Choroba Charcota-Mariego-Tootha

Zanik mięśni strzałkowych, zespół czy choroba Charcota-Mariego-Tootha to cała grupa przewlekłych chorób dziedzicznych z uszkodzeniem nerwów obwodowych.

Według ICD-10 w sekcji chorób układu nerwowego kod tej choroby to G60.0 (dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa). Znajduje się również na liście chorób sierocych.

Epidemiologia

Według statystyk klinicznych częstość występowania wszystkich typów choroby Charcota-Mariego-Tootha na 100 tys.ludności wynosi 19 przypadków (według innych źródeł jeden przypadek na 2,5-10 tys.ludności).

CMT typu 1 stanowi około dwóch trzecich przypadków (jeden przypadek na 5-7 tys. Populacji), a prawie 70% z nich wiąże się z duplikacją genu PMP22. Na świecie ten rodzaj choroby dotyka ponad 1,2 miliona ludzi.

Częstość CMT typu 4 szacuje się na 1-5 przypadków na 10 tys. Dzieci. [1]

Przyczyny choroba Charcota-Mariego-Tootha

Zgodnie z  klasyfikacją zespołów polineuropatycznych zanik mięśni strzałkowych (strzałkowych), zanik nerwowy Charcota-Mariego-Tootha lub choroba Charcota-Mariego-Tootha (w skrócie CMT) odnosi się do genetycznie uwarunkowanych polineuropatii motoryczno-czuciowych. [2]

Oznacza to, że przyczyną jego wystąpienia są mutacje genetyczne. W zależności od natury nieprawidłowości genetycznych, główne typy lub typy tego zespołu różnią się: demielinizacyjny i aksonalny. Pierwsza grupa obejmuje chorobę Charcota-Mariego-Tootha typu 1 (CMT1), która występuje w wyniku duplikacji genu PMP22 na chromosomie 17, który koduje transbłonowe białko mieliny obwodowej 22. W rezultacie segmentalna demielinizacja pochewki aksonów (procesy komórek nerwowych) i następuje zmniejszenie szybkości przewodzenia nerwów. Sygnały. Ponadto mogą występować mutacje w niektórych innych genach.

Formą aksonalną jest choroba Charcota-Marie-Tootha typu 2 (CMT2), która atakuje same aksony i jest związana ze zmianami patologicznymi w genie MFN2 w locus 1p36.22, który koduje białko błonowe mitofuzynę-2, co jest konieczne do fuzji mitochondriów i tworzenia funkcjonalnych sieci mitochondrialnych w obrębie nerwów obwodowych komórek. Istnieje kilkanaście podtypów CMT2 (z mutacjami w określonych genach).

Należy zauważyć, że obecnie zidentyfikowano ponad sto genów, których uszkodzenie, odziedziczone, powoduje różne podtypy choroby Charcota-Mariego-Tootha. Na przykład mutacje w genie RAB7 powodują rozwój CMT typu 2B; zmiana genu SH3TC2 (który koduje jedno z białek błon komórkowych Schwanna) powoduje CMT typu 4C, która objawia się w dzieciństwie i charakteryzuje się demielinizacją neuronów ruchowych i czuciowych (półtora tuzina form typu 4 tę chorobę wyróżnia się).

Rzadki SMT typu 3 (zwany zespołem Dejerine-Sott), spowodowany mutacjami w genach PMP22, MPZ, EGR2 i innych, również zaczyna się rozwijać we wczesnym dzieciństwie.

W przypadku wystąpienia CMT typu 5 w wieku 5-12 lat obserwuje się nie tylko neuropatię ruchową (w postaci spastycznego niedowładu kończyn dolnych), ale także uszkodzenie nerwu wzrokowego i słuchowego.

Charakterystyczne dla CMT typu 6 jest osłabienie mięśni i zanik nerwu wzrokowego (z utratą wzroku), a także problemy z równowagą. W przypadku choroby Charcota-Marie-Tootha typu 7 obserwuje się nie tylko neuropatię ruchowo-czuciową, ale także chorobę siatkówki w postaci barwnikowego zwyrodnienia siatkówki.

Częściej występująca choroba SMT sprzężona z chromosomem X lub choroba Charcota-Mariego-Tootha z tetraparezą kończyn (osłabienie ruchu obu rąk i nóg) u mężczyzn jest typem demielinizacyjnym i jest uważana za wynik mutacji w genie GJB1 na długie ramię chromosomu X, które koduje koneksynę 32, transbłonowe białko komórki Schwanna i oligodendrocyty, które reguluje przekazywanie sygnałów nerwowych. [3]

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka CMT jest obecność tej choroby w wywiadzie rodzinnym, czyli u bliskich krewnych.

Według genetyków, jeśli oboje rodzice są nosicielami autosomalnego recesywnego genu choroby Charcota-Mariego-Tootha, ryzyko urodzenia dziecka, u którego rozwinie się ta choroba, wynosi 25%. A ryzyko, że dziecko będzie nosicielem tego genu (ale on sam nie będzie miał żadnych objawów) szacuje się na 50%.

W przypadku dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X (gdy zmutowany gen znajduje się na chromosomie X kobiety), istnieje 50% ryzyko, że matka przekaże ten gen swojemu synowi i u niego rozwinie się choroba CMT. Kiedy rodzi się dziecko płci żeńskiej, choroba może nie wystąpić, ale synowie (wnuki) córki mogą odziedziczyć wadliwy gen - wraz z rozwojem choroby.

Patogeneza

W każdym typie choroby Charcota-Mariego-Tootha jej patogeneza jest spowodowana dziedziczną anomalią nerwów obwodowych: motorycznym (motorycznym) i czuciowym (czuciowym).

Jeśli typ CMT ma charakter demielinizacyjny, to zniszczenie lub uszkodzenie osłonki mielinowej, która chroni aksony nerwów obwodowych, prowadzi do spowolnienia transmisji impulsów nerwowych obwodowego układu nerwowego - między mózgiem, mięśniami i narządami zmysłów.

W aksonalnym typie choroby bezpośrednio dotknięte są aksony, co negatywnie wpływa na siłę sygnałów nerwowych, która jest niewystarczająca do pełnej stymulacji mięśni i narządów zmysłów.

Przeczytaj także:

• Dziedziczne neuropatie
• Przyczyny i patogeneza polineuropatii

Jak rozprzestrzenia się zespół Charcota-Marie-Tootha? Wadliwe geny mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub autosomalny recesywny.

Najczęstsze - dziedziczenie autosomalne dominujące - występuje, gdy istnieje jedna kopia zmutowanego genu (posiadana przez jednego z rodziców). Prawdopodobieństwo przeniesienia CMT na każde z urodzonych dzieci szacuje się na 50%. [4]

W przypadku dziedziczenia autosomalnego recesywnego choroba wymaga dwóch kopii wadliwego genu (po jednej od każdego z rodziców bez objawów choroby).

W 40-50% przypadków dochodzi do autosomalnej dominującej dziedzicznej demielinizacji, czyli CMT typu 1; w 12-26% przypadków - aksonalna CMT, czyli typ 2. A w 10-15% przypadków obserwuje się dziedziczenie sprzężone z X. [5]

Objawy choroba Charcota-Mariego-Tootha

Zwykle pierwsze oznaki tej choroby zaczynają pojawiać się w dzieciństwie i nastolatkach i stopniowo rozwijają się przez całe życie, chociaż zespół może dać się odczuć później. Skojarzenie objawów jest zmienne i nie można przewidzieć szybkości postępu choroby ani jej ciężkości.

Istnieją takie typowe objawy początkowego etapu, jak zwiększone ogólne zmęczenie; zmniejszone napięcie (osłabienie) mięśni stóp, kostek i podudzi; brak refleksów. Utrudnia to poruszanie stopą i prowadzi do dysbazji (zaburzenia chodu) w postaci wyższego uniesienia nóg, często z częstym potykaniem się i upadkami. Objawami choroby Charcota-Mariego-Tootha u małego dziecka mogą być wyraźne niezdarności i trudności w chodzeniu, niezwykłe dla wieku, związane z  obustronnie zwisającą stopą . Charakterystyczne są również deformacje stopy: wysoki łuk (wydrążona stopa) lub mocne płaskie stopy, zakrzywione (młotkowate) palce.

W przypadku chodzenia na palcach u stóp na tle niedociśnienia mięśniowego neurolog może podejrzewać, że dziecko ma CMT typu 4, w której dzieci w wieku młodzieńczym mogą nie być w stanie chodzić.

W miarę postępu atrofii i osłabienia mięśni rozprzestrzeniają się na kończyny górne, utrudniając precyzyjną motorykę i normalną aktywność rąk. Zmniejszenie wrażeń dotykowych i zdolności odczuwania ciepła i zimna, a także drętwienia stóp i dłoni wskazuje na uszkodzenie aksonów nerwów czuciowych.

Z objawami choroby Charcota-Mariego-Tootha w wieku dziecięcym typu 3 i 6 występuje wrażliwa ataksja (upośledzona koordynacja ruchów i równowaga), drżenie i drżenie mięśni, uszkodzenie nerwu twarzowego, zanik nerwu wzrokowego z oczopląsem, utrata słuchu.

Na późniejszych etapach mogą wystąpić niekontrolowane drżenie (drżenie) i częste skurcze mięśni; problemy z ruchem mogą prowadzić do rozwoju bólów: mięśniowych, stawowych, neuropatycznych.

Komplikacje i konsekwencje

Choroba Charcota-Mariego-Tootha może mieć powikłania i konsekwencje, takie jak:

• częstsze skręcenia i złamania;
• przykurcze związane ze skróceniem mięśni i ścięgien okołostawowych;
• skolioza (skrzywienie kręgosłupa);
• problemy z oddychaniem - z uszkodzeniem włókien nerwowych, które unerwiają mięśnie przepony:
• utrata zdolności do samodzielnego poruszania się.

Diagnostyka choroba Charcota-Mariego-Tootha

Diagnostyka obejmuje badanie kliniczne, wywiad (w tym wywiad rodzinny), badanie neurologiczne i systemowe.

Testy są wykonywane w celu sprawdzenia zakresu ruchu, wrażliwości i odruchów ścięgnistych. Przewodnictwo nerwowe można ocenić za pomocą diagnostyki instrumentalnej - elektromiografii lub  elektrroneuromyografii . Może być również wymagane USG lub MRI. [6]

Diagnostyka genetyczna lub DNA w celu zidentyfikowania najczęstszych mutacji genetycznych powodujących CMT w próbce krwi jest ograniczona, ponieważ testy DNA nie są obecnie dostępne dla wszystkich typów CMT. Po szczegóły patrz -  Badania genetyczne

W niektórych przypadkach wykonuje się biopsję nerwu obwodowego (zwykle mięśnia brzuchatego łydki).

Diagnostyka różnicowa

Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi neuropatiami obwodowymi, dystrofią mięśniową Duchenne'a, zespołami mielopatycznymi i miastenicznymi, neuropatią cukrzycową, z mieloaptiami w przypadku stwardnienia rozsianego i zanikowego bocznego, zespołem Guillaina-Barrégo, urazem nerwu strzałkowego i zanikiem krążka międzykręgowego (w tym kręgosłupa) ), uszkodzenie móżdżku lub wzgórza, a także skutki uboczne chemioterapii (w przypadku leczenia cytostatykami, takimi jak winkrystyna lub paklitaksel). [7]

Leczenie choroba Charcota-Mariego-Tootha

Dziś leczenie tej dziedzicznej choroby polega na ćwiczeniach fizjoterapeutycznych (mających na celu wzmocnienie i rozciągnięcie mięśni); terapia zajęciowa (która pomaga pacjentom z osłabieniem mięśni rąk); używanie urządzeń ortopedycznych ułatwiających chodzenie. Jeśli to konieczne, weź leki przeciwbólowe lub przeciwdrgawkowe. [8]

W przypadku wyraźnych płaskich stóp można wykonać osteotomię, aw przypadku deformacji pięt wskazana jest ich chirurgiczna korekta - artrodeza. [9]

Prowadzone są badania zarówno nad składnikiem genetycznym choroby, jak i metodami jej leczenia. Stosowanie komórek macierzystych, niektórych hormonów, lecytyny czy kwasu askorbinowego nie przyniosło jeszcze pozytywnych rezultatów.

Ale dzięki najnowszym badaniom w niedalekiej przyszłości może naprawdę pojawić się nowe badanie w leczeniu choroby Charcota-Mariego-Tootha. Tak więc od 2014 roku francuska firma Pharnext rozwija, a od połowy 2019 roku badania kliniczne leku PXT3003 do leczenia CMT typu 1 u dorosłych, hamującego zwiększoną ekspresję genu PMP22, poprawiającego mielinizację nerwów obwodowych i osłabienie objawów nerwowo-mięśniowych. 

Specjaliści firmy medycznej Sarepta Therapeutics (USA) pracują nad terapią genową choroby Charcota-Marie-Tootha typu 1. Ta terapia będzie wykorzystywać nieszkodliwy wirus związany z adenowirusem (AAV) z rodzaju Dependovirus z liniowym genomem jednoniciowego DNA, który będzie przenosił gen NTF3 do organizmu, który koduje białko neurotrofiny-3 (NT-3) niezbędne do funkcjonowanie komórek nerwowych Schwanna.

Do końca 2020 roku Helixmith rozpocznie badania kliniczne terapii genowej Engensis (VM202) opracowanej w Korei Południowej w celu leczenia objawów mięśniowych w CMT typu 1. [10]

Zapobieganie

Zapobieganie CMT może być poradnictwem genetycznym dla przyszłych rodziców, zwłaszcza jeśli ktoś z małżeństwa ma tę chorobę w rodzinie. Zidentyfikowano jednak przypadki mutacji punktowych genu de novo, czyli przy braku choroby w historii rodziny.

W czasie ciąży pobranie próbki kosmówki kosmówki (od 10 do 13 tygodnia ciąży), a także analiza płynu owodniowego (w wieku 15–18 tygodni) pozwala sprawdzić prawdopodobieństwo wystąpienia choroby Charcota-Mariego-Tootha u nienarodzonego dziecka.

Prognoza

Ogólnie rzecz biorąc, rokowanie dla różnych typów choroby Charcota-Mariego-Tootha zależy od ciężkości klinicznej, ale w każdym przypadku choroba postępuje powoli. Wielu pacjentów jest niepełnosprawnych, chociaż nie zmniejsza to oczekiwanej długości życia.