Co powoduje mukowiscydozę?

Przyczyną mukowiscydozy - mutacji regulatora przewodnictwa transmembranowego mukowiscydozy ( CFTR), znajduje się w środkowej części na długim ramieniu chromosomu 7. Tajny mutacja genowe gruczoły wydzielania zewnętrznego nadmiernie lepkie, co skutkuje w patogenezie choroby. Znaleziono ponad 1000 różnych wariantów mutacji prowadzących do rozwoju choroby o różnym nasileniu objawów.

Mutacje genu  w stanie homozygotycznym prowadzą do przerwania syntezy białka, które tworzy kanał chlorowy w błonach komórek nabłonkowych, który zapewnia bierny transport jonów chlorkowych. W wyniku tej patologii gruczoły zewnątrzwydzielnicze wydzielają lepką tajemnicę o wysokim stężeniu elektrolitów i białka.

Główne nasilenie - zmiany w układzie oskrzelowym i trzustce. Zajęcie dróg oddechowych jest typowe dla mukowiscydozy, ale wczesne zmiany w płucach występują zwykle po 5-7 tygodniach życia dziecka w postaci przerostu śluzówki oskrzeli i hiperplazji komórek kubkowych. Mechanizm samooczyszczania się oskrzeli został złamany, co sprzyja namnażaniu patogennej mikroflory i pojawieniu się zapalenia - zapalenia oskrzelików i zapalenia oskrzeli. Następnie opracowanie obrzęk śluzówki oskrzeli i zmniejszenie średniej oskrzeli, zwiększone wytwarzanie wydzieliny oskrzelowej, lepkich stopniowego pogorszenia oczyszczania śluzowo-rzęskowego - błędne koło obturacji oskrzeli.

W patogenezie zaburzeń żołądkowo odgrywają ważną rolę zaburzenia wydzielania zmniejszenie podstawie zawierającej wodę i elektrolit oraz składnik zagęszczający odpływu soku trzustkowego i zastoju, w wyniku czego kanały wylotowe ekspansja gruczołowej zanik tkanek i włóknienia. Rozwój tych zmian w trzustce następuje stopniowo, osiągając stan całkowitego bliznowacenia do 2-3 lat. W jamie jelita występuje naruszenie wydzielania enzymów trzustkowych (lipazy, trypsyny i amylazy).

Najwcześniejszym objawów jelitowych i groźnego - smółki (niedrożność jelita na zatykających końcówki jelita krętego z powodu nagromadzenia lepkiego smółki), który rozwija się z powodu niewydolności trzustki, i dysfunkcji gruczołów jelita cienkiego. Niedokrwienie czopkowe, zgodnie z literaturą, występuje u 5-15% pacjentów (średnio 6,5%), jest uważane za oznakę ciężkiej postaci mukowiscydozy.

Zmiany w układzie wątrobowo-żółciowym, zwykle długotrwałe bezobjawowe, obserwowano u praktycznie wszystkich pacjentów w różnym wieku.

Co dzieje się w mukowiscydozie?

Układ oskrzelowo-płucny

Komórki kubkowe i gruczoły błony śluzowej dróg oddechowych wytwarzają dużą ilość wydzieliny. W mukowiscydozie wytworzony sekret charakteryzuje się zwiększoną lepkością, która powoduje jego akumulację w świetle oskrzeli i oskrzelików oraz ich całkowitą lub częściową obturację. W mukowiscydozie już w dzieciństwie, często w pierwszym roku życia, płuca tworzą warunki do rozmnażania się patogennych i oportunistycznych bakterii. Mechanizmy ochrony przeciw drobnoustrojom, zawierające aktywny klirens śluzowo-rzęskowy, zazwyczaj w stanie wytrzymać zewnętrznych czynników chorobotwórczych do tłumienia i zapobiegać rozwojowi infekcji, mukowiscydoza są nie do przyjęcia. Szczególnie wyraźnie słabsze miejscowe mechanizmy ochronne przeciwko infekcjom wirusowym, układu oddechowego „otwarcia bramy” penetracji patogennych mikroorganizmów - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Gromadzenie się lepkiego śluzu jest pożywką dla mikroorganizmów, a w wyniku ich proliferacji rozwija się ropne zapalenie. W warunkach naruszenia prześwitu śluzowo-rzęskowego, niedrożność rośnie, co prowadzi do zwiększenia masy ciała, uszkodzenia tkanki i tworzenia błędnego koła - "zaparcia-zakażenie-zapalenie".

Najczęściej pierwszym czynnikiem bakteryjnym wpływającym na dolne drogi oddechowe staje się S. Aureus (najczęściej wysiewa się go z plwociny u dzieci z mukowiscydozą w pierwszych latach życia). Później w patogennej mikroflory pojawia się P. Aeruginosa. Kiedy P. Aeruginosa i S. Aureus i inne patogenne bakterie są wykrywane w plwocinie u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, bezpiecznie można mówić o chronicznej kolonizacji dolnych dróg oddechowych dziecka tymi mikroorganizmami. Progresji przewlekłego zakaźnego procesu powodowanego przez P. Aeruginosa towarzyszy zwykle ważenie objawów dolnych dróg oddechowych z postępującym upośledzeniem czynności płuc. Część patogenów można przekształcić w formy śluzowate (śluzowe), odporne na działanie czynników odporności immunologicznej i białaczki przeciwdrobnoustrojowej. Wraz z rozwojem przewlekłego zakaźnego procesu dolnych dróg oddechowych P. Aeruginosa jest prawie niemożliwe do całkowitego wyeliminowania.

Na tle infekcji wirusowej układu oddechowego pacjenci z mukowiscydozą często zakażają się H. Influenzae, co prowadzi do poważnych zaburzeń oddechowych. Wzrosła rola Burkholderia cepacia w uszkodzeniu dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą. Około 1/3 pacjentów z zakażeniem Burkholderia cepacia ma częste zaostrzenia zakaźnego i zapalnego procesu w układzie oskrzelowo-płucnym. Istnieje tak zwany zespół seraa, charakteryzujący się rozwojem piorunującego zapalenia płuc i posocznicy (wskazuje na złe rokowanie). U innych pacjentów Burkholderia cepacia nie wpływa znacząco na przebieg choroby. Obecność C. Cepacii w plwocinie świadczy o wysokim ryzyku nadkażenia P. Aeruginosa, S. Aureus i H. Influenzae.

Czasami w plwocinie pacjentów z mukowiscydozą stwierdza się mikroflorę plwociny , Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. Spp., którego rola w patogenezie mukowiscydozy nie została w pełni ustalona.

Infekcje grzybicze płuc często rozwijają się również w mukowiscydozie. Aspergillus fumigatus jest najbardziej dotkliwy i klinicznie jasne płuc postać grzybicy na mukowiscydozę - alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, których częstotliwość zmienia się od 0,6 do 11%. W przypadku przedwczesnego rozpoznania i bez odpowiedniego leczenia zakażenie grzybicze jest utrudnione przez tworzenie proksymalnej rozstrzeni oskrzeli, co powoduje szybki wzrost ciężkości zaburzeń wentylacyjnych.

Według S. Verhaeghe i in. (2007), w tkance płucnej płodów z mukowiscydozą wzrasta stężenie prozapalnych cytokin, co wskazuje na wczesny początek procesów zapalnych poprzedzających rozwój infekcji. Zaburzenia immunologiczne są pogarszane przez przedłużoną kolonizację dolnych dróg oddechowych P. Aeruginosa. W trakcie rozmnażania mikroorganizmy wytwarzają czynniki wirulencji:

• uszkodzenie nabłonka dolnych dróg oddechowych;
• stymulowanie wytwarzania mediatorów stanu zapalnego;
• zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych;
• stymulowanie nacieku leukocytów w tkance płucnej.

Trzustka

Przewody trzustkowe mogą być zatkane skrzepami wydzielin, które często występują przed urodzeniem dziecka. Wskutek trzustkowych enzymów wytwarzanych przez komórki groniaste trzustki nie osiągnąć dwunastnicę, i w czasie, gromadzą się i aktywują, w zamkniętych kanałów, co powoduje autolizę tkanki trzustki. Często już w pierwszym miesiącu życia trzustki wygląda klastrze torbieli i tkanki włóknistej (stąd inna nazwa choroby - mukowiscydozy). Zniszczenie zewnątrzwydzielniczą trzustki naruszonych procesach trawienia i wchłaniania (szczególnie tłuszcz i białko), niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach rozwija (A, D, E i K), w przypadku braku odpowiedniej obróbce powodującej opóźnienie rozwoju fizycznego dziecka. W pewnych mutacji genowych mukowiscydoza transbłonowego regulatora przewodnictwa zmiany trzustkowe tworzy się powoli, a jego funkcja jest zachowana przez wiele lat.

Przewód pokarmowy

Niedrożność czaszkowa - zamknięcie dystalnych części jelita cienkiego przez gęstą i lepką smółkę. Jest to powikłanie mukowiscydozy, które rozwija się u noworodków z powodu zakłóceń w transporcie sodu, chloru i wody w jelicie cienkim i często prowadzi do atrezji. Nadmiernie zawyżona treść ściany jelita może pęknąć, powodując rozwój zapalenia otrzewnej wywołanego mirem (często ma to miejsce przed urodzeniem dziecka).

Wydzielanie gruczołów jelitowych o zwiększonej lepkości może, wraz z cielętami, pokrywać światło jelita u dzieci i dorosłych. Najczęściej ostra, podostra lub przewlekła niedrożność, prowadząca do rozwoju niedrożności jelitowej, występuje w dystalnych częściach małych i proksymalnych części okrężnicy. Niedrożność jelit u dzieci z mukowiscydozą często jest spowodowana wgłobieniem jelita cienkiego.

Refluks żołądkowo-przełykowy u pacjentów z mukowiscydozą jest często spowodowany opóźnionym uwalnianiem treści żołądkowej, zwiększonym wytwarzaniem kwasu solnego i zaburzoną motoryką żołądka. Rozwój refluksu żołądkowo-przełykowego jest również ułatwiony przez podawanie pewnych leków. Obniżenie napięcia dolnego zwieracza przełyku (teofiliny, salbutamolu) lub niektórych typów fizjoterapii. Nawracające lub stałe odlewanie treści żołądkowej do przełyku powoduje rozwój zapalenia przełyku o różnym nasileniu, czasami przełyku Barretta. W przypadku wysokiego refluksu żołądkowo-przełykowego możliwe jest aspirowanie treści żołądkowej i rozwój aspiracyjnego zapalenia płuc.

Pokrowce na skórę

W mukowiscydozie w wydzielaniu gruczołów potowych zawartość chlorku sodu przewyższa normalną wartość o około 5 razy. Takie zmiany funkcji gruczołów potowych można wykryć już przy narodzinach dziecka, utrzymują się przez całe życie pacjenta. W gorącym klimacie nadmierna utrata chlorku sodu z potem prowadzi do zakłócenia metabolizmu elektrolitów i zasadowicy metabolicznej, co predysponuje do szoku termicznego.

Układ rozrodczy

U pacjentów z mukowiscydozą u mężczyzn z powodu wrodzonej nieobecności, atrofii lub niedrożności nasady rozwija się pierwotna azoospermia. Podobne anomalie w budowie i funkcjonowaniu gruczołów płciowych występują również u niektórych mężczyzn - heterozygotycznych nosicieli mutacji genu regulatora transmembranowego przewodnictwa mukowiscydozy.

Obniżenie płodności u kobiet spowodowane jest wzrostem lepkości kanału szyjki macicy, który oddziela, co utrudnia migrację plemników z pochwy.