Choroby mitochondrialne z powodu wad fosforylacji oksydacyjnej

Choroby mitochondrialne z powodu wad w transporcie elektronicznym i fosforylacji oksydacyjnej

Częstotliwość występowania tej grupy chorób wynosi 1:10 000 żywych urodzeń i chorób spowodowanych defektem mitochondrialnego DNA, około 1: 8000.

Przyczyny. Choroby mitochondrialne wywołane defektami transportu elektronicznego i fosforylacji oksydacyjnej charakteryzują się niejednorodnością genetyczną, która jest spowodowana dualizmem kontroli genetycznej (jądrowego i mitochondrialnego DNA) procesów transportu elektronowego. Ogromna większość stanów spowodowanych przez mutacje jądrowe w rodowodzie jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, z wyjątkiem tri-hopidystrofii Menkesa.

Choroby wywołane przez mitochondrialne mutacje DNA są dziedziczone na linii matczynej (dziedziczenie cytoplazmatyczne). Jego skreślenia z reguły występują sporadycznie w rodowodzie. Naruszenie interakcji międzygenomowych - kodowane jądrowo wielokrotne mutacje mitochondrialne i wyczerpanie (zmniejszenie liczby kopii DNA) - mogą mieć autosomalny dominujący lub autosomalny typ dziedzicznej transmisji.

Patogeneza tej grupie chorób główną rolę przynależy genetycznie spowodowane niedoborem kompleksów enzym łańcucha oddechowego, fosforylacji oksydacyjnej i defekty mitochondrialnego białek strukturalnych i zaburzeń transportu przezbłonowego specyficznych białek. W rezultacie, nie jest naruszenie funkcjonowania całego tkankach układu oddechowego, cierpią procesów redoks w komórkach i w cytoplazmie i mitochondria gromadzą się utlenione produkty i rozwoju kwasicy mleczanowej.

Objawy. Charakterystyczną cechą chorób związanych z wadliwym łańcucha oddechowego i fosforylacji oksydacyjnej - na stopniowym i różnym wieku pojawieniem się objawów klinicznych - od noworodków do okresie dorosłości. W okresie noworodkowym lub w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia rozwijać wrodzone mleczanowej kwasicy, zespół Pearsona, śmiertelny i łagodny niemowlęcą miopatii, trihopolidistrofiya Menkes, 1-2-lat życia - choroba Leia i Alpers choroby. Po 3 lat, a następnie - zespołu Kearnsa-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatię nerwu wzrokowego Lebera, postępujące zewnętrznej oftalmoplegii mitochondriów miopatii, encefalopatia itp mioneyrogastrointestinalnaya.

Na czele z następujących objawów pojawia się w rozwiniętym stadium choroby: układu oddechowego i neyrodistress syndrom, spowolnienie psychoruchowe, drgawki, ataksja, oftalmoplegia, zmniejszenie tolerancji wysiłku, zespół myopathic. Ponadto, często połączone z objawów innych układów i narządów chorobach układu krążenia (kardiomiopatię przewodzenia serca) hormonalnego (cukrzyca i moczówka prosta, zaburzenia czynności tarczycy, przytarczyc), oczu i uszu (zanik nerwu wzrokowego, zapalenie siatkówki barwnikowe, katarakta, utrata słuchu), nerki (zespół rurowy), wątroby (wzrost wielkości). Pacjenci często obserwują naruszenie rozwoju fizycznego i seksualnego.

W badaniach laboratoryjnych, objawów wykazują charakterystyczne dla choroby mitochondrialne, - kwasicy metabolicznej, zwiększone poziomy we krwi kwasu mlekowego i kwasu pirogronowego, ketonemii, często wykrywalny po węglowodanów załadunku, zmniejszając całkowitą karnitynę, zwiększone wydalanie kwasów organicznych (kwas mlekowy, kwasy dikarboksylowe, 3-metyloglutakonowe kwasy trójkarboksylowe z cyklu Krebsa itp.). Czasami dochodzi do wzrostu amoniaku we krwi i hipoglikemii. W leukocytach lub fibroblastach określa się spadek aktywności kompleksów enzymatycznych łańcucha oddechowego.

W biopsji próbek tkanki mięśniowej mikroskopia świetlna ujawnia charakterystyczne zjawisko RRF i histochemiczne objawy niewydolności mitochondrialnej (zmniejszona aktywność enzymów w łańcuchu oddechowym). Mikroskopia elektronowa często ujawnia nieprawidłowe mitochondria i zmianę ich liczby.

Bezwzględne kryterium mtDNA zmiany - Wykrywanie mutacji DNA mitochondrialnego (mutacje punktowe, delecje jednego lub wielu, powielania, etc.), które mogą być wykryte za pomocą współczesnych technik molekularnych analiz genetycznych w próbkach z biopsji tkanki mięśniowej. Jednak brak mitochondrialnych mutacji nie całkowicie wykluczyć diagnozę choroby mitochondrialne, ponieważ może to być związane z obecnością mutacji u pacjentów z rzadkim, dającym mozaiki zniszczenia komórek i tkanek, jak również możliwość uszkodzenia DNA jądrowego.

Rozpoznanie różnicowe zawiera chorób nerwowo-mięśniowych, miastenię gravis, choroby z zaburzeniami kwasu tłuszczowego p-utleniania acidemia organicznym, kardiomiopatia, cukrzyca, stwardnienie rozsiane, wpływu okołoporodowe uszkodzenia układu nerwowego i innych.

Leczenie dzieci cierpiących na choroby mitochondrialne z powodu wad transportu elektronicznego i fosforylacji oksydacyjnej powinno być wieloskładnikowe z wyznaczeniem odpowiedniej diety i różnych leków. Łączne stosowanie leków, które różnicowo wpływają na różne etapy metabolizmu energetycznego, ma pozytywny wpływ w porównaniu z monoterapią z oddzielnymi lekami.

Osobliwością dietoterapii jest redukcja węglowodanów w diecie do 10 g / kg, ponieważ wysokie spożycie łatwo przyswajalnych węglowodanów z naruszeniem funkcji łańcucha oddechowego pogłębia istniejący defekt wymiany komórkowej energii.

Aby poprawić zaburzenia elektron procesy transportowe są przypisane Koenzym Q-10 (90-200 mg / dzień przez okres co najmniej 6 miesięcy), kwas bursztynowy (5 mg / kg masy ciała na dzień, przerywany przebiegi 3-4 dni, a całkowity czas trwania 3 miesiące), cytochromu (4 ml IM lub IV dziennie, 3-4 kursy po 10 zastrzyków na rok).

Korektory elektrony transportu terapii kombinowanej z kofaktora, reakcje enzymatyczne środki poprawiające płynność komórkowej transfer energii (nikotynamid 60-100 mg / dzień, witaminy B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / dzień, biotyna 1,5 mg / dzień), kwas liponowy 50-100 mg / dzień, preparaty lewokarnityny 25-30 mg / kg dziennie). Aby zwalczyć kwasicę, użyj dimefosfonu (30 mg / kg lub 1 ml 15% roztworu na 5 kg ciała 3 razy dziennie przez 1 miesiąc). Przypisywanie przeciwutleniaczy: witamina E (100-200 mg / dzień), kwas askorbinowy (500 mg / dzień).

Tak więc, do tej pory zgromadził duże doświadczenie badając mitochondrialne patologii i sposoby korygowania dysfunkcji mitochondriów zidentyfikowany, nowy kierunek - medycyna mitochondriów, przedstawione w tym rozdziale dane odzwierciedlają jedynie niewielką część ogromnej wiedzy ludzkiej patologii. Pozostaje wiele niejasnych kwestii, które utrudniają opracowanie skutecznych sposobów diagnozowania i leczenia tych chorób, co jest szczególnie ważne w praktyce pediatrycznej.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],