Co powoduje chorobę Willebranda?

Obecnie ustalono, że choroba von Willebranda nie jest pojedynczą chorobą, lecz grupą powiązanych ze sobą skaz krwotocznych, które powstają w wyniku zaburzenia syntezy lub nieprawidłowości jakościowych czynnika von Willebranda.

Dziedziczna choroba von Willebranda

Przyczyną dziedzicznej choroby von Willebranda jest polimorfizm genu kodującego syntezę czynnika von Willebranda. Dziedziczna choroba von Willebranda jest najczęstszą chorobą krwotoczną. Częstość występowania wadliwego genu czynnika von Willebranda w populacji sięga 1 na 100 osób, ale tylko u 10-30% z nich występują objawy kliniczne. Jest ona przenoszona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny i występuje zarówno u dziewczynek, jak i chłopców.

Czynnik von Willebranda jest wyrażany w komórkach śródbłonka i megakariocytach. Jest zawarty w granulkach alfa płytek krwi, komórkach śródbłonka, osoczu i macierzy podśródbłonkowej. Czynnik von Willebranda składa się z polimerów o stopniowo rosnącej masie cząsteczkowej. Wyróżnia się lekkie, średnie, ciężkie i superciężkie multimery o masie cząsteczkowej od około 540 kDa dla dimerów do kilku tysięcy kilodaltonów dla największych multimerów. Im większa masa cząsteczkowa czynnika von Willebranda, tym większy jego potencjał trombogenny.

W hemostazie czynnik von Willebranda odgrywa podwójną rolę: pośredniczy w przyleganiu płytek krwi do struktur podśródbłonkowych oraz we wzajemnym przyleganiu płytek krwi podczas tworzenia zakrzepu, a także pełni funkcję „nośnika” czynnika VIII w osoczu, znacznie wydłużając jego czas krążenia.

Nabyta choroba von Willebranda

Nabyta choroba von Willebranda jest chorobą krwotoczną, która jest laboratoryjnie i klinicznie podobna do zaburzeń charakterystycznych dla wrodzonej choroby von Willebranda. Ogółem opisano około 300 przypadków nabytej choroby von Willebranda. U dzieci nabyta choroba von Willebranda rozwija się na tle chorób serca, naczyń krwionośnych, tkanki łącznej, procesów układowych i onkologicznych.

Mechanizmy patogenetyczne powstawania niedoboru czynnika von Willebranda:

• swoiste przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII/czynnikowi von Willebranda;
• niespecyficzne przeciwciała, które tworzą kompleksy immunologiczne i aktywują usuwanie czynnika von Willebranda;
• wchłanianie czynnika von Willebranda przez komórki nowotworowe;
• zwiększona degradacja proteolityczna czynnika von Willebranda;
• utrata ciężkich cząsteczek czynnika von Willebranda pod wpływem wysokiego naprężenia ścinającego w warunkach aktywnego przepływu krwi;
• zmniejszona synteza lub uwalnianie czynnika von Willebranda.

Klasyfikacja i patogeneza choroby von Willebranda

Istnieją trzy typy choroby von Willebranda:

1. Typ 1 – charakteryzuje się ilościowym spadkiem zawartości czynnika von Willebranda we krwi o różnym nasileniu;
2. Typ 2 – charakteryzuje się jakościowymi zmianami w czynniku von Willebranda. Istnieją cztery podtypy: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Typ 3 – prawie całkowity brak czynnika von Willebranda we krwi.

Choroba pseudo von Willebranda (typ płytkowy) występuje z powodu zwiększonego wiązania czynnika von Willebranda do glikoproteiny Ib-IX-V, co wiąże się ze zmianami w strukturze tego ostatniego. Prowadzi to do przyspieszonej eliminacji przede wszystkim najbardziej wielkocząsteczkowych kompleksów czynnika von Willebranda z osocza i nieproporcjonalnego spadku jego aktywności w porównaniu z antygenem. W przypadku tej choroby możliwa jest umiarkowana trombocytopenia. Choroba pseudo von Willebranda jest fenotypowo podobna do choroby von Willebranda typu 2B, ale różni się od niej lokalizacją zaburzenia. W celu diagnostyki różnicowej konieczne jest wykonanie RIPA z niskimi stężeniami ristomycyny. W tym teście z osoczem zdrowego dawcy i płytkami krwi pacjenta agregację można zaobserwować u pacjenta z rzekomą chorobą von Willebranda, natomiast w badaniu z płytkami krwi zdrowego dawcy i osoczem pacjenta agregację można zaobserwować u pacjenta z chorobą von Willebranda (typ 2B).