Immunologiczne metody diagnozowania chorób dziedzicznych

Ostatnio, jako ważny immunologiczny marker genetyki populacyjnej, zaczął być rozważany główny kompleks zgodności tkankowej - HLA (Human Leukocyte Antigens). Antygeny tego układu są określane immunologicznie w leukocytach krwi. Kompleks genów HLA jest zwarto umiejscowiony na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.3). Lokalizacja tego układu i długość lokalizacji jego loci na chromosomie pozwoliły obliczyć, że kompleks stanowi około 1/1000 puli genowej organizmu. Antygeny zgodności tkankowej uczestniczą w regulacji odpowiedzi immunologicznej organizmu, w utrzymaniu homeostazy immunologicznej. Ze względu na polimorfizm i zwartość lokalizacji antygenów, HLA nabrało wielkiego znaczenia jako marker genetyczny.

Obecnie znajduje się ponad 200 alleli tego układu, jest to najbardziej polimorficzny i biologicznie istotny system genetyczny ludzkiego ciała. Naruszenie różnych funkcji głównego kompleksu zgodności tkankowej przyczynia się do rozwoju szeregu chorób, głównie autoimmunologicznych, onkologicznych i zakaźnych.

Zgodnie z kompleksem HLA znajduje się na 6 chromosomie loci są następujące: D / DR, B, C, A. Stosunkowo niedawno odkryto nowy loci G, E, H, F, ich rolę biologiczną aktywnie bada się w tym momencie. Głównego kompleksu zgodności tkankowej istnieją trzy klasy antygenów. Antygenów klasy I kodowane przez loci A, B, C. Nowe loci również należą do tej klasy. Antygeny klasy II są kodowane loci DR, DP, DQ, DN, DO. Klasy genów I i II kodują antygeny transplantacyjne. Klasa III geny kodujące składniki dopełniacza (C2, C4a, C4b, BF), a także syntezę różnych izoform enzymów (fosfoglukomutazy, glikoksilazy, pepsynogen-5, 21-hydroksylazy).

Obecność osoby związanej z pewną chorobą Ar pozwala nam zakładać zwiększoną predyspozycję do tej patologii, a przy pewnych korelacjach, wręcz przeciwnie, opór wobec niej.

Oznaczanie antygenów układu HLA przeprowadza się na limfocytach izolowanych z krwi obwodowej, przy użyciu surowic histotypowych w reakcji mikrolimotoksycznej lub metodami genetycznymi molekularnymi.

Ustanowienie asocjacyjnych powiązań między chorobami i antygenem głównego kompleksu zgodności tkankowej pozwala na:

• zidentyfikować grupy o zwiększonym ryzyku rozwoju choroby;
• w celu określenia polimorfizmu, to znaczy zidentyfikowania grup pacjentów z cechami przebiegu lub patogenezy choroby; w tym samym planie, analiza synthpy chorób, wyjaśnienie genetycznych warunków wstępnych do łączenia różnych form patologii; powiązanie z antygenami, które określają odporność na choroby, pozwala zidentyfikować osoby o zmniejszonym ryzyku tej patologii;
• prowadzić diagnostykę różnicową chorób;
• określić prognozę;
• opracować optymalną taktykę leczenia.

Ze względu na fakt, że większość chorób bezpośredniej komunikacji z antygenami MHC nie jest drogi, aby wyjaśnić związek pomiędzy chorobami i antygenów HLA zaproponowano teoretyczne „dwa geny”, zgodnie z którą oczekuje genów istnieją (geny) odpowiedzi immunologicznej (IR geny) , blisko spokrewniony z antygenami HLA i genami regulującymi odpowiedź immunologiczną. Geny ochronne określają odporność na choroby, a geny prowokujące - wrażliwość na określone choroby.

Względne ryzyko wystąpienia choroby u osób z odpowiednim genotypie oblicza się według wzoru: X = [h _P x (1 - h _c )] / [H _c x (1 - h _p )], gdzie h _s - charakterystyka częstotliwości pacjentów i H _C - w grupie kontrolnej.

Względne ryzyko pokazuje wartość asocjacyjną choroby z pewnym Ar / Ar układu HLA (daje wyobrażenie o tym, ile razy ryzyko choroby występuje w obecności Ar w porównaniu z jej brakiem). Im bardziej ten wskaźnik występuje u pacjenta, tym wyższy jest asocjacyjny związek z chorobą.

Związek chorób ludzkich z HLA-Ar (częstość genu,%)

Choroby	HLA	Grupa kontrolna,%	Pacjenci,%	Ryzyko względne
Reumatologia
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa	27	5-7	90-93	90-150
Wright Syndrome	27	6-9	69-76	32-49.6
Zapalenie stawów wywołane przez infekcje:
- Yersinia	27		58-76	17,59
- Salmonella	27		60-69	17,57
Zapalenie stawów łuszczycowe	В13		9-37	4,79
Reumatoidalne zapalenie stawów	Dw4	12-19	48-72	3,9-12,0
	DR4	20-32	70	4,9-9,33
Zespół Behceta	V5	13	48-86	7,4 - 16,4
SLE	V5		11-34	1,83
	В8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3,80
	DR3	22.2	46.4	2,90
Zespół Gujero-Sjogrena	В8		38-58	3.15
	DW3	26	69-87	19,0
Kardiologia
IBS	7	27,8	45.8	2.19
	Â Â Â 14	7.5	14.8	2.14
	V15	11.1	20.4	2.05
	Сw4	18,7	32,8	2.12
Choroba nadciśnieniowa	V18	10.4	22.6	2.52
	Аw19	12.6	28.3	2,74
Endokrynologia
Cukrzyca typu 1	В8	32	52-55	2.1-2.5
	V18		5-59	1,65
	V15	12	18-36	1,89-3,9
	DW3	26	48-50	2,9-3,8
	Dw4	19	42-49	3,5-3,9
	DR3 DR3 / DR4	20	60	6.10 33
Nadczynność tarczycy	В8	21	35-49	2,34-3,5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Podostre zapalenie tarczycy (de Kervena)	Bw35	13	63-73	16,81
	DW1		33	2.1
Choroba Addisona	В8		20-80	3,88-6,4
	DW3	26	70-76	8,8-10,5
Zespół Isenko-Cushinga	A1		49	2,45
Gastroenterologia
Niedokrwistość złośliwa	7	19	26-52	1.7-3.1
	DR5	6	25	5.20
Zanikowe zapalenie żołądka	7		37	2.55
Wrzód trawienny dwunastnicy	A2	48.1	61.3	1.7
	A10	20.6	63.3	6,65
	Â Â Â 14	4.0	10.3	2,76
	V15	6.6	24.4	4.56
	B40	9,72	23.3	2,82
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby	В8	16	37-68	2.8-4.1
	DR4	24	71	7,75
Nośniki HBsAg	Bw41		12	11.16
	V15		10-19	0,29

Choroby	HLA	Grupa kontrolna,%	Pacjenci,%	Ryzyko względne
Dermatologia
Łuszczyca	Bw17	6-8	22-36	3.8-6.4
	В13	3-5	15-27	4.2-5.3
	Bw16	5	15	2.9
Herpetiform dermatitis	В8	27-29	62-63	4,00-4,6
	DR3	19	80	16,60
Twardzina	7	24	35	1.7
Pęcherzyca	A10			3.1
Atopowe zapalenie skóry	В13	6,86	21.28	3,67
	27	9,94	25,53	3.11
	A10 / B13	0,88	8.51	10,48
Wyprysk	A10	19,64	36,67	2,37
	27	9,94	26,67	3.29
Pokrzywka i obrzęk Quincke	В13	6,86	21.21	3,65
	V5,8	1,42	12.12	9,57
	V5,35	0,71	6.06	9.02
Neurologia
Stwardnienie rozsiane	А3	25	36-37	2.7-2.8
	7	25-33	36-42	1.4-2.0
	Dw2	16-26	60-70	4.3-12.2
	DR2	35	51.2	1,95
	DR3	20	32,5	1,93
Myasthenia	В8	21-24	52-57	3,4-5,0
	A1	20-25	23-56	3.8
	DR3	26	50	2.5
Pulmonologia
Astma oskrzelowa (która zachorowała w wieku 19-30 lat)	V21	4,62	12.5	2,95
	22	9,94	19,64	2.22
	27	12.31	37,5	4.27
	В35	0,11	5.36	51.4
	В27 / 35	0,47	7.14	16.2
Inne choroby
Vasomotor rhinitis	А3	26,98	52,38	2,98
	V17	7.57	28,57	4,88
	А3 / 10	2,72	23,83	11.18
	7/17	0,47	9,52	22,28

Dane w tabeli pokazują, że najsilniejsze ogniwa asocjacyjne są zidentyfikowane dla chorób o wielogenowym lub wieloczynnikowym typie dziedziczenia.

Tak więc, oznaczanie antygenu głównego kompleksu zgodności tkankowej na komórkach krwi (leukocyty) wykazuje stopień indywidualnej ludzkiej predyspozycji konkretnej choroby, a w niektórych przypadkach wykorzystywać wyniki badania różnicowej diagnozy, prognozy, oceny i wyboru terapii. Na przykład, wykrywanie antygenów HLA-B27 jest stosowane w diagnostyce różnicowej chorób autoimmunologicznych. Występuje u 90-93% pacjentów rasy kaukaskiej ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i zespołem Reitera. U zdrowych członków tej rasy antygeny HLA-B27 wykrywane są tylko w 5-7% przypadków. Antygeny HLA-B27 często znajdują się w łuszczycowym zapaleniu stawów, przewlekłych zapalnych chorobach jelit, które występują przy zapaleniu krzyżówki i zapaleniu stawów kręgosłupa, zapaleniu błony naczyniowej oka i reaktywnym zapaleniu stawów.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]