Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP) jest symetryczną polineuropatią lub poliradikuloneuropatią, która objawia się osłabieniem mięśni, zmniejszoną czucią i parestezjami.

Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna jest stosunkowo rzadka w dzieciństwie. Jedno badanie opisało 13 pacjentów w wieku od 1,5 do 16 lat, z których 3 (23%) miało przebieg jednofazowy, 4 (30%) miało pojedynczy epizod, a 6 (46%) miało wielokrotne zaostrzenia. U dzieci początek objawów rzadko jest poprzedzony infekcjami, początek jest często stopniowy, a debiutem są często zmiany w chodzie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza

Podobnie jak w zespole Guillaina-Barrégo, stan zapalny i demielinizacja korzeni i nerwów proksymalnych sugerują, że przebieg choroby i zmiany patologiczne najlepiej wyjaśnić serią procesów immunologicznych. W tym względzie limfocyty T i B, swoiste przeciwciała przeciwko antygenom nerwowym, aktywowane makrofagi, cytokiny (takie jak TNF-a) i składniki dopełniacza mogą być ważne. W przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej kaskada immunologiczna jest jednak jeszcze mniej dobrze poznana niż w zespole Guillaina-Barrégo. Szczególnie niejasne jest, jakie specyficzne mechanizmy immunologiczne odpowiadają za dłuższy przebieg i mniejszą częstość występowania spontanicznych remisji w CIDP niż w zespole Guillaina-Barrégo. Poszukiwanie odpowiedzi na to pytanie może doprowadzić do odkrycia, że zespół Guillaina-Barrégo i przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna są ostrymi i przewlekłymi wariantami tego samego procesu, różniącymi się pewnymi specyficznymi mechanizmami immunologicznymi.

Eksperymentalne alergiczne zapalenie nerwu (EAN) dostarcza dowodów na znaczenie mechanizmów immunologicznych w patogenezie przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii i możliwy związek między ostrymi i przewlekłymi zapalnymi demielinizacyjnymi poliradikuloneuropatiami. U królików immunizowanych pojedynczą dużą dawką mieliny obwodowej rozwija się eksperymentalne alergiczne zapalenie nerwu o przewlekłym postępującym lub nawracającym przebiegu. Cechy kliniczne, elektrofizjologiczne i patomorfologiczne tego schorzenia są podobne do CIDP u ludzi. Chociaż zidentyfikowano przeciwciała antymielinowe, nie zidentyfikowano specyficznych odpowiedzi komórek T skierowanych przeciwko nim. Podanie mieliny lub białek mielinowych P2 i P0 szczurom Lewis wywołuje ostrzejszy wariant EAN, który może zostać przeniesiony na zwierzęta syngeniczne za pomocą komórek T specyficznych dla antygenu (P2 i P0). Mechanizmy humoralne mogą mieć również pewne znaczenie, jeśli przeciwciała są w stanie przeniknąć przez barierę krew-nerw. Barierę krew-neuralną można przerwać eksperymentalnie przez podanie swoistych dla owalbuminy aktywowanych limfocytów T, a następnie przez śródnerwowe wstrzyknięcie owalbuminy. Następnie następuje endoneuralna okołożylna infiltracja zapalna limfocytów T i makrofagów z rozwojem blokady przewodzenia i łagodnej demielinizacji, którą można znacznie zwiększyć przez równoczesne podanie immunoglobulin antymielinowych. Tak więc w tym modelu eksperymentalnym limfocyty T gromadzą się w nerwach obwodowych, zmieniają przepuszczalność bariery krew-neuralna i razem z przeciwciałami antymielinowymi powodują pierwotną demielinizację, a ich działanie jest zależne od dawki.

Elementy ataku immunologicznego, które prowadzą do rozwoju przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii u ludzi, nie są tak dobrze znane jak w zespole Guillaina-Barrégo lub w modelach eksperymentalnych. W biopsji nerwu łydkowego u pacjentów z CIDP, naciek limfocytów T CD3 ⁺ stwierdzono w 10 z 13 przypadków, a komórki T stwierdzono w nanerwiu w 11 z 13 przypadków. Ponadto często stwierdza się okołonaczyniowe nagromadzenia makrofagów CD68 ⁺ w obrębie nabłonka nerwu wzrokowego. W przeciwieństwie do zespołu Guillaina-Barrégo, w przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii poziom cytokin w płynie mózgowo-rdzeniowym i poziomy TNF-α w surowicy nie są podwyższone.

Obecność i rola dominującej grupy krążących przeciwciał w przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii zostały zbadane mniej dokładnie niż w zespole Guillaina-Barrégo. Przeciwciała przeciwko gangliozydowi GM1, które należą do IgM, są wykrywane tylko u 15% pacjentów z CIDP, a przeciwciała IgG przeciwko GM1 nie zostały wykryte u żadnego pacjenta. Co więcej, tylko 10% pacjentów z CIDP ma serologiczne dowody zakażenia C. jejuni. Przeciwciała IgG i IgM przeciwko innym gangliozydom, siarczanowi chondroityny, sulfatydom lub białkom mieliny zostały wykryte u mniej niż 10% przypadków. Monoklonalne przeciwciała IgM, które wiążą się z ludzką tubuliną mózgową, zostały wykryte u kilku pacjentów z powoli postępującym przebiegiem i elektrofizjologicznymi dowodami demielinizacji. Jednak w większej serii pacjentów z CIDP przeciwciała przeciwko beta-tubulinie zostały wykryte metodą immunoblottingu tylko w 10,5% przypadków. Zatem, w przeciwieństwie do zespołu Guillaina-Barrégo, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna nie jest związana z żadnymi specyficznymi zakażeniami ani podwyższonymi mianami przeciwciał przeciwko autoantygenom mielinowym lub glukokonjugatom. Potrzebne są dodatkowe badania w celu zidentyfikowania czynników, które prowokują rozwój przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej i ustalenia sekwencji reakcji patogenetycznych prowadzących do rozwoju choroby.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Objawy przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

Zazwyczaj objawy nasilają się przez co najmniej 2 miesiące, przy czym możliwe są stale postępujące, stopniowo postępujące lub nawracające warianty przebiegu. U niektórych pacjentów objawy mogą nasilać się aż do śmierci, podczas gdy inni mają zmienny przebieg z wieloma zaostrzeniami i remisjami przez długi okres czasu. Osłabienie można zaobserwować zarówno w mięśniach proksymalnych, jak i dystalnych. Odruchy ścięgniste są osłabione lub zanikają. Zaangażowanie nerwów czaszkowych, takich jak okoruchowy, bloczkowy i odwodzący, jest rzadkie, ale możliwe.

W jednym badaniu, które objęło 67 pacjentów spełniających kliniczne i elektrofizjologiczne kryteria przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii, 51% z nich miało pewne odchylenia od klasycznego obrazu przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii, w tym 10% z zaburzeniami czysto motorycznymi, 12% z zespołem ataksji sensorycznej, 9% z obrazem wieloogniskowego zapalenia nerwów, 4% z zespołem paraplegii i 16% z nawracającym przebiegiem z powtarzającymi się epizodami przypominającymi zespół Guillaina-Barrégo. W tej samej serii 42% pacjentów miało zespół bólowy, który jest częstszy niż w poprzednich obserwacjach. U pacjentów z cukrzycą może rozwinąć się postępująca, umiarkowana, głównie ruchowa polineuropatia obejmująca kończyny dolne, która spełnia zarówno kryteria elektrofizjologiczne, jak i kliniczne przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostyka przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

W przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii, jak w zespole Guillaina-Barrégo, EMG, pomiary prędkości przewodzenia nerwowego i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego mają dużą wartość diagnostyczną. Biochemiczne badania krwi pomagają wykluczyć metaboliczne polineuropatie, które mogą mieć podobne objawy (na przykład polineuropatie w cukrzycy, mocznicy, uszkodzeniu wątroby i niedoczynności tarczycy). Ważne jest również wykluczenie polineuropatii związanych z zakażeniem HIV i chorobą z Lyme. Elektroforeza białek pomaga wykluczyć monoklonalną gammapatię, która może wystąpić w szpiczaku lub monoklonalną gammapatię o nieznanej genezie. Wykrycie monoklonalnej gammapatii jest wskazaniem do poszukiwania szpiczaka osteosklerotycznego lub izolowanej plazmocytomy za pomocą radiografii kości. Ponadto w tym przypadku konieczne jest również zbadanie moczu pod kątem monoklonalnego białka, a czasami przeprowadzenie badania szpiku kostnego.

EMG ujawnia zmiany w potencjałach jednostek ruchowych charakterystyczne dla denewacji i różnego stopnia migotania, w zależności od czasu trwania i ciężkości uszkodzenia. Prędkość przewodzenia we włóknach ruchowych i czuciowych w kończynach górnych i dolnych jest zwykle spowolniona o ponad 20% (jeśli proces demielinizacji nie ogranicza się do korzeni nerwów rdzeniowych i nerwów proksymalnych). Można wykryć blokady przewodzenia o różnym stopniu i czasowe rozproszenie całkowitego potencjału czynnościowego mięśni lub potencjałów czynnościowych włókien nerwowych. W tej chorobie zwykle wydłużają się latencje dystalne. Prędkość przewodzenia w proksymalnych segmentach nerwów jest spowolniona w większym stopniu niż w segmentach dystalnych. Elektrofizjologicznym kryterium częściowego bloku przewodzenia w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej jest ponad 20% spadek amplitudy całkowitego potencjału czynnościowego mięśni podczas stymulacji nerwów proksymalnych w porównaniu ze stymulacją dystalną (np. w łokciu i dłoni). Wieloogniskowa neuropatia ruchowa jest uważana za odrębną chorobę niezwiązaną z CIDP. Jednakże obecność częściowych blokad przewodzenia we włóknach ruchowych w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej wskazuje na pewne nakładanie się danych klinicznych i elektrofizjologicznych w przypadku wieloogniskowej neuropatii ruchowej i przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej.

Podczas badania płynu mózgowo-rdzeniowego poziom białka zwykle przekracza 0,6 g/l, a cytoza pozostaje prawidłowa (nie więcej niż 5 komórek). Może być zwiększona lokalna synteza IgG. Możliwy jest również wzrost poziomu albuminy Q, co wskazuje na uszkodzenie bariery hematoneuralnej lub hematencefalicznej.

Biopsja nerwu łydkowego może mieć pewną wartość diagnostyczną, ujawniając oznaki zapalenia i demielinizacji, a czasami znaczny obrzęk osłonki mielinowej. Badanie włókien nerwowych może ujawnić oznaki demielinizacji segmentowej, ale w niektórych przypadkach przeważa zwyrodnienie aksonalne.

W ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień na temat zdolności MRI do wykrywania oznak trwającego procesu zapalnego w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej. MRI splotu ramiennego ujawnia symetryczny wzrost intensywności sygnału na obrazach T2-zależnych. Ostre pogrubienie korzeni ogona końskiego można również wykryć na MRI okolicy lędźwiowo-krzyżowej. Ponadto w CIDP możliwe jest pogrubienie pni nerwowych ze wzrostem intensywności sygnału w gęstości protonów i trybach T2 w strefach demielinizacji ustalonych elektrofizjologicznie. Interesujące jest to, że wraz z poprawą kliniczną zmiany przestają gromadzić kontrast po podaniu gadolinu. Wskazuje to, że ogniskowe zaburzenia przewodzenia mogą odpowiadać strefom zmian zapalnych z naruszeniem bariery hematoneuralnej.

[ 15 ]

Leczenie przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

Terapia immunosupresyjna pozostaje jedną z głównych metod leczenia przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej. Do niedawna za leki pierwszego wyboru uważano kortykosteroidy. Ich skuteczność została udowodniona w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Leczenie prednizolonem zwykle rozpoczyna się od dawki 60-80 mg/dobę, którą pacjent przyjmuje raz rano przez 8 tygodni, a następnie powoli zmniejsza dawkę o 10 mg miesięcznie, a następnie przechodzi na przyjmowanie leku co drugi dzień. Zwiększenie siły mięśniowej zwykle rozpoczyna się po kilku miesiącach leczenia i trwa przez 6-8 miesięcy, osiągając w tym czasie maksymalną możliwą wartość. Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu kortykosteroidów możliwe są nawroty, wymagające powrotu do wyższej dawki leku lub zastosowania innej metody leczenia. Głównym problemem długotrwałego stosowania kortykosteroidów jest przyrost masy ciała, pojawienie się objawów zespołu Cushinga, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona tolerancja glukozy, pobudzenie lub drażliwość, bezsenność, osteoporoza, martwica aseptyczna szyjki kości udowej, zaćma. Te działania niepożądane mogą być bardzo poważnym problemem klinicznym, zwłaszcza jeśli lek musi być przyjmowany w dużych dawkach. Czasami wymuszają zmianę metody leczenia.

Wykazano również, że plazmafereza jest skuteczna w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej. We wczesnym prospektywnym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu, plazmafereza przyniosła znaczną poprawę u około jednej trzeciej pacjentów z CIDP. W niedawnym badaniu podwójnie zaślepionym 18 wcześniej nieleczonych pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: jedna grupa otrzymała 10 sesji plazmaferezy w ciągu 4 tygodni, podczas gdy druga grupa otrzymała zabieg pozorowany. Wyniki wykazały, że plazmafereza przyniosła znaczną poprawę wszystkich ocenianych parametrów u 80% pacjentów. Po zakończeniu kursu plazmaferezy u 66% pacjentów wystąpił nawrót, który ustąpił po wznowieniu plazmaferezy przy użyciu otwartej procedury. Zauważono jednak, że terapia immunosupresyjna jest konieczna do ustabilizowania efektu. Prednizolon był skuteczny u pacjentów, którzy nie reagowali na leczenie plazmaferezą. Zatem przedstawione dane wskazują na skuteczność plazmaferezy w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej. Jest to jednak droga metoda leczenia, która wymaga wielu procedur, samodzielnie lub w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi, takimi jak prednizolon. Ponieważ nie ma kontrolowanych badań, które pozwoliłyby nam określić optymalną częstotliwość sesji plazmaferezy, gdy jest stosowana samodzielnie lub w połączeniu z prednizolonem, opracowano empirycznie różne schematy. Niektórzy autorzy zalecają początkowo przeprowadzanie 2-3 sesji plazmaferezy tygodniowo przez 6 tygodni, inni zalecają 2 sesje plazmaferezy tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 1 sesję tygodniowo przez kolejne 3 tygodnie. Po osiągnięciu poprawy danych klinicznych i elektrofizjologicznych leczenie można przerwać, a pacjenta należy badać raz na 1-2 tygodnie. Czasami zaleca się nie przerywanie leczenia, ale kontynuowanie sesji plazmaferezy, ale rzadziej. Jeśli uzyskano poprawę, ale do jej utrzymania potrzebne są częste sesje plazmaferezy, dodanie 50 mg prednizolonu dziennie może zmniejszyć potrzebę plazmaferezy. Następnie częstotliwość sesji plazmaferezy można zmniejszyć, a prednizolon można podawać co drugi dzień. Jeżeli plazmafereza okaże się nieskuteczna, należy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne.

Badania kliniczne wykazały, że dożylna immunoglobulina w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej jest tak samo skuteczna jak plazmafereza. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, prospektywnym badaniu krzyżowym 25 pacjentom podawano sekwencyjnie immunoglobulinę (400 mg/kg) lub placebo przez 5 kolejnych dni. Wszystkie oceniane parametry były istotnie lepsze w przypadku immunoglobuliny niż placebo. Zauważono również, że efekt immunoglobuliny był większy u pacjentów z czasem trwania choroby nie dłuższym niż 1 rok. U 10 pacjentów z nawracającą przewlekłą zapalną polineuropatią demielinizacyjną, którzy zareagowali na immunoglobulinę, poprawa wzroku trwała średnio około 6 tygodni. W tym przypadku efekt utrzymał się i ustabilizował u wszystkich 10 pacjentów stosujących terapię pulsacyjną immunoglobuliną, podawaną w dawce 1 g/kg. Tak więc skuteczność immunoglobuliny w przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej jest w przybliżeniu równa skuteczności plazmaferezy. Jak już wspomniano, immunoglobulina jest drogim lekiem, ale jej skutki uboczne są stosunkowo łagodne. Jedno badanie próbowało porównać wszystkie trzy metody leczenia u 67 pacjentów z CIDP. Wykazano, że plazmafereza, dożylna immunoglobulina i kortykosteroidy powodowały poprawę z mniej więcej taką samą częstością, ale większą poprawę funkcjonalną odnotowano w przypadku plazmaferezy. Spośród 26 pacjentów, którzy nie zareagowali na początkowe leczenie, 9 pacjentów (35%) odnotowało poprawę po zastosowaniu alternatywnej metody leczenia, a z 11, którzy wymagali trzeciej metody leczenia, tylko 3 pacjentów (27%) odnotowało poprawę. Ogólnie rzecz biorąc, 66% pacjentów w tej serii zareagowało pozytywnie na jedną z trzech głównych metod leczenia przewlekłej zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej. Podobnie jak w przypadku zespołu Guillaina-Barrégo, istnieje potrzeba oceny skuteczności różnych kombinacji trzech głównych metod leczenia w prospektywnym kontrolowanym badaniu klinicznym.