Choroba Wilsona-Konowałowa: patogeneza

W przypadku choroby Wilsona-Konovalova istnieje genetyczna wada w syntezie ceruloplazminy (oksydaza miedzi) w wątrobie, związanej z a2-globulinami. Znaczenie ceruloplazminy polega na tym, że utrzymuje on miedź we krwi w stanie związanym. Z żywnościowego organizm otrzymuje codziennie przez około 2-3 mg miedzi w jelitach, o połowę ilość zaabsorbowanego do krwi wiąże się ceruloplazminy jest dostarczany do tkanek i aktywowany w konkretnym apoenzyme.

Miedź bierze udział w hematopoezie, tworzeniu kości. Niewielka ilość miedzi jest we krwi w postaci zjonizowanej i wydalana z moczem.

W przypadku rozwiązania syntezy ceruloplazminy miedzi wzrasta we krwi, dla ceruloplazminy i zaczyna odkładać się w narządach i tkankach -. Wątroby, nerek, mózgu, trzustki, itd. Przyczynia się to do zwiększenia absorpcji miedzi w jelicie, co obserwowano również w tej chorobie . Gromadzenie miedzi hamuje aktywność grup sulfhydrylowych enzymów oksydacyjnych, zakłóca oddychanie tkanek, glikolizę i ma toksyczny wpływ na mózg.

Molekularne mechanizmy genetyczne

Choroba jest dziedziczona przez autosomalny recesywny typ. Jej rozpowszechnienie wynosi około 1:30 000, a częstotliwość przewozu wadliwego genu wynosi 1:90. Gen choroby Wilsona znajduje się na długim ramieniu chromosomu 13, jest klonowany i badany. Gen koduje przenoszącą miedź ATPazę, z którą wiąże się 6 atomów miedzi. Lokalizacja w komórce i dokładna funkcja tego wektora są niejasne. Być może bierze udział w wydzielaniu miedzi z żółcią lub przenoszeniu jej do ceruloplazminy. Obecnie z chorobą Wilsona zidentyfikowano ponad 25 różnych mutacji genu. Większość z nich prowadzi do zmian w funkcjonalnej domenie ATPazy, a nie w obszarach łączących miedź. U wielu pacjentów nie można zidentyfikować mutacji. Istnieje przypuszczenie, że z mutacjami prowadzącymi do domeny funkcjonalnej choroba przejawia się we wcześniejszym wieku. U większości pacjentów mutacje na każdym chromosomie są różne, co utrudnia ustalenie zgodności między fenotypem a genotypem. Różnorodność mutacji sprawia, że ich badania prowadzone są u różnych pacjentów w celu ustalenia, że diagnoza jest niepraktyczna.

Analiza haplotypów, która jest badaniem alleli markerów mikrosatelitarnych zlokalizowanych w pobliżu wadliwego genu na chromosomie 13, odegrała ważną rolę w ustaleniu locus tego genu. Jednak po klonowaniu wadliwego genu, analiza ta nie straciła na wartości i jest stosowany w celu wykluczenia choroby Wilsona u rodzeństwa pacjenta lub dla ustalenia ich homo- lub heterozygotą dla wadliwego genu lub przepisami.

Jest to ważne, ponieważ choroba nie rozwija się u nosicieli heterozygotycznych. Istnieje związek między haplotypem a niektórymi mutacjami, które mogą pomóc w identyfikacji nowych mutacji.

Szczury linii LEC (Long-Evans Cinnamon) są naturalnym modelem do badania choroby Wilsona. W pierwszych miesiącach życia mają znaczną akumulację miedzi w wątrobie, niski poziom ceruloplazminy w surowicy i rozwój ostrego, a następnie przewlekłego zapalenia wątroby. Tym zmianom można zapobiec, podając penicylaminę. Wada genetyczna u tych wsobnych szczurów opiera się na delecji genu przenoszącego miedź ATPazy, który jest homologiczny z genem choroby Wilsona.

Zmniejszenie wydalania miedzi z żółcią w chorobie Wilsona, jak również w doświadczeniu na zwierzętach, prowadzi do akumulacji toksycznych ilości miedzi w wątrobie i innych tkankach. W wyniku peroksydacji lipidów następuje uszkodzenie mitochondriów, które w eksperymencie można zredukować za pomocą witaminy E.

Zwykle noworodki znacznie zwiększały zawartość miedzi w wątrobie i zmniejszały poziom ceruloplazminy w surowicy. U nowo narodzonych świnek morskich zawartość miedzi w tkankach i poziom białka wiążącego miedź w osoczu szybko stają się takie same jak u osób dorosłych. Pozostaje niejasne, czy proces ten jest związany ze zmianą aktywności genu choroby Wilsona.

Patomorfologia

Wątroba

Stopień zmian w tkance wątroby może być różny - od okołoporodowego zwłóknienia do uległej martwicy i ciężkiej grubej guzowatej marskości.

Badanie histologiczne ujawnia dystrofię balonową i wielordzeniowe komórki wątroby, nagromadzenie glikogenu i glikogenowe zanikanie jąder hepatocytów. Charakterystyczny tłuszczowy naciek hepatocytów. Komórki kuffffera są zwykle powiększone. U niektórych pacjentów zmiany te są szczególnie wyraźne; cielę Mallory'ego ujawnia się, co przypomina morfologiczny obraz ostrego alkoholowego zapalenia wątroby. Niektórzy pacjenci doświadczają zmian w wątrobie, które są charakterystyczne dla przewlekłego zapalenia wątroby. Zmiany histologiczne w wątrobie z chorobą Wilsona nie są diagnostyczne, jednak można podejrzewać wykrycie wyżej opisanych zmian u młodych pacjentów z marskością wątroby.

Metoda wykrywania miedzi za pomocą barwienia kwasem rubaowym lub rodaminą jest niewiarygodna, ponieważ miedź jest rozprowadzana nierównomiernie i nie ma regeneracji w miejscach. Gromadzenie miedzi zwykle występuje w hepatocytach periportalnych i towarzyszy temu pojawienie się nietypowych złogów lipofuscyny.

Mikroskopia elektronowa

Nawet w bezobjawowym przebiegu choroby ujawniają się wakuole autofagiczne i duże zmienione mitochondria. Przenikanie tłuszczu może być związane z uszkodzeniem mitochondriów. Możesz zobaczyć infiltrację przestrzeni międzykomórkowej włóknami kolagenu, a także jasnymi i ciemnymi komórkami wątroby.

Klęska innych narządów

W nerkach wykrywane są zmiany tłuszczowe i hydropatyczne, odkładanie miedzi w proksymalnych kanalikach zwojowych.

Pierścień Kaiser-Fleischer powstaje przez osadzenie pigmentu zawierającego miedź w skorupie descemetowej wokół obwodu tylnej powierzchni rogówki.