Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona jest autosomalną dominującą chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych, ruchami mimowolnymi i upośledzoną koordynacją ruchową rozpoczynającą się w średnim wieku. Diagnozę potwierdza się badaniami genetycznymi. Leczenie jest przede wszystkim objawowe. Badania genetyczne mogą być zalecane dla krewnych. George Huntington po raz pierwszy opisał tę chorobę w 1872 r., po zbadaniu przypadku rodzinnego u mieszkańców Long Island.

Częstość występowania choroby Huntingtona wynosi około 10 przypadków na 100 000 populacji, a biorąc pod uwagę jej późny początek, około 30 osób na 100 000 ma 50% ryzyko zachorowania na nią w ciągu swojego życia. Chociaż choroba najczęściej pojawia się w wieku od 35 do 40 lat, przedział wiekowy zachorowań jest dość szeroki, przy czym najwcześniejszy początek ma miejsce w wieku 3 lat, a najpóźniejszy w wieku 90 lat. Chociaż pierwotnie uważano, że choroba ma 100% penetracji, obecnie uważa się, że nie zawsze tak jest. U osób, które odziedziczyły gen choroby po ojcu, choroba ujawnia się średnio 3 lata wcześniej niż u osób, które odziedziczyły patologiczny gen po matce. U około 80% pacjentów, którzy odziedziczyli patologiczny gen po ojcu, choroba ujawnia się przed ukończeniem 20 roku życia. Zjawisko wcześniejszego ujawnienia się wady genetycznej u potomstwa nazywa się antycypacją.

[ 1 ]

Co powoduje chorobę Huntingtona?

Choroba Huntingtona nie ma preferencji płciowych. Widoczny jest zanik jądra ogoniastego, gdzie małe neurony ulegają degeneracji, a poziom neuroprzekaźników - kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i substancji P - spada.

Mutant genu ze zwiększoną liczbą („ekspansją”) sekwencji DNA CAG (cysteina-alanina-glicyna) kodujących aminokwas glutaminę jest odpowiedzialny za rozwój choroby Huntingtona. Produkt tego genu, duże białko huntingtyna, zawiera nadmierną ilość reszt poliglutaminy, co prowadzi do choroby poprzez nieznany mechanizm. Im więcej powtórzeń CAG, tym wcześniej choroba się ujawnia i tym cięższy jest jej przebieg. Z pokolenia na pokolenie liczba powtórzeń może wzrastać, co z czasem prowadzi do pogorszenia fenotypu rodzinnego.

Pomimo znacznego zainteresowania zmianami genetycznymi i biochemicznymi w chorobie Parkinsona, poszukiwania genu powodującego tę chorobę nie powiodły się aż do końca lat 70. W tym czasie Nancy Wexler i Allan Tobin zorganizowali warsztaty sponsorowane przez Hereditary Disease Foundation, aby omówić strategię znalezienia genu powodującego chorobę Huntingtona. David Housman, David Botstein i Ray White, którzy uczestniczyli w spotkaniu, zasugerowali, że niedawno opracowane techniki rekombinacji DNA mogą pomóc w osiągnięciu tego celu. Kluczowym zadaniem w projekcie było znalezienie dużej rodziny z wieloma pokoleniami choroby Huntingtona w celu uzyskania próbek DNA. W 1979 r. rozpoczęto wspólny projekt naukowców z Wenezueli i Stanów Zjednoczonych, aby zbadać dużą rodzinę z chorobą Huntingtona mieszkającą na brzegach jeziora Maracheibo (Wenezuela). W 1983 roku gen choroby Huntingtona został zlokalizowany na końcu krótkiego ramienia chromosomu 4 (Gusella i in., 1983), a dekadę później ujawniono, że mutacja tego genu polega na zwiększeniu liczby powtórzeń trinukleotydu cytozyna-adenina-guanina (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Metodologia opracowana przez tę grupę naukową jest obecnie uważana za standardową dla klonowania pozycyjnego nowych genów.

Podczas gdy gen dzikiego typu ma odcinek 10-28 powtórzeń CAG, zmutowana forma genu, która powoduje chorobę Huntingtona, ma zwiększony odcinek z 39 do ponad 100 powtórzeń CAG. Odkrycie ekspansji powtórzeń trinukleotydów pomogło wyjaśnić wiele cech klinicznych choroby. W szczególności stwierdzono odwrotną korelację między wiekiem zachorowania a długością regionu z powtórzonymi trinukleotydami. Antycypację dziedziczenia ojcowskiego można wyjaśnić faktem, że wzrost liczby powtórzeń często występuje u mężczyzn podczas spermatogenezy. Analiza nowych mutacji wykazała, że zwykle występują one, gdy jedno z rodziców, zwykle ojciec, miało liczbę powtórzeń CAG wyższą niż 28; w tym przypadku liczba tych powtórzeń wzrosła w następnym pokoleniu. Obecnie ustalono, że jeśli liczba powtórzeń nie przekracza 28, jest ona stabilnie przekazywana z pokolenia na pokolenie. Jeśli liczba powtórzeń wynosi od 29 do 35, wówczas objawy choroby Huntingtona nie występują, ale po przekazaniu potomstwu długość tego regionu może się zwiększyć. Jeśli liczba powtórzeń wynosi od 36 do 39, wówczas w niektórych przypadkach (ale nie zawsze) choroba może ujawnić się klinicznie (niepełna penetracja), a po przekazaniu potomstwu możliwy jest wzrost liczby powtórzeń trójnukleotydowych. Jeśli liczba powtórzeń przekracza 40, wówczas choroba występuje prawie we wszystkich przypadkach, a po przekazaniu potomstwu możliwa jest dalsza ekspansja powtórzeń. Przyczyny wzrostu liczby powtórzeń pozostają nieznane.

Patomorfologia choroby Huntingtona

Choroba Huntingtona charakteryzuje się utratą neuronów, głównie w jądrze ogoniastym i skorupie, a w pewnym stopniu także w korze mózgowej i innych strukturach mózgu. Całkowita masa mózgu w chorobie Huntingtona jest zmniejszona nie tylko przez zmniejszenie liczby neuronów, ale także przez utratę istoty białej. W korze mózgowej najbardziej dotknięte są komórki w warstwach V i VI. Nasilenie mikro- i makroskopowych zmian zwyrodnieniowych (skorygowanych o wiek w chwili zgonu) koreluje z liczbą powtórzeń CAG. Szczegółowa analiza patologiczna zmian w kilkuset przypadkach choroby Huntingtona wykazała, że zwyrodnienie prążkowia rozpoczyna się w części grzbietowo-przyśrodkowej jądra ogoniastego i grzbietowo-bocznej części skorupy, a następnie rozprzestrzenia się w kierunku brzusznym. Różne grupy neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie są dotknięte w różnym stopniu. Interneurony w prążkowiu pozostają stosunkowo nienaruszone, ale niektóre neurony projekcyjne są selektywnie dotknięte. W młodzieńczej postaci choroby Huntingtona zmiany patomorfologiczne w prążkowiu są bardziej wyraźne i rozległe, obejmując korę mózgową, móżdżek, wzgórze i gałkę bladą.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Zmiany neurochemiczne w chorobie Huntingtona

GABA. Badania neurochemiczne mózgu u pacjentów z chorobą Huntingtona wykazały znaczący spadek stężenia GABA w prążkowiu. Późniejsze badania potwierdziły, że choroba Huntingtona wiąże się ze spadkiem liczby neuronów GABAergicznych i wykazały, że stężenia GABA są zmniejszone nie tylko w prążkowiu, ale także w jego strefach projekcyjnych - zewnętrznych i wewnętrznych segmentach gałki bladej oraz istocie czarnej. W mózgu w chorobie Huntingtona zmiany w receptorach GABA wykryto również za pomocą badań wiązania receptorów i hybrydyzacji in situ mRNA. Liczba receptorów GABA była umiarkowanie zmniejszona w jądrze ogoniastym i skorupie, ale wzrosła w części siateczkowatej istoty czarnej i zewnętrznym segmencie gałki bladej, co prawdopodobnie jest spowodowane nadwrażliwością na denewację.

Acetylocholina. Acetylocholina jest używana jako neuroprzekaźnik przez duże niekolczaste interneurony w prążkowiu. Wczesne badania post mortem u pacjentów z chorobą Huntingtona wykazały zmniejszoną aktywność cholinoacetylotransferazy (ChAT) w prążkowiu, co sugeruje utratę neuronów cholinergicznych. Jednak w porównaniu ze znaczną redukcją neuronów GABAergicznych, interneurony cholinergiczne są stosunkowo oszczędzone. Dlatego gęstość neuronów acetylocholinoesterazy dodatnich i aktywność ChAT w prążkowiu są w rzeczywistości stosunkowo podwyższone w porównaniu z kontrolami w tym samym wieku.

Substancja P. Substancja P jest zawarta w wielu średnich neuronach kolczastych prążkowia, które przeważnie projektują do wewnętrznego segmentu gałki bladej i istoty czarnej i zwykle zawierają również dynorfinę i GABA. Poziomy substancji P w prążkowiu i części siateczkowatej istoty czarnej są zmniejszone w chorobie Huntingtona. W końcowym stadium choroby badania immunohistochemiczne wykazały znaczną redukcję liczby neuronów zawierających substancję P. We wcześniejszych stadiach neurony zawierające substancję P i projektujące do wewnętrznego segmentu gałki bladej są stosunkowo oszczędzone w porównaniu z neuronami projektującymi do części siateczkowatej istoty czarnej.

Peptydy opioidowe. Enkefalina jest zawarta w średniej kolczastej projekcji neuronów GABAergicznych pośredniej drogi, które projektują do zewnętrznego segmentu gałki bladej i przenoszą receptory D2. Badania immunohistochemiczne wykazały, że neurony zawierające enkefalinę projektujące do zewnętrznego segmentu gałki bladej są tracone na wczesnym etapie choroby Huntingtona. Komórki te najwyraźniej obumierają wcześniej niż komórki zawierające substancję P projektujące do wewnętrznego segmentu gałki bladej.

Katecholaminy. Neurony zawierające aminy biogenne (dopamina, serotonina) i rzutujące do prążkowia znajdują się w zwartej części istoty czarnej, brzusznej nakrywki i jądrach szwu. Podczas gdy projekcje noradrenergiczne do ludzkiego prążkowia są minimalne, poziomy serotoniny i dopaminy (na gram tkanki) w prążkowiu są podwyższone, co wskazuje na zachowanie tych projekcji aferentnych pomimo znacznej utraty własnych neuronów prążkowia. Neurony dopaminergiczne istoty czarnej pozostają nienaruszone zarówno w klasycznej, jak i młodzieńczej postaci choroby Huntingtona.

Somatostatyna/neuropeptyd Y i syntaza tlenku azotu. Pomiary poziomów somatostatyny i neuropeptydu Y w prążkowiu w chorobie Huntingtona wykazały 4-5-krotny wzrost w porównaniu do tkanek normalnych. Badania immunohistochemiczne wykazały całkowite zachowanie interneuronów prążkowia zawierających neuropeptyd Y, somatostatynę i syntazę tlenku azotu. Zatem neurony te są odporne na proces patologiczny.

Aminokwasy pobudzające. Sugerowano, że selektywna śmierć komórek w chorobie Huntingtona jest spowodowana neurotoksycznym działaniem glutaminianu. Poziomy glutaminianu i kwasu chinolinowego (endogennej neurotoksyny, która jest produktem ubocznym metabolizmu serotoniny i agonistą receptorów glutaminianu) w prążkowiu w chorobie Huntingtona są nieznacznie zmienione, ale ostatnie badanie z wykorzystaniem spektroskopii MR wykazało wzrost poziomów glutaminianu in vivo. Poziom enzymu glejowego odpowiedzialnego za syntezę kwasu chinolinowego w prążkowiu w chorobie Huntingtona jest zwiększony około 5 razy w porównaniu do normy, podczas gdy aktywność enzymu, który zapewnia degradację kwasu chinolinowego, jest zwiększona w chorobie Huntingtona tylko o 20-50%. Tak więc synteza kwasu chinolinowego może być zwiększona w chorobie Huntingtona.

Badania receptorów aminokwasów pobudzających (EAA) w chorobie Huntingtona wykazały znaczną redukcję liczby receptorów NMDA, AMPA, kainianowych i metabotropowych glutaminianu w prążkowiu, a także receptorów AMPA i kainianowych w korze mózgowej. W późnym stadium choroby Huntingtona receptory NMDA były praktycznie nieobecne, podczas gdy w stadiach przedklinicznych i wczesnych odnotowano znaczną redukcję liczby tych receptorów.

Selektywna wrażliwość. W chorobie Huntingtona pewne typy komórek prążkowia są selektywnie tracone. Średnio kolczaste neurony, które rzutują na zewnętrzny segment gałki bladej i zawierają GABA i enkefalinę, obumierają bardzo wcześnie w przebiegu choroby, podobnie jak neurony zawierające GABA i substancję P i rzutujące na siateczkowatą część istoty czarnej. Utrata neuronów zawierających GABA i enkefalinę i rzutujących na zewnętrzny segment gałki bladej odhamowuje tę strukturę, co z kolei prowadzi do aktywnego hamowania jądra podwzgórzowego. Zmniejszona aktywność jądra podwzgórzowego może najwyraźniej wyjaśniać ruchy pląsawicze występujące w chorobie Huntingtona. Od dawna wiadomo, że ogniskowe zmiany w jądrze podwzgórzowym mogą powodować pląsawicę. Utrata neuronów GABA i substancji P, które projektują do części siateczkowatej istoty czarnej, prawdopodobnie odpowiada za zaburzenia okulomotoryczne obserwowane w chorobie Huntingtona. Ta ścieżka normalnie hamuje neurony części siateczkowatej istoty czarnej, które projektują do wzgórka górnego, który z kolei reguluje ruchy sakkadowe. W młodzieńczej chorobie Huntingtona, wyżej wymienione ścieżki są poważniej dotknięte, a ponadto projekcje prążkowia do wewnętrznego segmentu gałki bladej są wcześnie tracone.

Białko huntingtyna, kodowane przez gen, którego mutacja powoduje chorobę Huntingtona, występuje w różnych strukturach mózgu i innych tkankach. Huntingtyna zwykle występuje głównie w cytoplazmie neuronów. Białko to występuje w większości neuronów w mózgu, ale ostatnie dane pokazują, że jego zawartość jest wyższa w neuronach macierzy niż w neuronach striosomalnych i wyższa w neuronach projekcyjnych niż w interneuronach. Tak więc selektywna wrażliwość neuronów koreluje z zawartością huntingtyny, która normalnie występuje w niektórych populacjach neuronów.

Podobnie jak w mózgach pacjentów z chorobą Huntingtona, u myszy transgenicznych pod kątem fragmentu N-końcowego genu choroby Huntingtona o zwiększonej liczbie powtórzeń, huntingtyna tworzy gęste agregaty w jądrach neuronów. Te wewnątrzjądrowe inkluzje tworzą się w neuronach projekcyjnych prążkowia (ale nie w interneuronach). U myszy transgenicznych inkluzje tworzą się kilka tygodni przed wystąpieniem objawów. Dane te sugerują, że białko huntingtyny zawierające zwiększoną liczbę reszt glutaminy, których inkluzje kodują powtórzenia trójnukleotydowe lub ich fragment, gromadzi się w jądrze i może w konsekwencji upośledzać jego kontrolę nad funkcjami komórkowymi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Objawy choroby Huntingtona

Wiek, w którym pojawiły się pierwsze objawy u pacjentów z chorobą Huntingtona, trudno jest dokładnie określić, ponieważ choroba objawia się stopniowo. Zmiany osobowości i zachowania, łagodne zaburzenia koordynacji mogą wystąpić wiele lat przed pojawieniem się bardziej oczywistych objawów. W momencie ustalenia diagnozy większość pacjentów ma ruchy pląsawicze, zaburzoną koordynację ruchów precyzyjnych i powolne generowanie dowolnych sakkad. W miarę postępu choroby upośledzona jest zdolność organizowania własnych działań, pogarsza się pamięć, mowa staje się trudna, nasilają się zaburzenia okoruchowe i upośledzone wykonywanie ruchów skoordynowanych. Chociaż na wczesnym etapie choroby nie występują zmiany mięśni i postawy, w miarę jej postępu mogą rozwijać się postawy dystoniczne, które z czasem mogą stać się dominującym objawem. W późnym stadium mowa staje się niewyraźna, połykanie staje się znacznie utrudnione, chodzenie staje się niemożliwe. Choroba Huntingtona zwykle postępuje przez 15-20 lat. W stadium terminalnym pacjent jest bezradny i wymaga stałej opieki. Śmiertelny wynik nie jest bezpośrednio związany z chorobą pierwotną, ale z jej powikłaniami, na przykład zapaleniem płuc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demencja w chorobie Huntingtona

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kod ICD-10

P02.2. Otępienie w chorobie Huntingtona (G10). 

Demencja rozwija się jako jeden z objawów systemowego procesu zwyrodnieniowo-zanikowego z dominującym uszkodzeniem układu prążkowia mózgu i innych jąder podkomorowych. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący.

Z reguły choroba ujawnia się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia choreoformiczną hiperkinezą (szczególnie twarzy, ramion, barków, chodu), zmianami osobowości (pobudliwe, histeryczne i schizoidalne typy anomalii osobowości), zaburzeniami psychotycznymi (szczególna depresja z przygnębieniem, osowiałością, dysforią; nastrój paranoidalny).

Szczególnie ważne dla diagnostyki jest połączenie hiperkinezy choreoformicznej, demencji i obciążenia dziedzicznego. Dla tej demencji charakterystyczne jest:

• powolny postęp (średnio 10-15 lat): dysocjacja między pozostałą zdolnością do samodzielnego radzenia sobie a widoczną niekompetencją intelektualną w sytuacjach wymagających produktywnej pracy umysłowej (myślenie koncepcyjne, uczenie się nowych rzeczy);
• wyraźna nierównomierność funkcjonowania umysłowego, która opiera się na silnych zaburzeniach uwagi i niestałości postaw chorego (myślenie „szarpane”, podobne do hiperkinezy);
• nietypowość wyraźnych zaburzeń wyższych funkcji korowych;
• odwrotna zależność między wzrostem demencji a nasileniem zaburzeń psychotycznych.

Biorąc pod uwagę wysoki udział zaburzeń psychotycznych (urojenia paranoidalne, zazdrości, prześladowcze) i dysforycznych w obrazie klinicznym choroby, leczenie prowadzi się stosując różne neuroleptyki, które blokują receptory dopaminergiczne (pochodne fenotiazyny i butyrofenonu) lub obniżają poziom dopaminy w tkankach (reserpina).

Stosuje się haloperydol (2-20 mg/dzień), tiapryd (100-600 mg/dzień) nie dłużej niż przez trzy miesiące, tiorydazynę (do 100 mg/dzień), rezerpinę (0,25-2 mg/dzień) i przeciwdrgawkowy klonazepam (1,5-6 mg/dzień). Leki te pomagają zmniejszyć hiperkinezę, wygładzić napięcie afektywne i zrekompensować zaburzenia osobowości.

Leczenie stacjonarne zaburzeń psychicznych przeprowadza się biorąc pod uwagę zespół wiodący, wiek i ogólny stan pacjenta. W leczeniu ambulatoryjnym zasady terapii są takie same (ciągła terapia podtrzymująca zaburzeń ruchu, okresowa zmiana leku). W leczeniu ambulatoryjnym stosuje się niższe dawki neuroleptyków.

Środki rehabilitacyjne w przypadku łagodnej i umiarkowanej demencji obejmują terapię zajęciową, psychoterapię i trening poznawczy. Konieczna jest praca z członkami rodziny i zapewnienie wsparcia psychologicznego osobom opiekującym się pacjentem. Główną metodą zapobiegania chorobom jest poradnictwo medyczne i genetyczne najbliższych krewnych pacjenta ze skierowaniem na analizę DNA przy podejmowaniu decyzji o posiadaniu dzieci.

Rokowanie jest na ogół niekorzystne. Przebieg choroby jest powolny i postępujący, a choroba zwykle prowadzi do śmierci po 10-15 latach.

[ 18 ]

Diagnoza choroby Huntingtona

Diagnozę stawia się na podstawie typowych objawów, historii rodzinnej i badań genetycznych. Z powodu zaniku głowy jądra ogoniastego, MRI i CG ujawniają powiększenie komór mózgowych w późnym stadium choroby.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Leczenie choroby Huntingtona

Leczenie choroby Huntingtona jest objawowe. Pląsawica i pobudzenie można częściowo stłumić za pomocą neuroleptyków (np. chloropromazyna 25-300 mg doustnie 3 razy dziennie, haloperidol 5-45 mg doustnie 2 razy dziennie) lub rezerpina 0,1 mg doustnie raz dziennie. Dawki są zwiększane do maksymalnie tolerowanych (zanim wystąpią skutki uboczne, takie jak senność, parkinsonizm; w przypadku rezerpiny niedociśnienie). Celem terapii empirycznej jest zmniejszenie transmisji glutaminergicznej za pośrednictwem receptorów Nmetylo-O-asparaginianu i utrzymanie produkcji energii w mitochondriach. Leczenie mające na celu zwiększenie GABA w mózgu jest nieskuteczne.

Testy genetyczne i poradnictwo są ważne, ponieważ objawy choroby pojawiają się po latach rozrodczych. Osoby z pozytywnym wywiadem rodzinnym i osoby zainteresowane testami są kierowane do wyspecjalizowanych ośrodków, biorąc pod uwagę wszystkie implikacje etyczne i psychologiczne.

Leczenie objawowe choroby Huntingtona

Nie ma skutecznego leczenia, które mogłoby zatrzymać postęp choroby Huntingtona. Przeprowadzono kilka prób różnych leków, ale nie osiągnięto żadnego znaczącego efektu. Neuroleptyki i inni antagoniści receptora dopaminy są szeroko stosowane w celu korygowania zaburzeń psychicznych i ruchów mimowolnych u pacjentów z chorobą Huntingtona. Ruchy mimowolne odzwierciedlają nierównowagę między układem dopaminergicznym i GABAergicznym. W związku z tym neuroleptyki są stosowane w celu zmniejszenia nadmiernej aktywności dopaminergicznej. Jednak same te leki mogą powodować znaczące skutki uboczne o charakterze poznawczym i pozapiramidowym. Ponadto, z wyjątkiem przypadków, gdy u pacjenta rozwija się psychoza lub pobudzenie, ich skuteczność nie została udowodniona. Neuroleptyki często powodują lub nasilają dysfagię lub inne zaburzenia ruchu. Neuroleptyki nowej generacji, takie jak risperidon, klozapina i olanzapina, mogą być szczególnie przydatne w leczeniu choroby Huntingtona, ponieważ powodują mniej skutków ubocznych o charakterze pozapiramidowym, ale mogą zmniejszać objawy paranoidalne lub zwiększoną drażliwość.

Tetrabenazyna i rezerpina również zmniejszają aktywność układu dopaminergicznego i mogą zmniejszyć nasilenie ruchów mimowolnych we wczesnych stadiach choroby. Jednak leki te mogą powodować depresję. Ponieważ sama choroba często powoduje depresję, ten efekt uboczny znacznie ogranicza stosowanie rezerpiny i tetrabenazyny. W późnych stadiach choroby komórki niosące receptory dopaminy obumierają, więc skuteczność antagonistów receptorów dopaminy jest osłabiona lub utracona.

Neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne i leki przeciwlękowe są stosowane w leczeniu psychozy, depresji i drażliwości u pacjentów z chorobą Huntingtona, ale powinny być przepisywane tylko tak długo, jak długo pacjent faktycznie ma te objawy. Leki, które mogą być pomocne na pewnym etapie choroby, mogą stać się nieskuteczne lub nawet szkodliwe w miarę postępu choroby.

Agoniści receptora GABA byli testowani u pacjentów z chorobą Huntingtona, ponieważ wykazano, że choroba Huntingtona powoduje znaczny spadek poziomu GABA w prążkowiu, a także nadwrażliwość receptorów GABA w obszarach jego projekcji. Benzodiazepiny okazały się skuteczne w przypadkach, gdy mimowolne ruchy i upośledzenie funkcji poznawczych są nasilane przez stres i lęk. Należy przepisywać niskie dawki tych leków, aby uniknąć niepożądanych efektów uspokajających. U większości pacjentów z chorobą Huntingtona żaden z leków nie prowadzi do znacznej poprawy jakości życia.

W przypadku wczesnego początku choroby Huntingtona z objawami parkinsonowskimi można wypróbować środki dopaminergiczne, ale ich skuteczność jest ograniczona. Ponadto lewodopa może powodować lub nasilać mioklonie u tych pacjentów. Jednocześnie baklofen może zmniejszać sztywność u niektórych pacjentów z chorobą Huntingtona.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Leczenie profilaktyczne (neuroprotekcyjne) choroby Huntingtona

Chociaż znany jest defekt genetyczny w chorobie Huntingtona, to w jaki sposób prowadzi on do selektywnej degeneracji neuronów, pozostaje niejasne. Hipoteza zakłada, że terapie zapobiegawcze mające na celu zmniejszenie stresu oksydacyjnego i ekscytotoksyczności mogą potencjalnie spowolnić lub zatrzymać postęp choroby. Sytuacja może być nieco podobna do zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowego, w którym defekt genetyczny pozostawał nieznany przez wiele lat, ale terapie zapobiegawcze ukierunkowane na efekt wtórny, akumulację miedzi, zostały „wyleczone”. W tym względzie hipoteza, że choroba Huntingtona jest związana z zaburzeniem metabolizmu energetycznego i śmiercią komórek z powodu ekscytotoksyczności, przyciągnęła szczególną uwagę. Sama choroba może powodować śmierć komórek z powodu wewnątrzjądrowej agregacji fragmentów N-końcowych huntingtyny, co zakłóca funkcje komórkowe i metaboliczne. Proces ten może wpływać na niektóre grupy neuronów w większym stopniu niż na inne ze względu na ich większą wrażliwość na uszkodzenia ekscytotoksyczne. W tym przypadku terapia zapobiegawcza antagonistami receptorów aminokwasów pobudzających lub środkami zapobiegającymi uszkodzeniom wolnych rodników będzie w stanie zapobiec wystąpieniu lub opóźnić wystąpienie i postęp choroby. W laboratoryjnych modelach stwardnienia zanikowego bocznego wykazano, że środki antyoksydacyjne i antagoniści receptora (RAA) są w stanie spowolnić postęp choroby. Podobne podejścia mogą być skuteczne w chorobie Huntingtona. Obecnie trwają badania kliniczne antagonistów receptora glutaminianu i środków wzmacniających funkcję kompleksu II łańcucha transportu elektronów w mitochondriach.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]