Co powoduje mukowiscydozę?

Przyczyną mukowiscydozy jest mutacja genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zlokalizowanego w środku długiego ramienia chromosomu 7. W wyniku mutacji genu wydzielina produkowana przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze staje się nadmiernie lepka, co powoduje patogenezę choroby. Odkryto ponad 1000 różnych wariantów mutacji, co prowadzi do rozwoju choroby o różnym stopniu nasilenia objawów.

Mutacje genu w stanie homozygotycznym prowadzą do zaburzenia syntezy białka, które tworzy kanał chlorkowy w błonach komórek nabłonkowych, zapewniając pasywny transport jonów chlorkowych. W wyniku tej patologii gruczoły zewnątrzwydzielnicze wydzielają lepką wydzielinę o wysokim stężeniu elektrolitów i białka.

Najpoważniejsze są zmiany układu oskrzelowo-płucnego i trzustki. Typowe dla mukowiscydozy jest zajęcie dróg oddechowych, ale wczesne zmiany płucne występują zwykle po 5-7 tygodniach życia dziecka w postaci przerostu gruczołów śluzowych oskrzeli i hiperplazji komórek kubkowych. Mechanizm samooczyszczania oskrzeli jest upośledzony, co przyczynia się do proliferacji patogennej mikroflory i wystąpienia stanu zapalnego - zapalenia oskrzelików i zapalenia oskrzeli. Następnie rozwija się obrzęk błony śluzowej, wtórny skurcz oskrzeli i zmniejszenie światła oskrzeli, wzrost produkcji lepkiej wydzieliny oskrzelowej, postępujące pogorszenie klirensu śluzowo-rzęskowego - dochodzi do błędnego koła niedrożności oskrzeli.

W patogenezie zaburzeń żołądkowo-jelitowych główną rolę odgrywają zaburzenia wydzielnicze, które opierają się na zmniejszeniu składnika wodno-elektrolitowego i zagęszczeniu soku trzustkowego, utrudnieniu odpływu i zastoju, co prowadzi do rozszerzenia przewodów wydalniczych, zaniku tkanki gruczołowej i rozwoju włóknienia. Rozwój tych zmian w trzustce następuje stopniowo, osiągając stadium całkowitego bliznowacenia po 2-3 latach. Występuje zaburzenie wydalania enzymów trzustkowych (lipazy, trypsyny i amylazy) do jamy jelitowej.

Najwcześniejszym i najpoważniejszym objawem jelitowym jest niedrożność smółkowa (obturacyjna niedrożność końcowego odcinka jelita krętego spowodowana gromadzeniem się lepkiej smółki), która rozwija się z powodu niewydolności trzustki i dysfunkcji gruczołów jelita cienkiego. Według literatury niedrożność smółkowa występuje u 5-15% pacjentów (średnio 6,5%) i jest uważana za objaw ciężkiej postaci mukowiscydozy.

Zmiany w układzie wątrobowo-żółciowym, zazwyczaj bezobjawowe przez długi czas, obserwuje się u niemal wszystkich pacjentów w różnym wieku.

Co się dzieje w przypadku mukowiscydozy?

Układ oskrzelowy

Komórki kubkowe i gruczoły błony śluzowej dróg oddechowych produkują dużą ilość wydzieliny. W mukowiscydozie wydzielina produkowana charakteryzuje się zwiększoną lepkością, co powoduje jej gromadzenie się w świetle oskrzeli i oskrzelików oraz ich całkowitą lub częściową niedrożność. W mukowiscydozie już w dzieciństwie, często w pierwszym roku życia, w płucach tworzą się warunki do rozmnażania się bakterii chorobotwórczych i oportunistycznych. Mechanizmy ochrony przeciwdrobnoustrojowej, w tym aktywne oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, normalnie zdolne do opierania się zewnętrznym czynnikom chorobotwórczym, tłumiąc i zapobiegając rozwojowi zakażenia, są w mukowiscydozie nieskuteczne. Lokalne mechanizmy obronne są szczególnie mocno osłabione na tle infekcji wirusowych układu oddechowego, „otwierając wrota” dla penetracji drobnoustrojów chorobotwórczych - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Nagromadzenie lepkiego śluzu stanowi pożywkę dla mikroorganizmów, a w wyniku ich rozmnażania rozwija się ropny stan zapalny. W warunkach upośledzonego klirensu śluzowo-rzęskowego wzrasta niedrożność, co prowadzi do zaostrzenia stanu, większego uszkodzenia tkanek i powstania błędnego koła - "niedrożność-zakażenie-zapalenie".

Najczęściej pierwszym czynnikiem bakteryjnym atakującym dolne drogi oddechowe jest S. aureus (najczęściej jest izolowany z plwociny dzieci chorych na mukowiscydozę w pierwszych latach życia). Później w mikroflorze patogennej pojawia się P. aeruginosa. Jeśli w plwocinie dzieci poniżej 6 miesiąca życia wykryto P. aeruginosa i S. aureus oraz inne bakterie patogenne, możemy śmiało mówić o przewlekłej kolonizacji dolnych dróg oddechowych dziecka tymi mikroorganizmami. Postępowi przewlekłego procesu zakaźnego wywołanego przez P. aeruginosa zwykle towarzyszy nasilenie objawów uszkodzenia dolnych dróg oddechowych i postępujące pogorszenie funkcji płuc. Niektóre patogeny są zdolne do przekształcania się w formy śluzowe (śluzowe), które są odporne na czynniki obrony immunologicznej i leki przeciwdrobnoustrojowe. Wraz z rozwojem przewlekłego procesu zakaźnego dolnych dróg oddechowych, P. aeruginosa jest prawie niemożliwe do całkowitego wyeliminowania.

Na tle infekcji wirusowej układu oddechowego pacjenci z mukowiscydozą często zakażają się H. influenzae, co prowadzi do ciężkich zaburzeń oddechowych. Rola Burkholderia cepacia w pokonaniu dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą wzrosła. U około 1/3 pacjentów na tle infekcji Burkholderia cepacia występują częste zaostrzenia procesu zakaźnego i zapalnego w układzie oskrzelowo-płucnym. Pojawia się tzw. zespół seraaa, charakteryzujący się rozwojem piorunującego zapalenia płuc i posocznicy (co wskazuje na złe rokowanie). U pozostałych pacjentów Burkholderia cepacia nie wpływa znacząco na przebieg choroby. Obecność B. cepacia w plwocinie wskazuje na wysokie ryzyko rozwoju nadkażenia P. aeruginosa, S. aureus i H. influenzae.

Czasami w plwocinie pacjentów z mukowiscydozą stwierdza się obecność innych przedstawicieli mikroflory patogennej - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., których rola w patogenezie mukowiscydozy nie została ostatecznie ustalona.

Zakażenie grzybicze płuc rozwija się również dość często w mukowiscydozie. Aspergillus fumigatus powoduje najcięższą i najbardziej oczywistą klinicznie postać grzybicy płuc w mukowiscydozie - alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, której częstość występowania waha się od 0,6 do 11%. Jeśli nie zostanie zdiagnozowana na czas i bez odpowiedniego leczenia, zakażenie grzybicze jest powikłane przez powstawanie proksymalnych rozstrzeni oskrzeli, co powoduje szybki wzrost nasilenia zaburzeń wentylacji.

Według S. Verhaeghe i in. (2007) stężenie cytokin prozapalnych jest zwiększone w tkance płucnej płodów z mukowiscydozą, co wskazuje na wczesny początek procesów zapalnych poprzedzających rozwój infekcji. Zaburzenia immunologiczne są zaostrzane przez długotrwałą kolonizację dolnych dróg oddechowych przez P. aeruginosa. W procesie rozmnażania się mikroorganizmy te wytwarzają czynniki wirulencji:

• uszkodzenie nabłonka dolnych dróg oddechowych;
• stymulacja produkcji mediatorów zapalnych;
• zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych;
• stymulowanie naciekania leukocytów do tkanki płucnej.

Trzustka

Przewody trzustkowe mogą zostać zatkane skrzepami wydzielniczymi, co często następuje jeszcze przed urodzeniem dziecka. W rezultacie enzymy trzustkowe wytwarzane przez komórki pęcherzykowe nie docierają do dwunastnicy i z czasem kumulują się i ulegają aktywacji w zatkanych przewodach, powodując autolizę tkanki trzustkowej. Często już w pierwszym miesiącu życia trzustka wygląda jak skupisko torbieli i tkanki włóknistej (stąd inna nazwa choroby - mukowiscydoza). W wyniku zniszczenia części zewnątrzwydzielniczej trzustki zaburzone zostają procesy trawienia i wchłaniania (głównie tłuszczów i białek), rozwija się niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E i K), co przy braku odpowiedniego leczenia prowadzi do opóźnienia rozwoju fizycznego dziecka. Przy niektórych mutacjach genu regulatora przewodnictwa transbłonowego mukowiscydozy zmiany w trzustce kształtują się powoli, a jej funkcja utrzymuje się przez wiele lat.

Przewód pokarmowy

Meconium ileus to niedrożność dystalnego jelita cienkiego gęstą i lepką smółką. Jest to powikłanie mukowiscydozy, które rozwija się u noworodków z powodu upośledzonego transportu sodu, chloru i wody w jelicie cienkim i często prowadzi do jego atrezji. Ściana jelita, nadmiernie rozciągnięta treścią, może pęknąć, powodując rozwój smółkowego zapalenia otrzewnej (często występuje to jeszcze przed urodzeniem dziecka).

Bardzo lepka wydzielina gruczołów jelitowych może, wraz z kałem, zatykać światło jelita zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Najczęściej ostra, podostra lub przewlekła niedrożność prowadząca do rozwoju niedrożności jelit występuje w dystalnych częściach jelita cienkiego i proksymalnych częściach jelita grubego. Intususcepcje jelita cienkiego często prowadzą do rozwoju niedrożności jelit u dzieci z mukowiscydozą.

Refluks żołądkowo-przełykowy u chorych na mukowiscydozę jest często spowodowany opóźnionym oddawaniem treści żołądkowej, zwiększoną produkcją kwasu solnego i upośledzoną perystaltyką żołądka. Rozwojowi refluksu żołądkowo-przełykowego sprzyja również przyjmowanie niektórych leków zmniejszających napięcie dolnego zwieracza przełyku (teofilina, salbutamol) lub niektórych rodzajów fizjoterapii. Nawracający lub stały refluks treści żołądkowej do przełyku powoduje rozwój zapalenia przełyku o różnym nasileniu, czasami - przełyku Barretta. W przypadku wysokiego refluksu żołądkowo-przełykowego możliwe jest zachłyśnięcie treścią żołądkową i rozwój zachłystowego zapalenia płuc.

Skóra

W mukowiscydozie zawartość chlorku sodu w wydzielinach gruczołów potowych przekracza normę około 5-krotnie. Takie zmiany w funkcjonowaniu gruczołów potowych można wykryć już przy urodzeniu i utrzymują się przez całe życie pacjenta. W gorącym klimacie nadmierna utrata chlorku sodu z potem prowadzi do zaburzeń równowagi elektrolitowej i alkalozy metabolicznej, co predysponuje do udaru cieplnego.

Układ rozrodczy

U mężczyzn z mukowiscydozą pierwotna azoospermia rozwija się z powodu wrodzonego braku, zaniku lub niedrożności powrózka nasiennego. Podobne anomalie w budowie i funkcjonowaniu gruczołów płciowych występują również u niektórych mężczyzn, którzy są heterozygotycznymi nosicielami mutacji genu regulatora przewodnictwa transbłonowego mukowiscydozy.

Przyczyną obniżonej płodności u kobiet jest zwiększona lepkość śluzu szyjkowego, co utrudnia plemnikom migrację z pochwy.