Zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X: objawy, rozpoznanie, leczenie

Zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (XLP) to rzadka choroba dziedziczna charakteryzująca się naruszeniem odpowiedzi immunologicznej na wirusa Epsteina-Barra wirusa EBV. XLP został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1969 r. Przez Davida T. Purtilo i innych., Który zaobserwował rodzinę, w której chłopcy zmarli na mononukleozę zakaźną. Choroba została nazwana "syndromem Duncana" - według nazwiska. Po pewnym czasie ta stała odporności wyznaczony w literaturze jako zespół X, połączony limfoproliferacyjną, uszkodzenie genu, która prowadzi do chorób Duncana zidentyfikowano w 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

EBV jest związane z rodziną ludzkich wirusów opryszczki, utrzymuje się w komórkach gospodarza przez całe życie. Wprowadzenie EBV do organizmu prowadzi do rozwoju różnych schorzeń, od bezobjawowego transportu do rozwoju ciężkich zakażeń EBV, chorób limfoproliferacyjnych i onkologicznych.

Cząstka wirusowa składa się z powłoki superkapsydowej niosącej geny kapsydów (wirusowy antygen kapsydu - VCA i wczesny antygen - EA) oraz powierzchniowe glikoproteiny, które ułatwiają wprowadzenie wirusa do komórki; znacznik zawierający białka niezbędne do replikacji wirusa; jądro zawierające wirusowe DNA otoczone nukleokapsydem. Jedna część tych białek odpowiada za wstawienie do docelowych komórek i replikację wirusa. Działanie innych białek wirusowych ma na celu zmniejszenie poziomu EBV traconego przez układ odpornościowy gospodarza podczas utajonej trwałości. Genom wirusowy jest dwuniciowym DNA składającym się z około 172 000 par nukleotydów kodujących około 100 białek.

Infekcja EBV wśród populacji wynosi średnio 90%. W 70% przypadków zakażenie występuje do 3 lat. W wieku 50 lat infekcja EBV osiąga 100%. Większość osób cierpi na infekcję subkliniczną lub w postaci łagodnego zespołu nieżytowego w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Klinicznie wyrażona pierwotna infekcja występuje głównie w okresie infekcyjnej mononukleozy w wieku 5-15 lat. Po pierwotnej pierwotnej infekcji EBV utrzymywanie się wirusa pozostaje w komórkach pamięci w ciągu całego życia.

Wprowadzenie E8V do komórek układu odpornościowego prowadzi do realizacji łańcucha złożonych interakcji białek wirusowych z białkami komórkowymi, czego wynikiem jest poliklonalna aktywacja transformowanych wirusów limfocytów.

Normalna odpowiedź odpornościowa na produktywność (ostre lub reaktywacji latentnej) infekcji EBV przeprowadza się przez eliminację zainfekowane kpetok limfocytów tsitotaksicheskimi T (szczególnie limfocytów T CD8 +) i komórek NK, a działanie przeciwciał neutralizujących, które hamują rozprzestrzenianie się wirusa pomiędzy komórkami docelowymi.

Aktywacja limfocytów T i komórek NK jest inicjowane przez oddziaływanie ligandów zakażonych cząsteczek na powierzchni limfocytów B ze związanych z nadrodziny immunoglobulin homologiczne CD2: Sygnalizacja cząsteczki aktywacji limfocytów (sygnalizacja cząsteczki aktywacji limfocytarnymi - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), LY-9 (CD229), CD84. Otrzymany związek o SLAM białkiem SLAM związany (SAP) w cytoplazmie komórek limfocytów T występuje aktywacja sygnalizacji. SAP jest potrzebne do przesyłania sygnału aktywacji z 2B4 z komórkami NK.

Podczas zakażania osobników EBV defektami w genie SAP, realizowany jest fenotyp związanego z chromosomem X zespołu limfoproliferacyjnego. Tacy pacjenci charakteryzują się zaburzeniem aktywacji i zmniejszeniem cytotoksyczności komórek CD8 + i NK, zmniejszeniem syntezy prozapalnych i regulatorowych cytokin.

Objawy zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

W wyniku naruszenia odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek B transformowanych EBV i infekcji wirusowej nowych komórek docelowych nastąpić debiut klinicznych i immunologicznych przejawy XLP. Opisano cztery najbardziej wspólny fenotyp XLP: poważne, a często śmiertelne, mononukleoza zakaźna, złośliwy stan limfoproliferacyjne (chłoniak, białaczka - głównie limfocytów B), niedokrwistość lub pancytopenię, również w związku z zespołem hemophagocytic wirusowej wywołanej dysgammaglobulinemia. Opisano także rozwój układowego martwiczego limfatycznego zapalenia naczyń z zapaleniem chorioretinitis. Przyczyny rozwoju konkretnego fenotypu XLP nie są dobrze poznane. Najprawdopodobniej połączenie czynników genetycznych z czynnikami zewnętrznymi determinuje różne objawy kliniczne.

Wśród czynników zewnętrznych największy wpływ na rozwój niektórych objawów klinicznych ma kontakt pacjenta XLP z EBV. Infekcja wirusem jest mechanizmem wyzwalającym powstawanie najcięższych, szybko postępujących i śmiertelnych chorób, takich jak piorunująca mononukleoza zakaźna, zespół hemofagocytarny. W 10% przypadków fenotyp XLP występuje przed zakażeniem EBV. Z reguły w tym przypadku rozwija się dysgammaglobulinemia i chłoniaki.

Najpoważniejszym objawem XLP jest piorunujące jednojądrzaste mononukleo, które u 58% pacjentów prowadzi do śmierci. Pacjenci mają epizody gorączki z leukocytozą i pojawieniem się atypowych jednojądrzastych, limfadenopatii i hepatosplenomegalii w wyniku nacieku limfocytarnego. Może występować grudkowo-grudkowa wysypka, nieżytowe zjawiska, ciężkie obecne zapalenie migdałków. Nasilenie przebiegu jest określane przez progresywne uszkodzenie hepatocytów z utworzeniem rozległej martwicy. Uszkodzenie komórek i naczyń wątroby występuje pod wpływem cytokin wytwarzanych przez krążące cytotoksyczne limfocyty T. Ostra szybko postępująca niewydolność wątroby jest najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów z XLP, którzy rozwinęli mononukleozę zakaźną.

Cytopenia w ostrych stanach u pacjentów z XLP rozwija się rzadziej. Może to być izolowana niedokrwistość krwinek czerwonych, niedokrwistość aplastyczna lub autoimmunologiczna. Najcięższe cytopenia obserwowano ze względu na rozwój wirusa związanego hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), co jest skutkiem rozszerzenia szpiku kostnego komórek B, cytotoksyczność komórek T i cytokinemia. Klinika HLG związanych z wirusem może rozwijać się zarówno na tle ciężkiej zakaźnej mononukleozy, jak i niezależnie. Jej główne objawy - postępującą cytopenia z uszkodzenia jednego lub większej liczby zarazków krwi, zjawiska limfohistiocytarno rozrost i fagocytozę komórek krwi w szpiku kostnym, co najmniej - w innych narządach. W przypadku braku leczenia aktywacja limfocytów prowadzi do śmierci w wyniku powikłań (ciężkie zakażenia, krwawienie, niewydolność krążeniowo-oddechowa) w prawie 100% przypadków.

Dysgammaglobulinemia, jak już wspomniano powyżej, mogą być opracowane w EBV-dodatnich i u pacjentów z EBV-ujemnych z XLP najczęściej są różne rodzaje hipogammaglobulinemia zmniejszono stężenie immunoglobuliny, selektywnym niedoborem IgA, niedobór IgA i IgG przy normalnej lub podwyższonej IgM. Rzadziej oznaczone hipergammaglobulinemię. Niedobór odpornościowy u pacjentów z XLP jest charakter łączny, co prowadzi do rozwoju nie tylko poważne bakteryjne oraz wirusowe i grzybicze, zakażenia oportunistyczne.

Niekontrolowana limfoproliferacja poli- i oligoklonalna u 30% pacjentów z XLP prowadzi do rozwoju chłoniaków. Najczęściej ten nehodzhkinskkie komórek B i chłoniaka Hodgkina, mięsaka tym immunoblastycznego, rzadziej limfocytów T i komórek NK chłoniaków, raka nosowej części gardła, oraz nowotwory przewodu pokarmowego, mięśni gładkich. Lokalizacja ich w większości przypadków pozawęzłowa, około 80% rozwija się pod kątem kątnicy krętniczo-kątniczej.

Rozpoznanie XLP jest często trudne ze względu na polimorfizm obrazu klinicznego i rzadkie występowanie choroby. Czasami jednak rokowanie choroby zależy od wczesnej i prawidłowej diagnozy.

Ostatecznym potwierdzeniem diagnozy XLP jest wykrycie mutacji genu SH2D1A poprzez przeprowadzenie analizy genetycznej molekularnej. Jednak załamania w genie SAP są wykrywane tylko u 60-70% pacjentów z typową kliniką XLP i dodatnim wywiadem rodzinnym. Brak mutacji w analizie genetycznej nie powinien wykluczać diagnozy XLP. Podczas badania ekspresji SAP u pacjentów z fenotypem XLP bez zidentyfikowanej mutacji oraz u pacjentów z diagnozą potwierdzoną genetycznie, w obu przypadkach był niski lub nieobecny. Tak więc do diagnozy choroby u pacjentów z typowymi i atypowymi fenotypami XLP zaleca się stosowanie kombinacji analizy genetycznej SH2D1A i oceny poziomu ekspresji SAP.

XLP diagnoza trudności nietypowej choroby, która może zniknąć pod przykrywką innych pierwotnych niedoborów immunologicznych, podstawowej HLH, białaczki i innych nowotworów. W większości przypadków, przy niższych poziomach jednego albo większej liczby frakcji immunoglobulin skoniugowanych z infekcji, chorób autoimmunologicznych (cytopenii immunologiczny, zespół hemophagocytic, chorób autoimmunologicznych i chorób zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego), w procesach nowotworowych, a z wyłączeniem innych niedoborów odporności wadliwych przeciwciało rozpoznano ogólnej zmienny niedobór odporności (CVID). Kiedy badanie genetyczne w kilku pacjentów z historii rodziny CVID i obecności rozpoznaną XLP. Zatem analiza gen 5H2D1A powinny być wykonywane u wszystkich chorych z obrazem męskiego CVID, zwłaszcza jeśli woda spełnia rodzinę jednym przypadku CVID u mężczyzn.

Leczenie zespołu limfoproliferacyjnego sprzężonego z chromosomem X

Nie opracowano pojedynczego podejścia do terapii pacjentów z XLP. W przypadku wykrycia defektu w przedklinicznych stadiach przebiegu XLP można zastosować różne reżimy zapobiegawcze. Przede wszystkim możliwe jest zasugerowanie choroby u chłopców z charakterystyczną historią rodzinną i szarej lub negatywnej pod względem PCR dla EBV. Jako środek zapobiegawczy można stosować acyklowir. Wykazano, że jego wczesne podanie hamuje replikację wirusa w części ustnej gardła. Celem zapobiegawczym niektórzy autorzy zalecają stosowanie terapii IVIG. Jednak ani acyklowir, ani dożylna immunoglobulina nie zapobiegają zakażeniu EBV.

Wraz z rozwojem obrazu klinicznego jednego z fenotypów XLP, potrzebna jest specyficzna terapia. W przypadku hipogammaglobulinemii zaleca się stosowanie dożylnej immunoglobuliny co miesiąc w dawce podtrzymującej, a także antybiotykoterapii.

W leczeniu piorunującego mononukleozy zakaźnej zastosowano kombinację wysokiej dawki acyklowiru - 500 mg / m ² oraz metyloprednizolon (. 5-6 mg / kg / dobę) w wysokiej IVIG terapii z wysokiego miana przeciwciał przeciw-EBV przez wysokim i terapii skojarzonej z MG interferonu alfa ale przy użyciu obu schematów stanie uzyskać jedynie krótkoterminowy wpływ pozytywny.

Wraz z rozwojem zespołu hemophagocytic zalecany protokół leczenia HLH-94 - deksametazon wysokiej dawki z etopozyd (VP-16) w ciągu 15 miesięcy, lub do leczenia immunosupresyjnego proponowanego protokołu N. Jabado. Oba protokoły pozwalają kontrolować aktywację limfocytów-makrofagów w ramach XLP, a następnie prowadzić TSCS.

W leczeniu chorób nowotworowych, które występują na tle XLP, stosuje się odpowiednie standardowe protokoły terapii przeciwnowotworowej.

Prognoza

Biorąc pod uwagę złe prognozy przebiegu choroby, radykalną metodą leczenia XLP jest TSCC przed zakażeniem EBV, ale doświadczenie transplantacji jest bardzo ograniczone.