowych w ciągu dnia (średnia przekrwienie błony śluzowej nosa, wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i w nocy (średnia przekrwienie nosa po przebudzeniu, trudności z zasypianiem i częstotliwość przebudzeń w nocy). W porównaniu do stosowania placebo uzyskano istotnie lepsze wyniki w ogólnej ocenie leczenia alergicznego nieżytu nosa przez pacjentów i lekarzy. Ocena skuteczności tego leczenia w astmie nie była głównym celem tego badania.

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo znacząco poprawiał czynność oddechową (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych SPF1: 8,71% vs. 4,16%, zmiana porannego PSV: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) i w razie potrzeby zmniejszyła częstość stosowania β-agonistów (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych -11,7% vs. +8,2%).

Podczas 12-tygodniowego badania u dorosłych wykazano istotne zmniejszenie skurczu oskrzeli związanego z wysiłkiem fizycznym (EAB) (maksymalne zmniejszenie EFV1 22,33% dla montelukastu w porównaniu z 32,40% dla placebo, czas do powrotu do zdrowia w granicach 5% wartości początkowej EFV1 44,22 min (w porównaniu z 60,64 min). Efekt ten obserwowano w ciągu 12-tygodniowego okresu badania. Zmniejszenie BFN wykazano także w krótkim badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie OFV1 18,27% vs. 26,11%; czas regeneracji w granicach 5% wartości początkowej OFV1 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach działanie wykazano na koniec przerwy przy podawaniu raz na dobę.

U pacjentów wrażliwych na aspirynę, aktualnie leczonych wziewnymi i (lub) doustnymi kortykosteroidami, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo powodowało znaczną poprawę kontroli astmy (zmiana początkowej PEF1 wynosi 8,55% w porównaniu z -1,74%, a zmiana w zakresie zmniejszenia całkowitego zużycia β-agonistów -27,78% w porównaniu z 2,09%).

Farmakokinetyka

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Po podaniu tabletek powlekanych 10 mg dorosłym na pusty żołądek, średnie maksymalne stężenie ( Cmaks) w osoczu osiągnięto po 3 godzinach ( Tmaks). Średnia biodostępność podczas podawania doustnego wynosi 64%. Regularne spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność i Cmaks podczas podawania doustnego. Bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone w badaniach klinicznych z zastosowaniem tabletek powlekanych 10 mg niezależnie od pory posiłku.

W przypadku tabletek do żucia 5 mg, Cmaks u dorosłych została osiągnięta po 2 godzinach od spożycia na pusty żołądek. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i spada do 63% w przypadku przyjęcia ze standardowym posiłkiem.

Dystrybucja

Ponad 99% montelukastu wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji montelukastu w fazie stacjonarnej wynosi średnio 8 do 11 litrów. W badaniach na szczurach, w których stosowano radioaktywnie znakowany montelukast, przenikanie przez barierę krew-mózg było minimalne. Ponadto stężenia materiału znakowanego radioizotopem we wszystkich innych tkankach 24 godziny po podaniu dawki również były minimalne.

Metabolizm

Montelukast jest aktywnie metabolizowany. W badaniach z dawkami terapeutycznymi nie określono stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych i niemowląt.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Ponadto cytochromy CYP 3A4 i 2C9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie montelukastu, chociaż itrakonazol (inhibitor CYP WA4) nie zmieniał parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych ochotników otrzymujących 10 mg montelukastu. Zgodnie z wynikami badań in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby, montelukast w osoczu w terapeutycznych stężeniach nie hamuje cytochromów P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wycofanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu montelukastu znakowanego izotopowo 86% jest wydalane z kałem w ciągu 5 dni, a mniej niż 0,2% z moczem. W połączeniu z biodostępnością montelukastu po podaniu doustnym oznacza to, że montelukast i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane z żółcią.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, nie uważa się za konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ponad 9 punktów w skali Child-Pugh).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotności dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Efektu tego nie obserwuje się podczas stosowania zalecanej dawki 10 mg raz na dobę.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na składniki produktu leczniczego. Dzieci poniżej 15. roku życia (dla dawki 10 mg).

Skutki uboczne Liczba pojedyncza

Montelukast oceniano w badaniach klinicznych:

• tabletki powlekane 10 mg – u około 4000 pacjentów z astmą w wieku 15 lat i starszych;
• tabletki powlekane 10 mg – u około 400 pacjentów w wieku 15 lat i starszych chorych na astmę i sezonowy alergiczny nieżyt nosa;
• Tabletki do żucia 5 mg – u około 1750 pacjentów z astmą w wieku od 6 do 14 lat.

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane zgłaszano często (≥ 1/100 do

Tabela 1

Klasy układów narządów	Dorośli pacjenci i dzieci od 15 roku życia (dwa badania 12-tygodniowe; n=795)
System nerwowy	Ból głowy
Zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego (GIT).	Ból brzucha

Podczas badań klinicznych profil bezpieczeństwa nie uległ zmianie podczas długotrwałego leczenia niewielkiej liczby dorosłych pacjentów przez 2 lata i dzieci w wieku od 6 do 14 lat przez 12 miesięcy.

Okres po wprowadzeniu do obrotu

Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu wymieniono według klasyfikacji układów narządów i przy użyciu określonych terminów w Tabeli 2. Częstość występowania ustalono na podstawie danych z odpowiednich badań klinicznych.

Tabela 2

Klasa układów narządów	Działania niepożądane	Częstotliwość*
Zakażenia i zarażenia	Infekcje górnych dróg oddechowych †	bardzo często
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	Tendencja do zwiększonego krwawienia.	nieczęsto
	Trombocytopenia	bardzo rzadko
Układ odpornościowy	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja	nieczęsto
	Naciek eozynofilowy w wątrobie	bardzo rzadko
Od strony mentalnej	Zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, lęk, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja, nadmierna aktywność psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój, drżenie §)	nieczęsto
	Zespół deficytu uwagi, zaburzenia pamięci, tiki.	nieczęsto
	Halucynacje, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, dysfemia	bardzo rzadko
System nerwowy	Zawroty głowy, senność, parestezje/niedoczulica, drgawki	nieczęsto
Po stronie serca	Palpitacja	nieczęsto
Układ oddechowy, klatka piersiowa i narządy śródpiersia.	Krwotok z nosa	nieczęsto
	Zespół Churga-Strosa (patrz punkt „Informacje dotyczące podawania”), eozynofilia płucna	bardzo rzadko
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Biegunka ‡, mdłości ‡, wymioty ‡	często
	Suchość w ustach, niestrawność.	nieczęsto
Układ wątrobowo-żółciowy	Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT, AST)	często
	Zapalenie wątroby (w tym cholestatyczna, wątrobowokomórkowa i mieszana choroba wątroby)	bardzo rzadko
Skóra i tkanka podskórna	Wysypka ‡	często
	Krwiak, pokrzywka, swędzenie.	nieczęsto
	Obrzęk naczynioruchowy	nieczęsto
	Rumień guzkowy, rumień wielopostaciowy	bardzo rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, bóle mięśni, w tym skurcze mięśni	nieczęsto
Schorzenia nerek i dróg moczowych	Moczenie u dzieci	nieczęsto
Zaburzenia ogólne i działania niepożądane spowodowane zażywaniem leku	Gorączka ‡	często
	Astenia/zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk	nieczęsto
*Częstość jest określona na podstawie częstotliwości raportów w bazie danych badań klinicznych: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do † To działanie niepożądane zgłaszano z częstością „bardzo często” u pacjentów stosujących montelukast i u pacjentów otrzymujących placebo podczas badań klinicznych. ‡ To działanie niepożądane zgłaszano „często” u pacjentów stosujących montelukast, a także u pacjentów otrzymujących placebo podczas badań klinicznych. § Rzadko.

Przedawkować

Brak jest dostępnych szczegółowych informacji na temat leczenia przedawkowania preparatu Singulair®. W badaniach dotyczących astmy przewlekłej montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg/dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkoterminowych – do 900 mg/dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach klinicznych zgłaszano ostre przedawkowanie leku Singulair®. Obejmowały one podawanie leku u dorosłych i dzieci w dawkach przekraczających 1000 mg (około 61 mg/kg u 42-miesięcznego dziecka). Uzyskane dane kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa u pacjentów i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Singulair® i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty oraz nadpobudliwość psychomotoryczną.

Nie wiadomo, czy montelukast jest wydalany podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

Interakcje z innymi lekami

Singulair można podawać razem z innymi lekami powszechnie stosowanymi w profilaktyce lub długotrwałym leczeniu astmy. W badaniu interakcji lekowych zalecana dawka kliniczna montelukastu nie miała istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol/noretyndron 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny .

U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) dla montelukastu zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP ZA4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, jeśli montelukast jest podawany jednocześnie z induktorami CYP ZA4, 2C8 i 2C9, np.: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

In vitro badania wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże dane z badania klinicznego interakcji leków z udziałem montelukastu i rozyglitazonu (substrat markerowy metabolizowany przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest substratem CYP 2C8 inhibitorW życie. Zatemmontelukast nie wpływa znacząco na metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

In vitro W badaniach wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz, w mniejszym stopniu, 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji montelukastu i gemfibrozylu (inhibitor CYP 2C8 i 2C9) gemfibrozyl zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast 4,4-krotnie. W przypadku jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi inhibitorami CYP 2C8 dostosowanie dawki montelukastu nie jest konieczne, jednak lekarz powinien wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Według wyników in vitro badaniach nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie prowadziło do istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 30°С.

Trzymać poza zasięgiem dzieci.

Specjalne instrukcje

Należy ostrzec pacjentów, że Singulair® do stosowania doustnego nigdy nie jest stosowany w leczeniu ostrych napadów astmy i że powinni zawsze mieć przy sobie odpowiedni lek doraźny. W ostrym napadzie należy zastosować krótko działające wziewne beta-mimetyki. Pacjenci powinni jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeśli wymagają większej niż zwykle dawki krótko działającego β-mimetyku.

Nie należy nagle zastępować montelukastu leczeniem wziewnymi lub doustnymi kortykosteroidami.

Nie ma dowodów na to, że dawkę doustnych kortykosteroidów można zmniejszyć podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

U pacjentów w każdym wieku przyjmujących montelukast zgłaszano reakcje neuropsychiatryczne, takie jak zmiany zachowania, depresja i myśli samobójcze (patrz punkt „Działania niepożądane”). Objawy mogą być poważne i mogą utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego w przypadku wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych należy przerwać stosowanie montelukastu. Pacjenci i (lub) ich opiekunowie powinni zwracać uwagę na reakcje neuropsychiatryczne i zgłaszać lekarzowi, jeśli wystąpią zmiany w zachowaniu.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów otrzymujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może występować ogólnoustrojowa eozynofilia, czasami z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, tzw. zespół Churga-Strosa, leczona ogólnoustrojową terapią kortykosteroidami. Takie przypadki zwykle (ale nie zawsze) wiązały się ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem kortykosteroidu. Nie można obalić ani potwierdzić możliwości związku antagonistów receptorów leukotrienowych z występowaniem zespołu Churga-Strassa. Lekarze powinni mieć na uwadze możliwość wystąpienia u pacjentów eozynofilii, wysypki z zapaleniem naczyń, pogorszenia objawów płucnych, powikłań kardiologicznych i (lub) neuropatii. Należy ponownie ocenić stan pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, i dokonać przeglądu schematu leczenia.

Leczenie montelukastem uniemożliwia pacjentom z astmą aspirynozależną stosowanie aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Nie powinni stosować tego leku pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że ​​praktycznie nie zawiera sodu.

Stosować w czasie ciąży lub laktacji.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu.

Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży oceniających pod kątem istotnych wad wrodzonych u dzieci nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne gromadzenie danych i niezgodne grupy porównawcze.

Singulair® należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią. Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka. Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Singulair można stosować w okresie karmienia piersią jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwarunkowo konieczne.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia transportu samochodowego lub innych mechanizmów.

Nie oczekuje się, że montelukast będzie miał wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych mechanizmów. Jednak bardzo rzadko zgłaszano senność lub zawroty głowy.

Okres przydatności do spożycia

3 lata.

Nie stosować produktu leczniczego po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.