Autoimmunologiczne anemie hemolityczne z niekompletnymi aglutyninami termicznymi

Niedokrwistość autoimmunohemolityczna z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami jest najczęstszą postacią u dorosłych i dzieci, chociaż u tych ostatnich, według niektórych danych, napadowa zimna hemoglobinuria nie jest mniej powszechna, ale jest rzadziej diagnozowana. U dzieci niedokrwistość autoimmunohemolityczna z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami jest najczęściej idiopatyczna, zespoły niedoboru odporności i SLE są najczęstszymi przyczynami wtórnej niedokrwistości autoimmunohemolitycznej. U dorosłych ta postać niedokrwistości autoimmunohemolitycznej często towarzyszy innym zespołom autoimmunologicznym, przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) i chłoniakom.

Przeciwciała w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami należą do klasy IgG i nie są zdolne do wiązania dopełniacza. W związku z tym czerwone krwinki są usuwane z krwiobiegu poprzez ich wiązanie i erytrofagocytozę, głównie w śledzionie. Ze względu na swoistość przeciwciała są często skierowane przeciwko determinantom związanym z kompleksem antygenu Rh.

Obraz kliniczny autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami składa się z zespołu anemicznego (bladość, osłabienie, kołatanie serca) i hiperbilirubinemii (żółtaczka, ciemnienie moczu, sporadycznie - zespół zagęszczenia żółci: ból w prawym podżebrzu, ostre powiększenie wątroby i pęcherzyka żółciowego, przeciążone grubą warstwą żółci). Rzadziej występują bóle brzucha i dolnej części pleców, bardziej charakterystyczne dla hemolizy wewnątrznaczyniowej.

Do cech laboratoryjnych niedokrwistości autoimmunohemolitycznej należą:

• obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu;
• hiperbilirubinemia;
• zwiększona liczba retikulocytów.

Na początku hemolizy i w okresach jej nasilenia typowa jest hiperleukocytoza, często do 20-25x10 ⁹ /l z przesunięciem w lewo. Na początku niedokrwistości autoimmunohemolitycznej czasami odnotowuje się retikulocytopenię z powodu szybkiego usuwania retikulocytów przez przeciwciała i opóźnionej hiperplazji i hiperproliferacji linii erytrocytów szpiku kostnego w odpowiedzi na hemolizę. Liczba płytek krwi jest zwykle prawidłowa lub nieznacznie podwyższona. Spadek stężenia płytek krwi poniżej 100x10 ⁹ /l prowadzi do konieczności wykluczenia zespołu Fishera-Evansa, w którym niedokrwistość autoimmunohemolityczna łączy się z ITP. Zespół Fishera-Evansa jest znacznie bardziej oporny na terapię niż „prosta” niedokrwistość autoimmunohemolityczna. Na początku niedokrwistości autoimmunohemolitycznej zawartość bilirubiny jest podwyższona z powodu zarówno jej frakcji bezpośredniej, jak i pośredniej; później, ze względu na zwiększoną ekspresję białka MDR, dominuje bilirubina pośrednia. Przedłużający się wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej jest charakterystyczny dla masywnej hemolizy i rozwoju zespołu zagęszczania żółci. U małych dzieci, ze względu na wyraźną względną przewagę masy czynnościowego miąższu wątroby nad masą krążących erytrocytów, stężenie bilirubiny może nie wzrosnąć nawet przy ciężkiej hemolizie.

Leczenie

Agresywność podejścia do leczenia autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami zależy od klinicznej tolerancji niedokrwistości i szybkości spadku stężenia hemoglobiny. Tolerancja niedokrwistości zależy w większym stopniu od ciężkości retikulocytozy niż od poziomów Hb i Ht, ponieważ retikulocyty bardzo skutecznie oddają tlen tkankom obwodowym ze względu na wysoki poziom 2,3-difosfoglicerynianu. Przy ciężkiej retikulocytozie (> 10%) dzieci dobrze tolerują nawet bardzo niskie poziomy hemoglobiny - 35-45 g/l. Jeśli autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna rozwinęła się po chorobie zakaźnej, poziom hemoglobiny nie jest niższy niż 55-60 g/l, retikulocytoza jest wysoka, kliniczna tolerancja niedokrwistości jest dobra, a szybkość spadku hemoglobiny nie przekracza 10 g/l na tydzień, wówczas uzasadnione może być podejście wyczekujące. W takich przypadkach samoistna regresja hemolizy w ciągu 2-6 miesięcy nie jest rzadkością. W innych przypadkach konieczne jest leczenie farmakologiczne.

Leczenie farmakologiczne

Dożylne podawanie immunoglobulin w dawkach 3-5 g/kg (czyli dwa do trzech razy wyższych niż w przypadku ITP!) jest dość skuteczne i ma zastosowanie u małych dzieci z łagodną poinfekcyjną lub „poszczepienną” niedokrwistością autoimmunohemolityczną z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami. W innych przypadkach podstawą leczenia są glikokortykosteroidy. Dawka początkowa prednizolonu wynosi 2 mg/kg. Dawkę tę stosuje się do czasu normalizacji poziomu Hb, retikulocytozy i bilirubiny, jednak nie krócej niż miesiąc. Efekt początkowego leczenia prednizolonem nigdy nie jest natychmiastowy: stężenie Hb zaczyna wzrastać po 7-10 dniach. Jednocześnie w przypadku nawrotów hemolizy, gdy hiperplazja zarodka erytrocytów szpiku kostnego jest wyjątkowo wyraźna, wzrost poziomu Hb może rozpocząć się bardzo szybko. Normalizacja retikulocytozy jest zawsze opóźniona w stosunku do normalizacji stężenia Hb. Jeśli zawartość Hb osiąga wartości prawidłowe, ale retikulocytoza pozostaje wyraźna, a test Coombsa jest dodatni, wówczas nazywa się to hemolizą wyrównaną. Za całkowitą odpowiedź uważa się normalizację poziomu hemoglobiny i retikulocytów. Za całkowitą remisję hematologiczną uważa się normalizację poziomu Hb i retikulocytów przy ujemnym teście Coombsa. Po normalizacji zawartości hemoglobiny i retikulocytów, która trwa co najmniej 2 tygodnie, można rozpocząć zmniejszanie dawki prednizolonu. Niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna z niekompletnymi ciepłymi aglutyninami jest klasyfikowana jako zespół zależny od sterydów, który ma tendencję do nawrotów począwszy od określonej dawki leku. W przypadku prednizolonu minimalna dawka progowa wynosi zwykle 10–20 mg na dobę. W związku z tym dawkę można dość szybko zmniejszyć do 25-30 mg na dobę: 5-10 mg na tydzień pod kontrolą stopnia retikulocytozy i stężenia erytrocytów. Następnie dawkę zmniejsza się o 1,25-2,50 mg na tydzień w zależności od masy ciała dziecka. Odczyn Coombsa często pozostaje dodatni pomimo utrzymującej się całkowitej odpowiedzi hematologicznej, co nie jest uważane za przeszkodę w zmniejszeniu dawki i całkowitym odstawieniu prednizolonu, ale pacjenci z utrzymującym się dodatnim odczynem Coombsa są podatni na nawroty hemolizy.

Jeśli w ciągu 2-2,5 miesiąca leczenia prednizolonem w dawce 2 mg/kg nie zostanie osiągnięta całkowita normalizacja poziomu hemoglobiny i retikulocytów lub jeśli remisja choroby zależy od niedopuszczalnie wysokich dawek prednizolonu, należy rozważyć kwestię alternatywnego leczenia. Bardzo skutecznym podejściem farmakologicznym w leczeniu pacjentów opornych lub zależnych od sterydów jest leczenie cyklofosfamidem. Dożylne podanie 400 mg/m2 ^{cyklofosfamidu} w odpowiedniej dawce miesięcznie co 2-3 tygodnie często prowadzi do zaskakująco szybkiego zatrzymania hemolizy i normalizacji poziomu hemoglobiny. Zwykły cykl leczenia składa się z 3, maksymalnie 4 podań i nie powoduje wczesnych powikłań w postaci neutropenii i krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Jednocześnie ryzyko późnego działania rakotwórczego cyklofosfamidu utrudnia decyzję o jego stosowaniu, zwłaszcza u dzieci. Spośród innych leków immunosupresyjnych azatiopryna jest stosowana z największym powodzeniem w leczeniu niedokrwistości autoimmunohemolitycznej.

Plazmafereza i immunoadsorpcja na kolumnach z białkiem A gronkowca mogą mieć wyraźny efekt przejściowy, ale muszą być połączone z agresywną terapią immunosupresyjną, ponieważ metody te są obarczone ryzykiem zespołu nawrotu.

Splenektomia, która kiedyś była solidnym leczeniem drugiej linii w przypadku niedokrwistości autoimmunohemolitycznej u dzieci, jest obecnie rzadziej stosowana z wyżej wymienionych powodów. Jednak często usunięcie śledziony jest jedyną metodą zdolną do „ujarzmienia” ciężkiej hemolizy. Kwestia usunięcia śledziony jest rozpatrywana indywidualnie dla każdego pacjenta. Wybierając rozwiązanie, bierze się pod uwagę następujące kwestie:

• wiek pacjenta;
• ciężkość hemolizy;
• dostępność, koszt i skutki uboczne terapii farmakologicznej niezbędnej do utrzymania częściowej lub całkowitej odpowiedzi.

Napadowa zimna hemoglobinuria (PCH) jest spowodowana przez przeciwciała IgG, które wiążą się z czerwonymi krwinkami w niskich temperaturach i aktywują dopełniacz w temperaturze ciała. Wcześniej PCH najczęściej kojarzono z późnymi stadiami kiły wrodzonej, postacią, która obecnie prawie nigdy nie występuje. Obecnie najczęstszą postacią jest sporadyczna, przejściowa PCH. U dzieci PCH jest najczęściej pośredniczona przez przeciwciała anty-beta. Przeciwciała w PCH reagują z czerwonymi krwinkami podczas chłodzenia i powodują ostrą wewnątrznaczyniową hemolizę z ostrą hemoglobinurią i uszkodzeniem nerek aż do ostrej niewydolności nerek (ARF). Obraz kliniczny jest zdominowany przez bóle brzucha, gorączkę, bladość z moczem w kolorze „syropu wiśniowego” (według matek) i „różowego portu” (według ojców). W moczu, który stał w powietrzu, tworzą się czarne płatki. Często rozwija się trombocytopenia konsumpcyjna, więc na początku czasami trudno jest odróżnić PCH od zespołu hemolityczno-mocznicowego. PCH to zespół samoograniczający się, który ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni/miesięcy. Ponieważ autoprzeciwciała IgM są wydzielane przez limfocyty B, a nie są kontrolowane przez limfocyty T, GC są nieskuteczne w leczeniu PCH. Zwykle w leczeniu PCH wystarczy zapobiec wychłodzeniu dziecka i przeprowadzić kompetentną terapię infuzyjną w czasie kryzysu hemolitycznego. Przetoczoną masę krwinek czerwonych należy ogrzać do 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]