Aktualne i nowe metody leczenia pacjentów z COVID-19

Rozprzestrzenianie się pandemii zakażenia COVID-19 w znacznym stopniu wpłynęło na działalność globalnego systemu opieki zdrowotnej. Wielu ekspertów zostało zmuszonych do zawieszenia niektórych trwających badań na rzecz opracowania i testowania nowych leków do leczenia pacjentów z koronawirusem. Głównym zadaniem naukowców było wyselekcjonowanie istniejących i stworzenie nowych skutecznych leków jednocześnie ze stworzeniem jasnej bazy dowodowej ich pozytywnego działania.

Mamy możliwość rozważenia najistotniejszych obecnie leków stosowanych w przypadku COVID-19 .

Remdesiwir

Środek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania, który hamuje polimerazę RNA zależną od RNA, jest objęty protokołem leczenia COVID-19 w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i kilku krajach europejskich. 

Eksperci europejscy i brytyjscy dopuścili lek do stosowania u dzieci od 12 roku życia, których waga przekracza 40 kg, a także dorosłych z zapaleniem płuc i potrzebą tlenoterapii. W Stanach Zjednoczonych wymagania dotyczące przepisywania leku Remdesivir są takie same, w tym w nagłych wypadkach dla pacjentów pediatrycznych.    

Jednak WHO nie aprobuje stosowania Remdesiviru u pacjentów hospitalizowanych jako dodatkowego składnika standardowego schematu leczenia, niezależnie od ciężkości patologii. Wynika to z braku wpływu leku na zmniejszenie śmiertelności z powodu COVID-19 lub na wczesne ustąpienie objawów choroby w porównaniu ze standardową terapią. [1]

Poglądy przedstawicieli Narodowych Instytutów Zdrowia Stanów Zjednoczonych są następujące:

• Remdesivir jest wskazany do samodzielnego stosowania (dla pacjentów z minimalną potrzebą tlenoterapii) lub w połączeniu z deksametazonem (dla pacjentów wymagających dodatkowego natlenienia).
• Powołanie Remdesivir w połączeniu z deksametazonem jest zalecane u pacjentów wymagających tlenoterapii wysokoprzepływowej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej. Jeśli istnieją wskazania do inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej tlenoterapii błonowej, leku nie należy przepisywać.
• Możliwe jest przepisanie Remdesivir pacjentom, którzy nie wymagają tlenoterapii, ale mają tendencję do progresji patologii.
• Zaleca się stosowanie Remdesevir w ciągu 5 dni (lub do wypisu ze szpitala, jeśli nastąpi to wcześniej). Dopuszcza się przedłużenie leczenia do 10 dni (przy braku wyraźnej poprawy klinicznej).
• Leku nie należy stosować wszędzie w leczeniu szpitalnym pacjentów niewymagających utlenowania, przy wartościach saturacji tlenem powyżej 94%.

Ze względu na sprzeczne zalecenia, przed zastosowaniem tego leku należy zapoznać się z dostosowanymi wytycznymi dotyczącymi leczenia COVID-19 w danym regionie. 

Imdevimab / Kasirivimab (REGN-COV2)

Lek dożylny, mieszanina przeciwciał ludzkiej immunoglobuliny G-1, aktywny przeciwko czynnikowi wywołującemu COVID-19, jest w trakcie badań. Jednak w amerykańskich klinikach lek jest zatwierdzony jako pomoc w nagłych wypadkach w przypadku łagodnego do średnio ciężkiego zakażenia koronawirusem u dorosłych i dzieci. Wielka Brytania i kraje europejskie nie zatwierdziły jeszcze REGN-COV2, ale EPA kontynuuje badania tego materiału w ramach badań klinicznych. 

Badania pośrednie wykazały, że Imdevimab / Kasirivimab zmniejsza miano wirusa od momentu początkowego do siódmego dnia, głównie u pacjentów z jeszcze nie wywołaną odpowiedzią immunologiczną lub z początkowym wysokim miano wirusa. [2]

Udowodniono nieskuteczność leku w przypadku stosowania w warunkach szpitalnych lub u pacjentów wymagających dotlenienia. Badana jest możliwość przepisania leku w przypadkach, gdy nie ma potrzeby oksygenacji lub u pacjentów z konieczną tlenoterapią niskoprzepływową. 

Udowodniono, że preparatem udało się zneutralizować krążące typy SARS-CoV-2 B.1.1.7 i B.1.351.

Opublikowane dane dotyczące pozytywnego stosowania neutralizujących przeciwciał monoklonalnych w celu zapobiegania chorobie u osób, które mają kontakt z pacjentami z COVID-19 w domu: zgodnie z wynikami badania szczepienie bierne REGN-COV2 umożliwiło zapobieganie objawom patologia w 100% przypadków i zmniejszenie o połowę ogólnej liczby infekcji objawowych i bezobjawowych. 

Przed przepisaniem leku należy zapoznać się z funkcjami lokalnego protokołu leczenia.

Bamlanivimab

Inny przedstawiciel dożylnych neutralizujących przeciwciał monoklonalnych - Bamlanivimab (LY-CoV555) - jest w trakcie badań. Amerykańscy eksperci zatwierdzili już awaryjne stosowanie leku w schematach terapeutycznych dla łagodnego do umiarkowanego COVID-19 w dzieciństwie i wieku dorosłym. Inne kraje nie otrzymały jeszcze zatwierdzenia. [3]

Zgodnie z zaleceniami ekspertów amerykańskich, stosowanie Bamlanivimabu może być wskazane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia patologii. Wśród przeciwwskazań jest ciężki przebieg COVID-19, późny etap choroby, a także codzienna praktyka ambulatoryjna.

Według najnowszych danych Bamlanivimab w połączeniu z etesevimabem zmniejsza miano wirusa w 11. Dniu (monoterapia nie wykazała takiego efektu). Nie stwierdzono neutralizacji krążących typów patologii B.1.1.7 i B.1.351. 

Zgodnie z wynikami badania BLAZE-2 lek zmniejsza prawdopodobieństwo infekcji w życiu codziennym (dom opieki) o 80%. [4]

Lek przechodzi kolejny etap badań, dlatego nie można go polecać do powszechnej recepty: konieczne jest skupienie się na lokalnych protokołach leczenia.

Plazma rekonwalescencyjna

Surowica krwi osób, które wyzdrowiały z COVID-19 to biomateriał zawierający gotowe przeciwciała. Lek ten może być stosowany jako pomoc w nagłych wypadkach dla pacjentów w oddziałach szpitalnych amerykańskich klinik. Inne kraje nadal badają ten narkotyk, biorąc pod uwagę niewystarczające informacje na jego temat.    

Według najnowszych danych osocze rekonwalescentów zmniejsza śmiertelność pacjentów hospitalizowanych o 9% (jeśli zostało przepisane w ciągu trzech dni od postawienia diagnozy) lub o 12% (jeśli zostało przepisane na 4 dni lub dłużej). Istnieją informacje o zwiększeniu klirensu wirusa i zwiększeniu poprawy klinicznej w wyniku stosowania osocza od pacjentów, którzy byli chorzy. Udowodniono pozytywny wpływ wczesnego podania leku na ograniczenie postępu patologii i zahamowanie jej przekształcenia w ciężką postać. [5], 

Obecnie trwają dodatkowe badania oceniające bezpieczeństwo i skuteczność surowicy rekonwalescencyjnej. [6]

Baricytynib

Lek hamujący kinazę Janus – Baricitinib – zapobiega zaburzeniom w regulacji produkcji cytokin zapalnych. W Stanach Zjednoczonych lek jest stosowany jako lek ratunkowy w skojarzeniu z Remdesivirem w przypadku podejrzenia lub potwierdzenia COVID-19 u pacjentów (dzieci od drugiego roku życia i dorośli) wymagających dodatkowego natlenienia, inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub błon pozaustrojowych Terapia tlenowa. 

Baricytynib w skojarzeniu z preparatem Remdesivir stosuje się, gdy podanie kortykosteroidów u niezaintubowanych pacjentów wymagających tlenoterapii jest niemożliwe. W chwili obecnej monoterapia lekowa nie została zatwierdzona. [7]

Lokalne protokoły leczenia mogą różnić się w zależności od regionu i kraju, dlatego należy zapoznać się z nimi przed rozpoczęciem terapii. [8]

Leki hamujące interleukinę-6

Inhibitory interleukiny-6 wiążą się z receptorami i hamują przekazywanie impulsów. Interleukina-6 jest cytokiną prozapalną. W przypadku zespołu uwalniania cytokin wywołanego przez COVID-19 zaleca się pacjentom przetestowanie podawania tych leków – w szczególności Siltuksymabu, Tocilizumabu. Leki te zostały zatwierdzone w wielu krajach, ale są klasyfikowane jako „pozarejestrowane”.

Eksperci w Wielkiej Brytanii zalecają przepisywanie takich leków dorosłym, którzy są w stanie krytycznym na oddziale intensywnej terapii z ciężkim zapaleniem płuc i wymagają wspomagania oddychania. Zalecenie to opiera się na udowodnionych informacjach o 24% zmniejszeniu śmiertelności przy stosowaniu tych inhibitorów IL-6 w ciągu doby od momentu przyjęcia pacjenta do szpitala IT. Stwierdzono również wyraźne skrócenie okresu intensywnego leczenia szpitalnego: podobny efekt z powodzeniem uzupełniono stosowaniem glikokortykosteroidów. [9]

Istnieje możliwość przepisania pojedynczej dawki tocilizumabu w skojarzeniu z deksametazonem osobom wymagającym wentylacji mechanicznej lub tlenoterapii wysokoprzepływowej na tle zaostrzającej się niewydolności oddechowej. [10], [11]

Korzyści z inhibitorów IL-6:

• zmniejszyć ryzyko wentylacji mechanicznej u pacjentów hospitalizowanych;
• zmniejszyć śmiertelność bez zwiększania ryzyka wtórnej infekcji (w porównaniu ze standardową terapią).

Nie zaleca się podawania inhibitorów IL-6 pacjentom niewymagającym przeniesienia do działu IT.

Inhibitory interleukiny-6 nie są uwzględnione we wszystkich protokołach leczenia COVID-19, dlatego należy stosować lokalnie zatwierdzone schematy.

Iwermektyna

Wykazano, że środek przeciwpasożytniczy o szerokim zakresie działania, Iwermektyna, jest skuteczny przeciwko zakażeniu koronawirusem przy użyciu technologii in vitro. Jednak lek jest obecnie badany.  

Zgodnie z wynikami wielu badań, które nie otrzymały jeszcze oceny eksperckiej, znaleziono sprzeczne fakty:

• według niektórych danych przyjmowanie Iwermektyny nie ma klinicznie pozytywnego efektu, aw niektórych przypadkach nawet pogarsza przebieg patologii;
• według innych danych na tle Iwermektyny okres objawowy i czas trwania wydalania patogenu z organizmu są znacznie zmniejszone, zmniejszają się wskaźniki stanu zapalnego i śmiertelność.

W celu uzyskania jasnych i wiarygodnych wyników, obecnie prowadzone są coraz mocniejsze i obszerniejsze badania kliniczne, których przebieg zostanie ogłoszony w niedalekiej przyszłości. [12]

Anakinra

Lek do wstrzykiwania (i / v, s / c) hamujący interleukinę-1 - Anakinra - jest przepisywany pacjentom w wersji testowej do leczenia zespołu uwalniania cytokin wywołanego przez COVID-19. Lek uzyskał aprobatę w wielu krajach, ale na chwilę obecną nie ma pełnej bazy dowodowej na skuteczność, bezpieczeństwo i ekonomiczną opłacalność leczenia tym lekiem pacjentów z powikłaniami w postaci wtórnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej. 

Szereg badań wykazało wysoki wskaźnik przeżywalności pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej i ciężkim stanem zapalnym: dodali oni Anakinrę w wysokich dawkach do nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej i standardowego leczenia hydroksychlorochiną, lopinawirem / rytonawirem. Istnieją dowody na zmniejszenie zapotrzebowania na inwazyjną wentylację mechaniczną i zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z ciężką postacią COVID-19 na tle stosowania Anakinry.  

Lek może być korzystny w zespole uwalniania cytokin, pod warunkiem, że zostanie podany jak najwcześniej. Przy łagodnym lub umiarkowanym przebiegu zakażenia koronawirusem stosowanie Anakinry jest niepraktyczne.

Immunoglobulina do podania dożylnego

To biologiczny preparat krwi wytworzony na bazie osocza zdrowych ludzi. Immunoglobulina działa jako immunomodulator, który tłumi nadmiernie aktywną odpowiedź immunologiczną. Produkt uzyskał aprobatę w wielu krajach, choć jego baza dowodowa jest uważana za nieco ograniczoną (głównie z powodu braku czasu). [13]

Analiza retrospektywna wykazała, że pomocnicze zastosowanie immunoglobuliny dożylnej w ciągu pierwszych 2 dni po przyjęciu pacjenta do szpitala pomaga zmniejszyć potrzebę wentylacji mechanicznej i skrócić czas leczenia. [14]

Ze względu na brak wystarczających dowodów, immunoglobuliny nie można jeszcze uznać za zalecany środek: decyzja o jej zastosowaniu musi być zgodna z przyjętym lokalnym protokołem terapeutycznym. [15]

Komórki macierzyste

Aktywnie rozpoczęto badania aktywności immunomodulacyjnej mezenchymalnych komórek macierzystych. Naukowcy uważają, że mogą one zmniejszyć stopień uszkodzenia układu oddechowego i zahamować proces komórkowego zapalenia immunologicznego. [16], 

Obecnie mezenchymalne komórki macierzyste od dorosłych dawców są badane jako leczniczy produkt biologiczny w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zespołu ostrego stresu u pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej. [17]

Interferony

Eksperci dyskutują o możliwości zastosowania interferonów o właściwościach przeciwwirusowych. Do czasu uzyskania pełnej bazy dowodowej nie zaleca się stosowania interferonów u pacjentów z ciężką i krytyczną postacią COVID-19. [18]

W tej chwili znane są następujące punkty:

• Interferon β-1a nie był szczególnie skuteczny.
• Wykazano, że wdychany interferon β-1a zwiększa szanse na optymalizację kliniczną i przyspiesza powrót do zdrowia.
• Peginterferon λ wykazał zmniejszenie miana wirusa i wzrost częstości występowania negatywnych rozmazów z nosogardzieli w 7. Dobie u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19.

Przed użyciem interferonów ważne jest, aby uzyskać poradę zgodnie z protokołem leczenia danego regionu.  

Witaminy

Niektórzy eksperci wskazują na wykonalność przepisywania suplementów witaminy D. Chociaż baza dowodowa dla tego leku jest bardzo ograniczona, metaanalitycznie stwierdzono, że takie suplementy mogą zmniejszyć nasilenie choroby. Wyższe dawki ergokalcyferolu znacznie zmniejszyły częstość przyjmowania na oddział intensywnej terapii i pomogły zoptymalizować przebieg choroby.   [19], 

Suplementacja witaminą C na ogół pozytywnie wpływa na przebieg patologii wirusowych. Jednak nie ma wystarczających dowodów na skuteczność kwasu askorbinowego w ciężkim i krytycznym COVID-19. [20]

W randomizowanym projekcie pilotażowym ustalono, że dożylne wstrzyknięcie wysokich dawek kwasu askorbinowego potencjalnie poprawia utlenowanie i zmniejsza śmiertelność u pacjentów w stanie krytycznym. Niemniej jednak praca ta jest uznawana za niewystarczająco kompletną. [21], [22]

Lopinawir/Ritonawir (doustne inhibitory proteazy) [23]i Hydroksychlorochina/Chlorochina (przeciwreumatyczne środki przeciwzapalne i immunomodulujące) nie uzyskały wystarczających dowodów skuteczności . [24]WHO nie może rekomendować leków o niskim lub średnim stopniu pewności co do skuteczności i bezpieczeństwa.