Zakłócenie mechanizmu działania hormonów

Zmiana odpowiedzi tkanki do konkretnego hormonu mogą być związane z nieprawidłowym wytwarzaniem cząsteczki niedoborem receptorów hormonów lub enzymów, które reagują na stymulację hormonalną. Ujawnione formy kliniczne chorób gruczołów dokrewnych, w którym gormonretseptornogo przesunięcia wzajemne oddziaływanie powoduje patologii (cukrzyca lipoatrofichesky pewne formy insulinooporność, jąder feminizacji tworzą cukrzycy neurogenne moczówki prostej).

Powszechną cechą działania jakichkolwiek hormonów jest kaskadowe wzmacnianie efektu w komórce docelowej; regulacja tempa wcześniejszych reakcji, a nie inicjowanie nowych; stosunkowo długa (z minuty na dzień) ochrona efektu regulacji nerwowej (szybko - od milisekund do sekundy).

W przypadku wszystkich hormonów początkowym etapem działania jest wiązanie się ze swoistym receptorem komórkowym, który wyzwala kaskadę reakcji, które prowadzą do zmiany ilości lub aktywności wielu enzymów, co stanowi fizjologiczną odpowiedź komórki. Wszystkie receptory hormonalne to białka, które nie kowalencyjnie wiążą hormony. Ponieważ każda próba bardziej lub mniej szczegółowego przedstawienia tego problemu zakłada potrzebę dokładnego omówienia podstawowych zagadnień biochemii i biologii molekularnej, poda się tutaj tylko krótkie podsumowanie odpowiednich pytań.

Przede wszystkim należy zauważyć, że hormony mogą wpływać na funkcjonowanie poszczególnych grupach komórek (tkanek i narządów) nie tylko przez specjalnego wpływu na aktywność komórek, ale w bardziej ogólny sposób, stymulując wzrost liczby komórek (które są często zwany efekt troficzny), jak również zmieniając przepływ krwi przez korpus (hormonu adrenokortykotropowego - ACTH, na przykład nie tylko pobudza wydzielniczy i biosyntezy aktywności komórki kory nadnerczy, ale także zwiększa przepływ krwi w steroidprodutsiruyuschih łojowych).

Na poziomie pojedynczej komórki hormony mają tendencję do kontrolowania jednego lub więcej ograniczających szybkość etapów komórkowych reakcji metabolicznych. Niemal zawsze taka kontrola implikuje wzmocnienie syntezy lub aktywacji specyficznych białek enzymatycznych. Specyficzny mechanizm tego wpływu zależy od chemicznej natury tego hormonu.

Uważa się, że hydrofilowe hormony (peptydy lub aminy) nie wnikają do komórki. Ich kontakt ogranicza się do receptorów zlokalizowanych na zewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Chociaż w ostatnich latach uzyskano przekonujące dowody "internalizacji" hormonów peptydowych (w szczególności insuliny), związek tego procesu z indukcją efektu hormonalnego pozostaje niejasny. Wiązanie receptora hormonu wyzwala proces serii śródbłonkowemu prowadzące do wyeliminowania wewnętrznej powierzchni znajdującej się na błonie komórkowej agregatu katalitycznego enzymu cyklazy adenylanowej. W obecności jonów magnezu aktywny enzym przekształca trójfosforan adenozyny (ATP) w cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP). Ostatni aktywuje jedną lub więcej z obecnych w cytozolu komórek kinazy białek zależnej od cAMP, które promują fosforylacji wielu enzymów, które jest odpowiedzialne za aktywację lub (czasami) inaktywacji, można również zmodyfikować konfiguracji i właściwości innych specyficznych białek (na przykład, struktury i membrana), przez co synteza białka wzrasta na poziomie rybosomów, procesów transbłonowego transferu itp., np. Pojawiają się efekty komórkowe hormonu. Kluczową rolę w tej kaskadzie reakcji odgrywa cAMP, którego poziom w komórce określa intensywność wywoływanego efektu. Enzym, który niszczy wewnątrzkomórkowy cAMP, to znaczy przekształca go w nieaktywny związek (5'-AMP), jest fosfodiesterazą. Powyższy schemat stanowi istotę tak zwanej koncepcji drugiego mediatora, zaproponowanej po raz pierwszy w 1961 r. E. V. Sutherland i in. Na podstawie analizy działania hormonów na rozkład glikogenu w komórkach wątroby. Pierwszym mediatorem jest sam hormon, odpowiedni dla komórki na zewnątrz. Działanie niektórych związków może być również związane ze zmniejszeniem poziomu cAMP w komórce (poprzez hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej lub wzrost aktywności fosfodiesterazy). Należy podkreślić, że cAMP nie jest jedynym znanym dotychczas drugim mediatorem. Rolę tę może również wykonywać inne, takie jak cykliczne nukleotydy cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), jony wapniowe, metabolity fosfatydyloinozytol i ewentualnie prostaglandyny generowane przez działanie hormonu na fosfolipidy błony komórkowej. W każdym razie najważniejszym mechanizmem działania drugich pośredników jest fosforylacja białek wewnątrzkomórkowych.

Inny mechanizm jest postulowany w odniesieniu do działania lipofilowych hormonów (steroidu i tarczycy), których receptory zlokalizowane są nie na powierzchni komórki, ale wewnątrz komórek. Chociaż kwestia, w jaki sposób hormony te obecnie wchodzą do komórki, pozostaje kontrowersyjna, klasyczny schemat opiera się na ich swobodnej penetracji jako związków lipofilowych. Jednak po dostaniu się do komórki steroidy i hormony tarczycy dochodzą do celu ich działania - do jądra komórki - na różne sposoby. Pierwszy interakcji z cytozolu białek (receptorów) i powstały kompleks - receptorów steroidowych - przemieszcza się do jądra, gdzie wiąże się w sposób odwracalny do działania jako aktywator DNA genu lub zmiana procesów transkrypcji. W rezultacie wyłania się swoisty mRNA, który opuszcza jądro i powoduje syntezę specyficznych białek i enzymów na rybosomach (translacja). Hormony tarczycy, które bezpośrednio wchodzą do chromatyny jądra komórkowego, zachowują się w inny sposób, podczas gdy wiązanie cytozolu nie tylko nie promuje, ale nawet utrudnia oddziaływanie jądrowe tych hormonów. W ostatnich latach jest coraz więcej dowodów na fundamentalne podobieństwa mechanizmów działania komórkowej sterydów i hormonów tarczycy i że opisane różnice między nimi mogą być związane z błędami w metodach badawczych.

Szczególną uwagę zwraca się również na możliwą rolę specyficznego białka wiążącego wapń (kalmoduliny) w modulacji metabolizmu komórkowego po ekspozycji na hormony. Stężenie jonów wapnia w komórkach reguluje wiele funkcji komórkowych, włączając metabolizm cyklicznych nukleotydów siebie, ruchliwość komórek i jego poszczególnych organelli endo- i egzocytozy, aksonalnyi obecnego wyboru i neuroprzekaźników. Obecność w cytoplazmie prawie wszystkich komórek kalmoduliny sugeruje jej znaczącą rolę w regulacji wielu aktywności komórkowych. Dostępne dane wskazują, że kalmodulina może odgrywać rolę receptora jonów wapniowych, tj. Te ostatnie nabywają aktywność fizjologiczną tylko po związaniu ich z kalmoduliną (lub podobnymi białkami).

Oporność na hormon zależy od stanu kompleksowego kompleksu hormon-receptor lub od szlaków jego działania postreceptorowego. Komórkowa oporność na hormony może być spowodowana zmianami w receptorach błon komórkowych lub naruszeniem połączenia z białkami wewnątrzkomórkowymi. Zaburzenia te są spowodowane tworzeniem nieprawidłowych receptorów i enzymów (częściej - patologii wrodzonej). Nabyta oporność związana jest z występowaniem przeciwciał przeciwko receptorom. Możliwy selektywny opór poszczególnych narządów w stosunku do hormonów tarczycy. Przy selektywnej oporności przysadki mózgowej rozwija się na przykład nadczynność tarczycy i wole, nawracające po leczeniu chirurgicznym. Oporność na kortyzon została po raz pierwszy opisana przez A. S. M. Vingerhoeds et al. W 1976 roku. Pomimo wzrostu zawartości kortyzolu we krwi, objawy choroby Itenko-Cushinga były nieobecne u pacjentów, odnotowano nadciśnienie i hipokaliemię.

Rzadkie przypadki chorób genetycznych obejmują pseudohypoparathyreosis klinicznie Objawia się objawy choroby przytarczyc (tężyczki, hipokalcemii, hiperfosfatemii) z normalnym lub podwyższonym poziomem we krwi hormonu przytarczyc.

Insulinooporność jest jednym z ważnych ogniw w patogenezie cukrzycy typu II. Sercem tego procesu jest naruszenie wiązania insuliny z receptorem i transmisja sygnału przez błonę do komórki. Ważną rolę w tym odgrywa kinaza receptora insuliny.

Podstawą insulinooporności jest zmniejszenie wchłaniania glukozy przez tkanki, aw konsekwencji hiperglikemia, co prowadzi do hiperinsulinemii. Zwiększona insulina zwiększa wchłanianie glukozy przez tkanki obwodowe, zmniejsza tworzenie się glukozy przez wątrobę, co może prowadzić do prawidłowego poziomu glukozy we krwi. Wraz ze spadkiem funkcji komórek beta trzustki upośledzona jest tolerancja glukozy i rozwija się cukrzyca.

Jak się okazało, w ciągu ostatnich lat, insulinooporność w połączeniu z hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze jest ważnym czynnikiem w patogenezie nie tylko cukrzycy, ale także wiele innych chorób, takich jak miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, otyłość. Po raz pierwszy zwrócił na to uwagę Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] i nazwał ten symptom złożony zespół metaboliczny "X".

Złożone zaburzenia metaboliczno-metaboliczne w tkankach mogą zależeć od lokalnych procesów.

Hormony komórkowe i neuroprzekaźniki działały najpierw jako czynniki tkankowe, substancje stymulujące wzrost komórek, ich ruch w przestrzeni, wzmacnianie lub spowalnianie pewnych procesów biochemicznych i fizjologicznych w ciele. Dopiero po utworzeniu gruczołów dokrewnych pojawiła się cienka regulacja hormonalna. Wiele hormonów ssaków jest również czynnikami tkankowymi. Zatem insulina i glukagon działają lokalnie jako czynniki tkankowe na komórkach w wysepkach. W konsekwencji, system regulacji hormonalnej w określonych warunkach odgrywa wiodącą rolę w procesach życiowych aktywności, aby utrzymać homeostazę w ciele na normalnym poziomie.

W 1968 roku, duże patolog angielski i histochemists E. Pierce teoretycznemu istnienia organu wysoce wyspecjalizowanego systemu neuroendokrynnego komórkowej, której główną cechą jest specyficzna pojemność komórkach składowych opracowanie biogennych amin i hormony polipeptydowe (APUD-System). Komórki wchodzące do układu APUD nazywane były apudocytami. Ze względu na charakter funkcji układu substancja biologicznie czynna może być podzielona na dwie grupy: (. Serotoniny, katecholaminy i inni) związku eksploatacyjną pewnych określonych funkcji (insulina, glukagon, ACTH, hormon wzrostu, melatoniny, itd.), I związki z wieloma funkcjami.

Substancje te są wytwarzane praktycznie we wszystkich narządach. Apodocyty działają na poziomie tkanek jako regulatory homeostazy i kontrolują procesy metaboliczne. W związku z tym, wraz z patologią (pojawieniem się aborcji w niektórych narządach), rozwijają się objawy choroby endokrynologicznej, odpowiadające profilowi wydzielanych hormonów. Diagnoza za pomocą obręcza stanowi poważne wyzwanie i opiera się na ogólnej definicji hormonów krwi.

Pomiar stężenia hormonów we krwi i moczu jest najważniejszym środkiem oceny funkcji endokrynologicznych. Analizy moczu są w niektórych przypadkach bardziej praktyczne, ale poziom hormonów we krwi dokładniej odzwierciedla szybkość ich wydzielania. Istnieją metody biologiczne, chemiczne i karbonizacyjne do oznaczania hormonów. Metody biologiczne są z reguły pracochłonne i mało specyficzne. Te same niedociągnięcia są nieodłączne od wielu metod chemicznych. Najszerzej stosowane są metody karbonatyzacji polegające na wypieraniu wyznakowanego hormonu ze specyficznego wiązania z białkami nośnikowymi, receptorami lub przeciwciałami przez naturalny hormon zawarty w analizowanej próbce. Jednak takie definicje odzwierciedlają wyłącznie właściwości fizykochemiczne lub antygenowe hormonów, a nie ich aktywność biologiczną, co nie zawsze ma miejsce. W wielu przypadkach oznaczanie hormonów odbywa się w warunkach określonych obciążeń, co umożliwia ocenę rezerwy zdolności danego gruczołu lub bezpieczeństwo mechanizmów sprzężenia zwrotnego. Obowiązkowym warunkiem wstępnym do badania hormonu musi być znajomość fizjologicznych rytmów jego wydzielania. Ważną zasadą oceny zawartości hormonów jest równoczesne określenie regulowanego parametru (na przykład insuliny i glikemii). W innych przypadkach poziom hormonu jest porównywany z zawartością jego fizjologicznego regulatora (na przykład przy oznaczaniu tyroksyny i hormonu tyreotropowego - TSH). Przyczynia się to do diagnozy różnicowej w przypadku bliskich stanów patologicznych (pierwotna i wtórna niedoczynność tarczycy).

Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalają nie tylko na identyfikację choroby endokrynologicznej, ale także na określenie pierwotnego związku jej patogenezy, a w konsekwencji na początki powstawania patologii endokrynologicznej.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]